CN102143964A - 制备腺嘌呤化合物的方法 - Google Patents

制备腺嘌呤化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102143964A
CN102143964A CN2009801094662A CN200980109466A CN102143964A CN 102143964 A CN102143964 A CN 102143964A CN 2009801094662 A CN2009801094662 A CN 2009801094662A CN 200980109466 A CN200980109466 A CN 200980109466A CN 102143964 A CN102143964 A CN 102143964A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
salt
formula
defined above
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801094662A
Other languages
English (en)
Inventor
桥本和树
嘉藤田涉
高桥和彦
栗本步
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
AstraZeneca AB
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd, AstraZeneca AB filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of CN102143964A publication Critical patent/CN102143964A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

公开了制造可用作药品的式(1)所示的腺嘌呤化合物的方法。这种制造式(1)的化合物的方法包括使式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物在含硼还原剂存在下反应的步骤。[在式(1)中，m和n各自代表2至5的数；R1代表具有1-6个碳原子的烷基；R2和R3与相邻氮原子结合并形成吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪等；且R4代表具有1-3个碳原子的烷基。]

Description

制备腺嘌呤化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备可用作药剂的腺嘌呤化合物的方法和用于制备其的中间体。
技术背景
下式(1)所示的腺嘌呤化合物：
其中m、n、R1、R2、R3和R4与下文定义的相同，
或其可药用盐已知可用作药剂(参见专利文献1和2.)。
在专利文献1中描述，通过使9-(3-氨基丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺与3-甲酰基苯基乙酸甲酯反应，随后用2-吗啉代乙基氯将反应化合物烷基化，随后用酸处理等等，制备(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯。
此外，在专利文献1中描述，通过使9-(4-溴丁基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺与N-(3-氨基丙基)吗啉反应并用酸处理反应产物，随后用3-溴甲基苯基乙酸甲酯烷基化等等，制备(3-{[[4-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丁基](3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯。
此外，在专利文献2中描述，通过用酸处理9-(3-溴丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺，随后使其相继与3-羟基丙基胺、3-溴甲基苯基乙酸甲酯、甲磺酰基氯和二甲胺反应等等，制备(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-二甲基氨基丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯。
但是，根据这些方法，在通过与伯胺和烷基卤的取代反应或通过醛的还原性胺化进行烷基化步骤的情况下，问题在于不仅产生目标单烷基化化合物，还产生二烷基化化合物副产物。此外，在其中m为3或4的上式(1)的情况下，有可能产生在嘌呤核的位置9和8之间或在嘌呤核的位置9和3之间桥连的三环化合物或衍生自β-消除的副产物。
此外，在具有离去基的化合物，如9-(3-溴丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺等的情况下，存在产生通过两个分子缩合形成的下式(11)所示的副产物的问题(可能性)。
Figure BPA00001228540600021
其中m和R1与下文定义的相同。
如上提到，需要制备式(1)所示的化合物的方法，其在控制副产物生成的情况下以高收率产生。
专利文献1：WO 2005/092893公报
专利文献2：WO 2007/031726公报
发明公开
本发明要解决的问题
本发明要解决的问题是提供制备可用作药剂的式(1)所示的腺嘌呤化合物及其可药用盐的新型方法和用于制备其的中间体。
解决该问题的方式
为确立制备式(1)所示的腺嘌呤化合物或其可药用盐的新型方法，本发明人已作出广泛研究，由此完成本发明。
也就是说，本发明涉及
[1]制备下式(1)所示的化合物或其可药用盐的方法：
其中m和n独立地为2至5的整数，R1是C1-6烷基，R2和R3相同或不同并且是氢原子或C1-6烷基，或R2和R3与相邻氮原子结合形成吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、高哌啶、哌嗪或高哌嗪，且所述哌嗪或高哌嗪的位置4的氮原子可以被C1-4烷基取代，且R4是C1-3烷基，
其特征在于使下式(2)所示的化合物或其盐：
Figure BPA00001228540600032
其中m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同，
