KR20100125245A

KR20100125245A - 아데닌 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100125245A
Application number: KR1020107017917A
Authority: KR
Inventors: 가즈키 하시모토; 와타루 가토다; 가즈히코 다카하시; 아유무 구리모토
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤; 아스트라제네카 아베
Priority date: 2008-01-17
Filing date: 2009-01-16
Publication date: 2010-11-30
Also published as: US20110046369A1; CA2711769A1; WO2009091032A1; JPWO2009091032A1; US8865896B2; EP2246353A4; IL206933A0; JP5577099B2; CN102143964A; EP2246353A1

Abstract

본 발명은 붕소 함유 환원제의 존재하에 화합물 (2) 와 화합물 (3) 을 반응시키는 단계를 포함하는 아데닌 화합물 (1) 의 제조 방법에 관한 것이다:

[식 중, m 및 n 은 독립적으로 2 내지 5 의 정수이고, R¹ 은 C₁ _-6 알킬기이고, R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나, 또는 R² 및 R³ 은 인접한 질소원자와 결합하여 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등을 형성하며, R⁴ 는 C₁ _-3 알킬기이다]

Description

아데닌 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING ADENINE COMPOUND}

본 발명은 의약품으로 유용한 아데닌 화합물의 제조 방법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.

하기 식 (1) 로 나타내는 아데닌 화합물:

[식 중, m, n, R¹, R², R³ 및 R⁴는 하기에 정의하는 바와 같다]

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 의약품으로 유용한 것으로 공지되어 있다(특허문헌 1 및 2 참조).

특허문헌 1 에는, 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](2-모르폴린-4-일에틸)아미노]메틸}페닐)아세테이트를, 9-(3-아미노프로필)-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민을 메틸 3-포르밀페닐 아세테이트와 반응시킨 후, 반응된 화합물을 2-모르폴리노에틸 클로라이드로 일킬화하고, 그 다음 산으로 처리하여 제조하는 것 등이 기재되어 있다.

또한, 특허문헌 1 에는, 메틸 (3-{[[4-6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)부틸](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트를, 9-(4-브로모부틸)-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민을 N-(3-아미노프로필)모르폴린과 반응시키고 반응된 생성물을 산으로 처리한 다음, 메틸 3-브로모메틸페닐아세테이트로 알킬화하여 제조하는 것 등이 기재되어 있다.

또한, 특허문헌 2 에는, 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-디메틸아미노프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트를 9-(3-브로모프로필)-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민을 산 처리한 다음, 이를 3-히드록시프로필아민, 메틸 3-브로모메틸페닐아세테이트, 메실 클로라이드 및 디메틸아민과 연속적으로 반응시켜 제조하는 것 등이 기재되어 있다.

그러나, 상기 방법에 따르면, 일차 아민 및 알킬 할라이드와의 치환 반응 또는 알데히드의 환원적 아미노화에 의한 알킬화 단계에 있어서, 모노알킬화 화합물 뿐 아니라 디알킬화 화합물과 같은 부산물이 생성된다는 문제점이 있다. 또한, 상기 식 (1) 에 있어서 m 이 3 또는 4 인 경우에, 퓨린 핵의 9 번과 8 번 위치 사이 또는, 퓨린 핵의 9 번과 3 번 위치 사이에서 연결된 삼환 화합물 또는 β-엘리미네이션으로부터 유도된 부산물이 생성될 수 있다.

또한, 9-(3-브로모프로필)-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 등과 같은 이탈기를 가지는 화합물의 경우에, 두 분자의 축합에 의해 형성되는 하기 식 (11) 로 나타내는 부산물이 생성되는 문제점(가능성)이 있다.

[식 중, m 및 R¹ 은 하기에 정의하는 바와 같다.]

상기에서 언급한 바와 같이, 부산물의 생성을 억제해 고수율로 수득되는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법이 요구되고 있다.

(특허문헌 1) WO 2005/092893 팜플렛

(특허문헌 2) WO 2007/031726 팜플렛

본 발명이 해결하려는 과제는 식 (1) 로 나타내는 아데닌 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 새로운 방법 및 제조 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명자는 의약품으로서 유용한 식 (1) 로 나타내는 아데닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 새로운 방법을 확립하기 위해 예의 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.

다시 말해, 본 발명은

[1] 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서:

[식 중, m 및 n 은 독립적으로 2 내지 5 의 정수이고, R¹ 은 C₁ _-6 알킬기이고, R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나, 또는 R² 및 R³ 은 인접한 질소 원자와 결합하여 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진 또는 호모피페라진을 형성하고, 상기 피페라진 또는 호모피페라진의 4 번 위치에 있는 질소 원자는 C₁ _-4 알킬기로 치환될 수 있고, R⁴ 는 C₁ _-3 알킬기이다]

하기 식 (2) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과:

[식 중, m, n, R¹, R² 및 R³ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을:

[식 중, R⁴ 는 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

붕소 함유 환원제의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 의약품으로 유용한 식 (1) 로 나타내는 아데닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 새로운 제조 방법을 제공하는 것이 가능해졌다. 본 발명에 따르면, 공지된 방법과 비교하여 부산물의 생성은 보다 적어지고 목적 화합물은 보다 고수율로 제조된다.

도 1 은 실시예 5 의 화합물에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본 명세서에서, "C₁ _-6 알킬기"는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 포함한다.

본 명세서에서, "C₁ _-3 알킬기"는 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기를 포함한다.

본 명세서에서, m 및 n 은 독립적으로 바람직하게는 2 내지 4 의 정수이며, 더 바람직하게는 3 이다.

본 명세서에서, R¹ 은 바람직하게는 C₃ _-5 직쇄 알킬기, 더 바람직하게는 부틸기이다.

본 명세서에서, R² 및 R³ 은 바람직하게는 동일 또는 상이하며, C₁ _-4 알킬기이고, 또는 R² 및 R³ 은 바람직하게는 인접한 질소원자와 결합하여 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진 또는 호모피페라진을 형성한다. 상기 피페라진 또는 호모피페라진의 4 번 위치에 있는 질소원자는 C₁ _-4 알킬기에 의해 치환될 수 있다. 더 바람직하게는 R² 및 R³ 은 인접한 질소원자와 결합해 모르폴린을 형성한다.

본 명세서에서, R⁴ 는 바람직하게는 메틸기이다.

본 명세서에서, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 중간체 또는 염은 그의 수화물 및/또는 용매화물을 포함한다.

또한, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 중간체 또한 염이 호변성체(tautomer)를 형성할 수 있으며, 경우에 따라 본 발명에 그의 호변성체가 포함된다.

본 발명에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물의 염:

은 특별히 제한되지는 않지만, 당 분야에 통용되는 염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 말레에이트, 푸마레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 트리플루오로아세테이트 등, 바람직하게는 염산염, 말레에이트, 푸마레이트 또는 말로네이트를 포함한다.

식 (2) 로 나타내는 화합물과 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 축합 반응에서 이용되는 붕소 함유 환원제:

[식 중, R⁴ 는 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

는 소디움 트리아세톡시보로히드라이드, 소디움 시아노보로모히드라이드, 디메틸술피드보론 복합체, 2-피콜린-보론 복합체 등, 바람직하게는 소디움 트리아세톡시보로히드라이드, 소디움 시아노보로히드라이드, 더 바람직하게는 소디움 트리아세톡시보로히드라이드를 포함한다.

상기 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 화합물 (2) 의 염의 경우에, 유리 아미노기를 생성하기 위해 적당량의 염기를 이용할 수 있다. 예를 들면, 염기는 화합물 (2) 에 대해 0 내지 4, 바람직하게는 2 내지 3 몰 당량으로 첨가될 수 있다. 염기는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3 차 아민을 포함한다.

반응 온도는 특별히 제한되지는 않지만, 통상 15 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃ 이다.

반응 용매도 특별히 제한되지는 않지만, N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸 술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 테트라히드로푸란(THF) 등, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈(NMP)이다. 특히, 염기로서 트리에틸아민을 이용할 경우에, 용매로서 NMP를 이용하는 것이 바람직하다.

반응 시간은 통상 3 내지 24 시간이다.