和下式(3)所示的化合物：
Figure BPA00001228540600033
其中R4与上式(1)中的定义相同，
在含硼还原剂存在下反应。
发明效果
根据本发明，可以提供制备可用作药剂的式(1)所示的腺嘌呤化合物或其可药用盐的新型方法。根据本发明，与已知方法相比，副产物的产量较小并以较高收率制成目标化合物。
附图的简要解释
图1显示实施例5的化合物上的XRPD数据。
本发明的最佳实施方式
下面更详细解释本发明。
在本说明书中，“C1-6烷基”包括C1-6直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等。
在本说明书中，“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本说明书中，m和n独立地优选为2至4的整数，更优选3。
在本说明书中，R1优选为C3-5直链烷基，更优选丁基。
在本说明书中，R2和R3优选相同或不同并且是C1-4烷基，或R2和R3优选与相邻氮原子结合形成吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、高哌啶、哌嗪或高哌嗪。所述哌嗪或高哌嗪的位置4的氮原子可以被C1-4烷基取代。R2和R3更优选与相邻氮原子结合形成吗啉。
在本说明书中，R4优选是甲基。
在本说明书中，式(1)所示的化合物或其可药用盐及其中间体或其盐包括其水合物和/或溶剂合物。
此外，式(1)所示的化合物或其可药用盐及其中间体或其盐可形成互变异构体(如果有的话)，且在本发明中包括其互变异构体。
在本发明中，式(2)所示的化合物的盐：
Figure BPA00001228540600051
其中m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同，
不受具体限制，但包括本领域中常用的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐等，优选盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐或丙二酸盐。
式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物的缩合反应中所用的含硼还原剂：
Figure BPA00001228540600052
其中R4与上式(1)中的定义相同，
包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二甲基硫醚硼络合物、2-甲基吡啶(pycolin)-硼络合物等，优选三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，更优选三乙酰氧基硼氢化钠。
上述反应可以在存在或不存在碱的情况下进行。在化合物(2)的盐的情况下，可以使用适当量的碱以产生游离氨基。例如，可以添加化合物(2)的0至4，优选2至3摩尔当量的碱。该碱包括例如，叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等，优选三乙胺。
反应温度不受具体限制，但通常为15至40℃，优选20至30℃。
反应溶剂不受具体限制，但是N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)等，优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)。尤其在使用三乙胺作为碱的情况下，优选使用NMP作为溶剂。
反应时间通常为3至24小时。
在上述反应中添加原材料和试剂的次序不受具体限制，但优选以下列次序添加物质：(i)胺化合物(2)，(ii)碱，如三乙胺等，(iii)含硼还原剂，和随后(iv)用于控制下式(12)所示的副产物的生成的醛化合物(3)：
Figure BPA00001228540600061
其中m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同。
化合物(1)可以以游离形式或与适当酸的盐形式分离。该盐不受具体限制，只要其是可药用盐，但包括盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、正磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、L-乳酸盐、天冬氨酸盐、2-萘磺酸盐、柠檬酸盐、1，5-萘二磺酸盐、琥珀酸盐等。
作为化合物(1)的优选实施方案，例举通过实施例5或8制成的化合物((3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯)。所述化合物具有纯度为80％，优选90％，更优选95％或更大的单一晶体。该晶体表现出表1中所述的特征值±0.2作为在衍射角2θ(°)下的衍射峰(通过粉末X-射线衍射测得)，如果晶体与表1中所示的峰中的5个或更多个，优选10个或更多个峰一致，该晶体可以被鉴定为相同。
本发明还涉及
[2]上述[1]中所述的制备化合物(1)的方法，其中该方法进一步含有制备化合物(2)或其盐的方法，其由下列步骤(a)至(c)构成：
制备式(5)所示的化合物的步骤(a)：
Figure BPA00001228540600071
其中m和R1与上式(1)中的定义相同，
其包括使式(4)所示的化合物：
其中m和R1与上式(1)中的定义相同，
和甲磺酰氯在碱存在下反应；
制备式(7)所示的化合物或其盐的步骤(b)：
Figure BPA00001228540600073
其中m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同，
其包括使通过步骤(a)制成的化合物(5)与式(6)所示的化合物或其盐反应：
Figure BPA00001228540600074
其中m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同；和随后，
制备化合物(2)或其盐的步骤(c)，其通过用酸处理步骤(b)制成的化合物来制备。
下面详细解释各步骤。
在步骤(a)中，化合物(4)通常用甲磺酰氯甲磺酰化以制备化合物(5)。
甲磺酰化通常在碱，如叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等，优选三乙胺或二异丙基乙基胺存在下进行。