상기 반응에 출발 물질 및 제제를 첨가하는 순서는 특별히 제한되지는 않지만, 하기 식 (12) 로 나타내는 부산물의 생성을 억제하기 위해 (ⅰ) 아민 화합물 (2), (ⅱ) 트리에틸아민 등과 같은 염기, (ⅲ) 붕소-함유 환원제, 다음으로 (ⅳ) 알데히드 화합물 (3) 의 순서로 첨가되는 것이 바람직하다:

[식 중, m, n, R¹ , R² 및 R³ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

화합물 (1) 은 적절한 산을 이용하여 유리 형태 또는 염으로 단리될 수 있다. 염은 약학적으로 허용가능한 염인 한 특별히 제한되지는 않지만, 염산염, 황산염, 말레에이트, 푸마레이트, 브롬화수소산염, 니트레이트, 오르토포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, L-락테이트, 아스파르테이트, 2-나프탈렌술포네이트, 시트레이트, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 숙시네이트 등을 포함한다.

화합물 (1) 의 바람직한 구현예로서, 실시예 5 또는 8 에 의해 제조되는 화합물 (메틸(3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트)가 예시된다. 상기 화합물은 순도 80%, 바람직하게는 90%, 더 바람직하게는 95% 또는 그 이상의 단일 결정을 갖는다. 결정은 2θ(˚) 회절 각도(분말 X-선 회절로 측정)에서 회절 피크로서 표 1 에 기재된 값 ±0.2 를 나타내고, 결정이 표 1 에서 나타내는 피크들 중에서 5 또는 그 이상, 바람직하게는 10 또는 그 이상의 피크와 일치하는 경우, 당해 결정은 같은 것으로 확인될 수 있다.

또한, 본 발명은

[2] 하기의 단계 (a) 내지 (c) 로 이루어지는 화합물 (2) 또는 그 염을 제조하는 추가의 공정을 포함하는 상기 [1] 에서 기재한 화합물 (1) 의 제조방법에 관한 것이다:

단계 (a) 식 (4) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 식 (5) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, m 및 R¹ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

[식 중, m 및 R¹ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

단계 (b) 단계 (a) 에 의해 제조된 화합물 (5) 를 식 (6) 으로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 식 (7) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제조하는 단계:

[식 중 m, n, R¹, R² 및 R³ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

다음으로,

단계 (c) 단계 (b) 에 의해 제조된 화합물을 산으로 처리하여 제조한 화합물 (2) 또는 염을 제조하는 단계.

이하, 각 단계를 상세히 설명한다.

단계 (a) 에서, 화합물 (4) 는 통상 메탄술포닐 클로라이드로 메탄술포닐화하여 화합물 (5) 를 제조한다.

메탄술포닐화는 통상 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3 차 아민의 존재하에 수행된다.

이 반응에서 이용되는 메탄술포닐 클로라이드의 양은 화합물 (4) 에 대해 1 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.3 몰 당량이다.

또한, 트리메틸아민 히드로클로라이드는 부산물을 방지하기 위한 제제로서 이용될 수 있고, 디메틸아미노피리딘은 반응 촉진제로서 이용될 수 있다.

반응 온도는 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 15℃ 이다.

반응 용매는 특별히 제한되지는 않지만, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 포함한다.

반응 시간은 통상 10 내지 60 분이다.

반응 완료 후, 반응 혼합물에 목적 화합물을 결정화하기 위해 물을 첨가하여 화합물 (5) 를 얻는다. 또한, 화합물 (5) 는 가열되는 경우, 하기의 화합물 (13) 및 (14) 를 생성한다:

[식 중, m 및 R³ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같고, m 은 1 내지 3 의 정수이다]

그러므로, 화합물 (5) 는 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 에서 건조된 후에, 더욱 바람직하게는 건조되지 않고 다음 반응 단계에서 사용된다.

단계 (b):

상기에서 설명된 바와 같이, 일차 아민 (6) 및 알킬 할라이드 등을 반응시켜 화합물 (7) 을 제조하기 위한 공지된 방법에 있어서, 디알킬화된 화합물 또는 삼환 화합물이 부산물로 생성된다는 문제(가능성)이 있다. 예를 들면, 보다 반응성이 적은 염소 원자와 같은 이탈기를 갖는 알킬 할라이드가 이용될 경우, 가열(약 60℃)이 요구된다. 그러므로, 상기 조건하에서는 부산물을 생성할 가능성이 있다. 예를 들면, m 이 2 또는 3 인 화합물 (7) 의 경우, 부산물로서 식 (15) 로 나타내는 하기의 고리형 화합물을 생성할 가능성이 있다.

또한, 반응성이 높은 브롬 원자와 같은 이탈기를 갖는 알킬 할라이드가 이용될 경우, 부산물로서 하기의 식 (16) 으로 나타내는 비스-아데닌 화합물을 생성할 가능성이 있다.

그러나, 이탈기로서 메탄술포닐옥시기(메실기)의 경우, 화합물 (5) 상의 메실기가 높은 반응성을 나타내고, 반응이 실온(약 5℃ 내지 35℃)하에 수행됨에도 불구하고, 부산물의 생성이 억제되어 우수한 수율로 화합물 (7) 을 얻는다.

또한, 화합물 (6) 이 출발 물질인 화합물 (5) 에 대해 이 2 내지 30, 바람직하게는 10 내지 15 몰 당량으로 첨가된 경우, 상기에서 언급된 비스-아데닌 화합물 (16) 의 생성이 억제될 수 있다.

이 반응은 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 요오드화 나트륨 등과 같은 반응 보조제(auxiliary 또는 assitant)의 존재하에 수행될 수 있다.

필요에 따라 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸 술폭시드가 반응 용매로 이용될 수 있지만, 통상 화합물 (6) 은 과잉으로 이용되어 용매로서 사용된다. 다시 말해, 통상 화합물 (6) 은 화합물 (5) 에 대해 과잉으로, 예를 들면 화합물 (5) 에 대해 약 2 내지 30, 바람직하게는 15 몰 당량으로 이용되어, 부산물 생성을 억제할 수 있다.

반응 온도는 바람직하게는 약 20 내지 35℃ 이다.

반응 시간은 통상 6 내지 24 시간이다.

출발 물질로서 이용되는 화합물 (6) 은 공지되어 있으며, 시판되는 제품 또는 당 분야에서 숙련된 자에 의해 공지된 바와 유사한 방법에 따라 제조되는 제품이 이용될 수 있다.

반응 이후, 화합물 (6) 은 추출에 의해 제거될 수 있다. 예를 들면, 목적하는 화합물을 톨루엔 및 THF의 혼합물로 또는 클로로포름으로 추출할 수 있다.

추출물은 축합을 거치지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있지만, 목적하는 화합물을 종래의 방법으로 다른 산에 의해 염의 형태로 단리할 수 있다. 산은 바람직하게 트리플루오로아세트산, 말레산 또는 말론산이다.

단계 (c)

화합물 (7) 을 화합물 (2) 로 전환시키기 위한 공정에 이용되는 산으로서, 강산, 예컨데 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 더 바람직하게는 12 내지 40% 의 염산을 예시할 수 있다.

반응 온도는 바람직하게는 약 0 내지 40℃ 이다.

이 단계에서의 반응은 용매 없이 수행될 수 있지만, 통상 적당한 유기용매 중에 화합물 (7) 을 용해시킨 후, 산을 첨가한다.

유기 용매는 화합물 (7) 이 용해되어 있는 한 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물, 예컨데 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 혼합물이다.

산은 필요할 경우 물 또는 유기 용매에 용해시킨 후 이용될 수 있다. 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산의 경우, 물로 추가 희석될 수 있거나, 또는 에탄올 또는 디옥산과 같은 유기 용매에 용해될 수 있다.

반응 온도는 통상 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃ 이다.

반응 시간은 통상 1 내지 5 시간이다.

통상 상기 단계 (b) 에서 수득한 반응 혼합물을 농축시키지 않고 산을 첨가하거나, 또는 반응 혼합물로부터 추출된 화합물 (7) 을 함유하는 용액에 산을 첨가해 화합물 (2) 를 제조한다.

화합물 (2) 가 열적 안전성 면에서 우수하기 때문에, 반응 용매를 반응 후 가열하에 진공상태에서 제거한 후, 잔류물을 이소프로필 알코올 및 메탄올의 혼합물로부터 결정화하고 여과하여 화합물 (2) 를 고순도로 제조한다.

화합물 (2) 는 단계 (c) 에서 이용된 산에 의해 염으로서 수득되지만, 염은 필요할 경우 공지된 방법에 따라 다른 산의 염으로 변환될 수 있다. 예를 들면, 단계 (c) 에서 수득된 화합물 (2) 의 염에 탄산나트륨 등과 같은 염기를 첨가하여, 유리 형태를 생성하고, 그 다음 유리 형태에 산을 첨가하거나 또는 단계 (c) 의 반응 혼합물에 다른 산을 첨가하여 다른 산의 염으로 단리하는 방법에 의한다.