该反应中所用的甲磺酰氯的量为化合物(4)的1至2摩尔当量，优选1至1.3摩尔当量。
还可以使用三甲胺盐酸盐作为防止副产物的试剂，可以使用二甲基氨基吡啶作为反应促进剂。
反应温度为大约0℃至40℃，优选大约0℃至15℃。
反应溶剂不受具体限制，但包括N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为10至60分钟。
在反应完成后，向反应混合物中加入水以使目标化合物结晶产生化合物(5)。此外，在将化合物(5)加热时，其产生下列化合物(13)和(14)：
其中m和R3与上式(1)中的定义相同，且m′是1至3的整数。
因此，在化合物(5)在0℃至40℃，优选0℃至20℃下干燥后(更优选不干燥)，化合物(5)进入下一反应步骤。
步骤(b)：
如上解释，在通过使伯胺(6)和烷基卤等反应来制备化合物(7)的已知方法中，存在产生二烷基化化合物或三环化合物作为副产物的问题(可能性)。例如，当使用反应性较低的带有如氯原子之类的离去基的烷基卤时，需要加热(大约60℃)。因此，在此类条件下有可能产生副产物。例如，在其中m为2或3的化合物(7)的情况下，有可能产生式(15)所示的下列环化化合物作为副产物
Figure BPA00001228540600091
其中m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同。
此外，当使用高度反应性的带有如溴原子之类的离去基的烷基卤时，有可能产生下式(16)所示的双-腺嘌呤化合物作为副产物：
Figure BPA00001228540600092
其中m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同。
但是，在甲磺酰氧基(甲磺酰基)作为离去基的情况下，化合物(5)上的甲磺酰基表现出高反应性，尽管事实上该反应在室温(大约5℃至35℃)下进行，但控制副产物的生成，从而以良好收率产生化合物(7)。
此外，当使用化合物(5)(原材料)的2至30，优选10至15摩尔当量的化合物(6)时，可以控制上文提到的双-腺嘌呤化合物(16)的生成。
该反应可以在反应助剂或辅助剂，如溴化钠、溴化钾、碘化钠等的存在下进行。
如果必要，可以使用N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜作为反应溶剂，但化合物(6)通常过量使用并充当溶剂。也就是说，化合物(6)通常相对于化合物(5)过量使用，例如化合物(5)的大约2至30，优选15摩尔当量，以便能够控制副产物的生成。
反应温度优选为大约20至35℃。
反应时间通常为6至24小时。
用作原材料的化合物(6)是已知的，可以使用市售产品或根据与本领域技术人员已知类似的方式制成的产品。
在反应后，可以通过萃取除去化合物(6)。例如，可以用甲苯和THF的混合物或用氯仿萃取所需化合物。
萃取物可以在不缩合(condensation)的情况下进行下一反应，但可以通过传统方法以其与其它酸的盐形式分离所需化合物。该酸优选为三氟乙酸、马来酸或丙二酸。
步骤(c)
作为将化合物(7)转化成化合物(2)的方法中所用的酸，例举强酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸，优选盐酸、氢溴酸，更优选12至40％盐酸。
反应温度优选为大约0至40℃。
此步骤中的反应可以在无溶剂的情况下进行，但通常在将化合物(7)溶解在合适的有机溶剂中后，向该溶液中加入该酸。
该有机溶剂不受具体限制，只要将化合物(7)溶解在其中，但优选是甲苯、四氢呋喃或其混合物，如甲苯和四氢呋喃的混合物。
可以使用酸，如果必要，在将其溶解在水或有机溶剂中后使用。例如，在盐酸或氢溴酸的情况下，该酸可以进一步用水稀释或可以溶解在有机溶剂，如乙醇或二氧杂环己烷中。
反应温度通常为0℃至40℃，优选大约25℃。
反应时间通常为1至5小时。
在不浓缩上述步骤(b)中获得的反应混合物的情况下，通常向其中加入酸，或向含有从反应混合物中萃出的化合物(7)的溶液中加入酸，以制备化合物(2)。
由于化合物(2)的热稳定性优异，在反应后在加热下真空除去反应溶剂后，使残留物从异丙醇和甲醇的混合物中重结晶并过滤以制备高纯化合物(2)。
化合物(2)以与步骤(c)中所用的酸的盐形式获得，但如果必要，该盐可以根据已知方法换成与其它酸的盐。例如，向步骤(c)中获得的化合物(2)的盐中加入碱，如碳酸钠等，以制造游离形式，然后向该游离形式中加入酸，或通过向步骤(c)的反应混合物中加入其它酸以作为与其它酸的盐分离的方法。
当化合物(2)的盐高度吸湿或所述酸与下一步骤中所用的碱形成难溶盐时，该化合物(2)的盐优选换成与其它酸的盐。优选的化合物(2)的盐是马来酸盐、富马酸盐和丙二酸盐。
本发明还涉及
[3]上述[2]中所述的制备化合物(1)或其可药用盐的方法，其中该方法进一步含有制备化合物(4)或其盐的方法，其由下列步骤(d)至(e)构成：
制备式(10)所示的化合物的步骤(d)：
Figure BPA00001228540600111
其中Ac是乙酰基，m和R1与上式(1)中的定义相同，
其包括使式(8)所示的化合物：
Figure BPA00001228540600121
其中R1与上式(1)中的定义相同，
和式(9)所示的化合物：
Figure BPA00001228540600122
其中m与上式(1)中的定义相同，
在碱存在下反应，
和随后
制备式(4)所示的化合物的步骤(e)：
Figure BPA00001228540600123
其中m和R1与上式(1)中的定义相同，
其包括水解步骤(d)中制成的化合物。
下面详细解释步骤(d)和(e)。
步骤(d)
在步骤(d)中，化合物(8)和化合物(9)的缩合反应通常在碱，如无机碱，如碳酸钾或碳酸钠存在下进行。
使用化合物(8)的1至2，优选1至1.3摩尔当量的化合物(9)。
反应温度为大约20至40℃。
反应溶剂不受具体限制，但是N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
反应时间通常为2至8小时。
此反应中制成的化合物(10)可以分离或可以在不分离的情况下进入下一反应步骤。
此外，用作原材料的化合物(8)和化合物(9)是已知的，并可购得或根据本领域技术人员已知的方法制备。
步骤(e)
在步骤(e)中，可以根据本领域技术人员已知的酯水解进行水解。例如，使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾进行水解。
反应温度为大约20至70℃。
反应溶剂不受具体限制，但可以使用酯水解中所用的本领域中的常规有机溶剂。也可以在不使用有机溶剂的情况下在碱金属氢氧化物的水溶液中进行水解。溶剂的实例是水-醇，优选甲醇-水。
反应时间通常为1至5小时。
[4]用作上述反应中的中间体的下式(2)、(4)、(5)、(7)或(10)所示的化合物是新颖的：
Figure BPA00001228540600131
其中Ac是乙酰基，m、n、R1、R2和R3与上式(1)中的定义相同，
本发明包括这些化合物、其盐、水合物和溶剂合物。
在本发明中还包括化合物(2)的互变异构体。
化合物(2)或(7)可以形成其盐，且其盐不受具体限制，但包括常规盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐等。
此外，根据下列反应流程图制备用作本发明中的原材料的化合物(3)：
Figure BPA00001228540600141
下面详细解释各步骤。
步骤(f)
通过用NBS(N-溴琥珀酰亚胺)溴化3-甲基苯基乙酸的甲基来制备3-溴甲基苯基乙酸。使用AIBN(α，α′-偶氮双异丁腈)作为自由基引发剂。
该反应溶剂不受限制，但包括卤化化合物，如四氯化碳、乙酸乙酯或乙腈，优选乙腈。
在此步骤中，可以通过结晶除去副产物，并例如使用无水乙酸丁酯作为结晶溶剂。
步骤(g)
根据实施例中所述的方法或本领域技术人员已知的方法将步骤(f)中获得的3-溴甲基苯基乙酸转化成甲酯。
步骤(h)
用NMO(4-甲基吗啉-N-氧化物)氧化3-溴甲基苯基乙酸甲酯以制备醛化合物。NMO的量通常为3-溴甲基苯基乙酸甲酯的1至10，优选2至3摩尔当量。溶剂不受具体限制，但包括极性溶剂，如乙腈DMSO和极性溶剂与非极性溶剂的混合物，优选乙腈和甲苯的混合物。
如上所述制备化合物(3)。
通过下列实施例解释本发明，但本发明不受它们限制。
在下列实施例中，使用市售反应剂和溶剂。除非有具体定义，否则有机溶液经无水硫酸钠干燥。
基于内标四甲硅烷报道1H NMR的化学位移。
在下式中，“Me”是指甲基，“TFA”是指三氟乙酸，“Ms”是指甲磺酰基。
在纯度分析中，HPLC的条件如下：
反相HPLC柱：Mightysil RP-18 GP(5μm，
Figure BPA00001228540600151
)，
柱温度：40℃，
流速：1.0毫升/分钟，
UV波长：254nm，
流动相：A水溶液0.1％TFA-水、B溶液乙腈(10％～100％/21min梯度浓度)
通过SC/DSC(密封池/差示扫描量热法)测量熔点，即DSC6200R(Seiko-Instrument制造)样品支架：SUS密封池，在下列条件下：
加热速率：10℃/分钟，氮气环境(流速60mL/ml)，
测量范围：-20℃～560℃，
样品：2.01毫克，氧化铝；2.31毫克参考化合物
用RINT2500V(Riken)在下列条件下测量粉末X-射线衍射(XRPD)：衍射角2θ；4°至40°CuKα射线(聚焦光学器件)，X-射线：50kV-300mA，扫描θ-2θ，扫描速度θ＝4.0/min.，扫描间隔：2θ＝0.02°，测量角范围2θ＝2～40°，弥散狭缝：-1/2°，发射狭缝：-0.15mm，散射狭缝：-1/2°。
实施例1
3-(6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙-1-醇
Figure BPA00001228540600161
向2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(20.00克，56.93毫摩尔)在NMP(111.24克)中的悬浮液中加入水(1.65克)和碳酸钾(23.61克，170.80毫摩尔)。进一步向其中加入3-乙酰氧基丙基溴(12.37克，68.32毫摩尔)，随后在30℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入甲醇(79.10克)和2％氢氧化钠水溶液(100克)，将该混合物在70℃下搅拌3小时。在加入水(200克)后，将该混合物冷却至7℃，并将所得晶体过滤和干燥以产生目标化合物(13.03克，77.5％)。纯度：99.46％(HPLC)
1H NMR(DMSO-d6)δ6.77(2H，bs)，4.57(1H，t，J＝5.2Hz)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.04(3H，s)，3.89(2H，t，J＝7.4Hz)，3.42-3.38(2H，m)，1.85-1.78(2H，m)，168-1.61(2H，m)，1.44-1.35(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例2
甲磺酸3-(6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基酯
Figure BPA00001228540600162
向3-(6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙-1-醇)(12.00克，40.63毫摩尔)在NMP(97.45克)中的溶液中加入三乙胺(6.17克，90.65毫摩尔)并将该混合物冷却至5℃。向其中滴加甲磺酰氯(6.05克，52.82毫摩尔)并将该混合物在5℃下搅拌30分钟，随后加入水(244.00克)。搅拌1小时后，将所得晶体过滤以产生目标化合物(30.34作为粗产物)。纯度：98.39％(HPLC)
实施例3
6-氨基-2-丁氧基-9-{3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮三盐酸盐
向冷却至3℃的N-(3-氨基丙基)吗啉(86.90克，602.52毫摩尔)中分几次加入甲磺酸3-(6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基酯(量相当于干重量15.00克(40.17毫摩尔))，不超过20℃。在28℃下搅拌10小时后，向其中加入15％盐水(160.00克)，并用甲苯(194.08克)和THF(199.8克)的混合物萃取该混合物。除去有机溶剂后，向其中加入浓盐酸(41.84克)并将该混合物在25℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，向残留物中加入甲醇(118.65克)，随后升至55℃。向其中滴加异丙醇(353.25克)，并使该混合物结晶和进一步升至70℃。1小时后，将该混合物冷却至20℃。将所得晶体过滤，洗涤和干燥以产生目标化合物(通过2步骤，16.80克，77.5％)。纯度：99.70％(HPLC)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(1H，bs)，10.58(1H，bs)，8.93(2H，bs)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，3.97-3.94(2H，m)，3.84-3.74(4H，m)，3.40(1H，bs)，3.38(1H，bs)，3.19-3.14(2H，m)，3.07-2.92(6H，m)，2.10-1.91(4H，m)，1.69-1.62(2H，m)，1.45-1.35(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例4
6-氨基-2-丁氧基-9-{3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮二马来酸盐
向6-氨基-2-丁氧基-9-{3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮三盐酸盐(15.00克，29.02毫摩尔)在10％盐水(105.00克)中的溶液中加入10％碳酸钠水溶液以便中和。在添加氯仿(335.7克)后，将该混合物加热至53℃，分离和除去水层。在浓缩有机层后，向残留物中加入甲醇(296.63克)，并将该混合物升至50℃。在滴加含马来酸(6.74克，58.04毫摩尔)的甲醇(59.33克)后，证实白色晶体。在70℃下搅拌1小时后，将该混合物冷却至5℃，将晶体过滤，洗涤和干燥以产生目标化合物(17.60克，94.8％)。纯度：99.62％(HPLC)
1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(1H，bs)，8.36(1.7H，bs)，6.48(2H，bs)，6.08(4H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，3.77(2H，t，J＝6.5Hz)，3.70(4H，bs)，2.95(4H，bt，J＝7.2Hz)，2.77(6H，bs)，2.01-1.94(2H，m)，1.86-1.80(2H，m)，1.68-1.60(2H，m)，1.44-1.35(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例5
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001228540600182
在25℃下向6-氨基-2-丁氧基-9-{3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]丙基}-8-氧代-7，9-二氢-8H-嘌呤二马来酸盐(15.00克，23.45毫摩尔)在NMP(54.08克)中的悬浮液中加入三乙胺(7.12克，70.35毫摩尔)。随后向其中加入乙酰氧基硼氢化钠(8.45克，39.87毫摩尔)，随后在25℃下搅拌15分钟。在加入(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(6.27克，35.18摩尔)和在25℃下搅拌8小时后，将该混合物冷却至5℃，然后用冷水(240.00)稀释。用10％碳酸钠溶液将pH调节至7后，向其中加入晶种。再搅拌15分钟后，用10％碳酸钠溶液将该混合物调节至pH 8，并向其中加入水(15克)。在5℃下保持1小时后，将所得白色固体过滤，洗涤和干燥以产生目标化合物(12.10克，90.6％)。在不像上述实施例5的方法那样添加晶种的情况下，通过上述实施例5的方法获得上文所用的晶种。纯度：94.81％(HPLC)
1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(1H，bs)，7.24-7.15(3H，m)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，6.39(2H，bs)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64(2H，s)，3.59(3H，s)，3.46-3.49(6H，m)，2.41-2.34(4H，m)，2.22-2.16(6H，m)，1.85-1.80(2H，m)，1.65-1.57(2H，m)，1.52-1.45(2H，m)，1.40-1.31(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz).m.p.：152.7℃
下面显示目标化合物上的XRPD数据。
表1
Figure BPA00001228540600201
在上表中，(2θ(°)：衍射角，d间距
Figure BPA00001228540600202
：晶面间距，Rel Int(％)：相对强度，精确度-+/-0.1°2θ：偏差+/-0.1°2θ)
实施例6
(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001228540600203
步骤(i)：[3-(溴甲基)苯基]乙酸
Figure BPA00001228540600211
将间甲苯基乙酸(4.0克，26.64毫摩尔)和AIBN(α，α′-偶氮双异丁腈)(0.044克，0.266毫摩尔)溶解在乙腈(11.9克)中并将该溶液升至80℃。向该溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(4.98克，27.97毫摩尔)和AIBN(α，α′-偶氮双异丁腈)(0.044克，0.266毫摩尔)在乙腈(32克)中的溶液1.5小时。搅拌30分钟后，将该混合物冷却至50℃并向其中加入乙酸丁酯(38.7克)。浓缩该混合物以仅除去乙腈。除去所得琥珀酰亚胺(晶体)，残留物用水洗涤三次。浓缩至所需浓度后，在45℃下向其中加入正庚烷(45.6克)以制造晶体。在冷却至5℃后，过滤晶体以产生白色晶体状的子目标化合物(3.76克)。收率：62％
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.33(3H，m)，δ7.25-7.23(1H，m)，4.49(2H，s)，3.67(2H，s).
步骤(ii)：[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure BPA00001228540600212
向步骤(i)中获得的化合物(2.8克，12.22毫摩尔)在甲醇(7克)中的溶液中加入甲苯(14克)并将该溶液冷却至0℃。向其中滴加亚硫酰二氯(0.87克，7.33毫摩尔)，并将该混合物在0℃下搅拌3小时。向碳酸氢钠(1.85克，12.22毫摩尔)在水(30.24克)中的溶液中加入甲苯(14克)。冷却至0℃后，向其中滴加上述反应溶液。用水(14克)洗涤油层并除去溶剂以使该溶液的浓度变成25％。该溶液不经提纯即进入下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.19(4H，m)，4.48(2H，s)，3.70(3H，s)，3.64(2H，s).
步骤(iii)：(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯
向4-甲基吗啉N-氧化物(3.58克，30.54毫摩尔)在乙腈(22.3克)中的溶液中加入甲苯(19.3克)。在室温下向其中滴加上述步骤(ii)中获得的所有溶液，并将该混合物搅拌3小时。用水洗涤后，除去溶剂以产生目标化合物(1.7克)。收率：78％
1H NMR(CDCl3)δ10.03(1H，s)，7.83-7.80(2H，m)，7.59-7.57(1H，m)，7.54-7.50(1H，m)，3.73(2H，s)，3.73(3H，s).
实施例7
6-氨基-2-丁氧基-9-{3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基)]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮二丙二酸盐
Figure BPA00001228540600222
将N-(3-氨基丙基)吗啉(102.54克，710.98毫摩尔)冷却至3℃并向其中一次性加入甲磺酸3-(6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基)酯的湿晶体(相当于干重量17.70克，47.40毫摩尔)，不超过20℃。在28℃下搅拌10小时后，向其中加入15％盐水(189克)，并用甲苯(230克)和THF(234克)的混合物萃取该混合物。除去有机溶剂后，向其中加入浓盐酸(48克)并在25℃下搅拌该混合物。三小时后，除去水层，有机层用10％盐水(106克)萃取两次，并通过合并两个水层来获得酸性溶液。该溶液用12％氢氧化钠水溶液(142克)中和，然后用10％碳酸钠溶液(69克)制成碱性。该溶液在50℃下用氯仿(528克)萃取。通过在50℃下将含丙二酸(9.87克，94.80毫摩尔)的甲醇溶液(140克)添加到分离的有机层中，证实晶体。将该溶液冷却至5℃，收集所得晶体，洗涤和干燥以产生白色晶体状的目标化合物(21.34克，73.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(1H，bs)，8.32(2H，bs)，6.49(2H，bs)，4.15(2H，t，J＝8Hz)，3.76(2H，t，J＝8Hz)，3.57(4H，bt，J＝5Hz)，2.94(8H，s+bt，J＝8Hz)，2.36(6H，m)，2.00-1.93(2H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(2H，m)，1.43-1.34(2H，m)，0.92(3H，t，J＝8Hz).
实施例8
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯
在25℃下向6-氨基-2-丁氧基-9-{3-(3-吗啉-4-基丙基)氨基}}丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮二丙二酸盐(2.80克，4.55毫摩尔)在NMP(11.5克)中的悬浮液中加入三乙胺(1.38克，13.64毫摩尔)。搅拌10分钟后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.64克，7.73毫摩尔)并将该混合物在25℃下搅拌10分钟。在添加(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(1.42克，7.96毫摩尔)并在25℃下搅拌8小时后，向其中加入NMP(11.5克)和将该混合物冷却至5℃，然后用45克冷水骤冷。用10％碳酸钠溶液将该溶液调节至pH7，并向其中加入晶种(10毫克，0.017毫摩尔)。搅拌15分钟后，用10％碳酸钠溶液将该溶液调节至pH 8并向其中加入水。在5℃下保持1小时后，将所得晶体过滤，洗涤和干燥以产生目标化合物(2.48克，95.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(1H，bs)，7.24-7.15(3H，m)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，6.39(2H，bs)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64(2H，s)，3.59(3H，s)，3.46-3.49(6H，m)，2.41-2.34(4H，m)，2.22-2.16(6H，m)，1.85-1.80(2H，m)，1.65-1.57(2H，m)，1.52-1.45(2H，m)，1.40-1.31(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz).
工业适用性
本发明涉及制备可用作药剂的腺嘌呤化合物的方法和用于制备其的中间体。

Claims (7)

1.制备下式(1)所示的化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001228540500011
其中m和n独立地为2至5的整数，R1是C1-6烷基，R2和R3相同或不同并且是氢原子或C1-6烷基，或R2和R3与相邻氮原子结合形成吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、高哌啶、哌嗪或高哌嗪，且所述哌嗪或高哌嗪的位置4的氮原子可以被C1-4烷基取代，且R4是C1-3烷基，
其特征在于使下式(2)所示的化合物或其盐：
Figure FPA00001228540500012
其中m、n、R1、R2和R3与上文定义的相同，
和下式(3)所示的化合物：
其中R4与上文定义的相同，
在含硼还原剂存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中该含硼还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
3.根据权利要求1或2的方法，其中该方法进一步含有制备化合物(2)或其盐的方法，其由下列步骤(a)至(c)构成：
制备式(5)所示的化合物的步骤(a)：
Figure FPA00001228540500021
其中m和R1与上文定义的相同，
其包括使式(4)所示的化合物：
Figure FPA00001228540500022
其中m和R1与上文定义的相同，
和甲磺酰氯在碱存在下反应；
制备式(7)所示的化合物或其盐的步骤(b)：
Figure FPA00001228540500023
其中m、n、R1、R2和R3与上文定义的相同，
其包括使通过步骤(a)制成的化合物(5)与式(6)所示的化合物或其盐反应：
Figure FPA00001228540500031
其中n、R2和R3与上文定义的相同；和随后
制备化合物(2)或其盐的步骤(c)，其包括用酸处理通过步骤(b)制成的化合物(7)。
4.根据权利要求3的方法，其中步骤(c)中所用的酸是选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸和甲苯磺酸的一种或多种酸。
5.根据权利要求4的方法，其中该酸是12至40％盐酸。
6.根据权利要求3至5任一项的方法，其中该方法进一步含有制备化合物(4)或其盐的方法，其由下列步骤(d)至(e)构成：
制备式(10)的化合物的步骤(d)：
Figure FPA00001228540500032
其中Ac是乙酰基，m和R1与上文定义的相同，
其包括使式(8)所示的化合物：
Figure FPA00001228540500033
其中R1与上文定义的相同，
式(9)所示的化合物：
Figure FPA00001228540500034
其中m和Ac与上文定义的相同，
在碱存在下反应，
和随后
制备式(4)所示的化合物的步骤(e)：
Figure FPA00001228540500041
其中m和R1与上文定义的相同，
其包括水解步骤(d)中制成的化合物(10)。
7.选自下式(2)、(4)、(5)、(7)和(10)所示的化合物的化合物或其盐：
Figure FPA00001228540500042
其中Ac是乙酰基，m、n、R1、R2和R3与上文定义的相同。
CN2009801094662A 2008-01-17 2009-01-16 制备腺嘌呤化合物的方法 Pending CN102143964A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008007974 2008-01-17
JP2008-007974 2008-01-17
PCT/JP2009/050550 WO2009091032A1 (ja) 2008-01-17 2009-01-16 アデニン化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102143964A true CN102143964A (zh) 2011-08-03

Family

ID=40885414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801094662A Pending CN102143964A (zh) 2008-01-17 2009-01-16 制备腺嘌呤化合物的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8865896B2 (zh)
EP (1) EP2246353A4 (zh)
JP (1) JP5577099B2 (zh)
KR (1) KR20100125245A (zh)
CN (1) CN102143964A (zh)
CA (1) CA2711769A1 (zh)
IL (1) IL206933A0 (zh)
WO (1) WO2009091032A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754728B2 (en) * 2002-09-27 2010-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound and use thereof
NZ549903A (en) * 2004-03-26 2010-04-30 Astrazeneca Ab 9-substituted 8-oxoadenine compound
US8138172B2 (en) * 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5329444B2 (ja) 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
EP2132209B8 (en) 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
PE20081887A1 (es) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
EP2138497A4 (en) * 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
CA2686163A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Astrazenca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
JPWO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2011-05-26 大日本住友製薬株式会社 アデニン化合物の製造方法
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
ES2644702T3 (es) 2012-05-18 2017-11-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Compuestos de ácido carboxílico
WO2017222946A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Vasade Biosciences Adenylyl cyclase inhibitors, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
AU2017366621B2 (en) 2016-11-28 2021-07-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method and medical use thereof
CN110177793B (zh) 2017-05-18 2021-12-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108948016B (zh) * 2017-05-19 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111819178B (zh) 2018-05-25 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡唑并杂芳基类衍生物盐酸盐的晶型及制备方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8404768L (sv) 1983-09-27 1985-03-28 Ceskoslovenska Akademie Ved 9-(aminoalkyl)-8-hydroxiadeniner och sett for deras framstellning
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
US5736549A (en) * 1994-10-05 1998-04-07 Chiroscience Limited Hypoxanthine and guanine compounds
CA2230808C (en) * 1996-07-03 2006-08-15 Japan Energy Corporation A novel purine derivative
EP1035123B1 (en) 1997-11-28 2003-08-20 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compounds
JPH11180981A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4160645B2 (ja) 1997-12-24 2008-10-01 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体及びその医薬用途
JP4189048B2 (ja) 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
JP2000159767A (ja) 1998-11-26 2000-06-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン誘導体の新規製造法
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US20030187261A1 (en) * 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US20020040032A1 (en) 2000-07-07 2002-04-04 Glasky Michelle S. Methods for stimulation of synthesis of synaptophysin in the central nervous system
US20020128264A1 (en) * 2000-07-07 2002-09-12 Taylor Eve M. Methods for treatment of conditions affected by activity of multidrug transporters
US6630478B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Neotherapeutics, Inc. Methods for treatment of drug-induced peripheral neuropathy
WO2002040481A2 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Adenine based inhibitors of adenylyl cyclase, pharmaceutical compositions and method of use thereof
CN1250548C (zh) 2001-04-17 2006-04-12 大日本住友制药株式会社 新的腺嘌呤衍生物
ITRM20010465A1 (it) 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
US20060252774A1 (en) * 2002-05-02 2006-11-09 Vatner Stephen F Regulation of type 5 adenylyl cyclase for treatment of neurodegenerative and cardiac diseases
US7754728B2 (en) 2002-09-27 2010-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound and use thereof
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
NZ549903A (en) 2004-03-26 2010-04-30 Astrazeneca Ab 9-substituted 8-oxoadenine compound
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
CA2607780A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited Purine derivatives
EP1931352B1 (en) 2005-08-22 2016-04-13 The Regents of The University of California Tlr agonists
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1939201A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939202A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW COMPOUND OF ADENINE
WO2007034882A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
JPWO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
US8138172B2 (en) 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
PT2038290E (pt) 2006-07-07 2013-12-10 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptor do tipo toll 7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2125792T3 (da) * 2007-02-19 2011-03-07 Glaxosmithkline Llc Purinderivater som immunomodulatorer
EP2132209B8 (en) 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
JP5329444B2 (ja) 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
CA2686163A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Astrazenca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
PT2170888E (pt) 2007-06-29 2015-08-21 Gilead Sciences Inc Purina derivados e sua utilização como moduladores de recetor de tipo toll 7
WO2009034386A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
UY31531A1 (es) * 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
JPWO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2011-05-26 大日本住友製薬株式会社 アデニン化合物の製造方法
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
UA103195C2 (uk) * 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010033074A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Astrazeneca Ab Use of a tlr7 agonist for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009091032A1 (ja) 2009-07-23
EP2246353A1 (en) 2010-11-03
EP2246353A4 (en) 2011-04-20
CA2711769A1 (en) 2009-07-23
IL206933A0 (en) 2010-12-30
US20110046369A1 (en) 2011-02-24
JP5577099B2 (ja) 2014-08-20
KR20100125245A (ko) 2010-11-30
JPWO2009091032A1 (ja) 2011-05-26
US8865896B2 (en) 2014-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102143964A (zh) 制备腺嘌呤化合物的方法
JP5202635B2 (ja) インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体
AU2021202403B2 (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN106928275B (zh) 螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型
AU2024201119A1 (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN104725423A (zh) 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN101076521B (zh) 毒蝇碱受体拮抗药的制备方法及其中间体
SG186259A1 (en) Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist®
WO2013025664A1 (en) Indenopyridine derivatives
CN101565428B (zh) 普卢利沙星的制备方法
US10100055B2 (en) Imidazopyrroloquinoline salt, method for producing the same, medicament, cosmetic, and food
US20100267954A1 (en) Process for the purification of paliperidone
CN111574463B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅳ
CN111574520B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅴ
CN101514201A (zh) (4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法
CN114456194B (zh) 甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法
JP5711669B2 (ja) スピロケタール誘導体の製造方法
CN113754630B (zh) 一种α-硫辛酸的合成方法
WO2001004094A1 (fr) Procedes de preparation d'ipidacrine ou d'hydrochlorure d'ipidacrine hydrate
EP2540717A1 (en) Lamivudine oxalate and preparation method thereof
WO2023143491A1 (zh) 7,8-二氢-2h-环戊二烯并吡咯并吡嗪酮化合物的合成方法
EP4043439A1 (en) An improved process for the synthesis of ivacaftor [
JPH0667942B2 (ja) テトラヒドロ３環式化合物
CN114560862A (zh) 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110803