화합물 (2) 의 염이 흡습성이 높거나, 또는 상기 산이 다음 단계에서 이용되는 염기의 불용성 염을 형성한 경우, 화합물 (2) 의 염은 바람직하게는 다른 산의 염으로 변환된다. 화합물 (2) 의 바람직한 염은 말레에이트, 푸마레이트 및 말로네이트이다.

또한, 본 발명은

[3] 하기의 단계 (d) 내지 (e) 로 이루어지는 화합물 (4) 또는 그 염을 제조하기 위한 추가의 공정을 포함하는 상기 [2] 에서 기재한 화합물 (1) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:

단계 (d) 식 (8) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하에 식 (9) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

[식 중, m 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

[식 중, Ac 는 아세틸기, m 및 R¹ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

다음으로

단계 (e) 단계 (d) 에서 제조된 화합물을 가수분해하는 것을 포함하는, 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, m 및 R¹ 은 상기 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

이하, 단계 (d) 및 (e) 를 상세히 설명한다.

단계 (d)

단계 (d) 에서, 화합물 (8) 및 화합물 (9) 의 축합 반응은 통상 염기, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 무기 염의 존재하에 수행된다.

화합물 (9) 는 화합물 (8) 에 대해 1 내지 2, 바람직하게는 1 내지 1.3 몰 당량이 이용된다.

반응 온도는 약 20 내지 40℃ 이다.

반응 용매는 특별히 제한되지는 않지만, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 또는 디메틸포름아미드이다.

반응 시간은 통상 2 내지 8 시간이다.

이 반응에서 생성된 화합물 (10) 은 단리될 수 있거나 또는 단리 없이 다음 반응 단계에 사용될 수 있다.

또한, 출발 물질로 이용되는 화합물 (8) 및 화합물 (9) 는 공지되어 있고 당 분야의 숙련된 자에 의해 공지된 방법에 따라 제조되거나 시판된 것일 수 있다.

단계 (e)

단계 (e) 에서, 가수분해는 당 분야의 숙련된 자에 의해 공지된 에스테르 가수분해에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, 가수분해는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 이용해 수행된다.

반응 온도는 약 20 내지 70℃ 이다.

반응 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 에스테르 가수분해에 이용되는 당 분야의 종래의 유기 용매를 이용할 수 있다. 가수분해는 또한 유기 용매를 이용하지 않고 알칼리 금속 수산화물의 수용액 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예로는 물-알코올, 바람직하게는 메탄올-물이 있다.

반응 시간은 통상 1 내지 5 시간이다.

[4] 상기의 반응에서 중간체로 이용되는 하기 식 (2), (4), (5), (7) 또는 (10) 으로 나타내는 화합물:

[식 중, Ac 는 아세틸기, m, n, R¹, R², 및 R³ 은 상기의 식 (1) 에서 정의된 바와 같다]

은 신규하며, 본 발명은 이들의 화합물, 그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.

또한, 화합물 (2) 의 호변성체는 본 발명에 포함된다.

화합물 (2) 또는 (7) 은 그 염을 형성할 수 있고, 염은 특별히 제한되지는 않지만, 염산염, 브롬화수소산염, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 트리플루오로아세테이트 등과 같은 종래의 염을 포함한다.

또한, 본 발명에서 출발 물질로 이용되는 화합물 (3) 은 하기의 반응식에 따라 제조된다.

이하, 각 단계를 상세히 설명한다.

단계 (f)

3-메틸페닐아세트산의 메틸기를 NBS(N-브로모숙신이미드)로 브롬화시켜 3-브로모메틸페닐아세트산을 제조한다. AIBN(α,α'-아조비스이소부티로니트릴)을 유리-라디칼 개시제로 이용한다.

반응 용매는 제한되지는 않지만, 사염화탄소, 에틸아세테이트 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 할로겐화 화합물을 포함한다.

이 단계에서, 부산물을 결정화에 의해 제거할 수 있으며, 예를 들어 무수 부틸 아세테이트는 결정화를 위한 용매로 이용된다.

단계 (g)

단계 (f) 에서 수득한 3-브로모메틸페닐아세트산은 실시예에 기재된 방법 또는 당 분야의 숙련된 자에 의해 공지된 방법에 따라 메틸 에스테르로 전환된다.

단계 (h)

메틸 3-브로모메틸페닐아세테이트를 NMO(4-메틸모르폴린-N-옥시드)로 산화하여 알데히드 화합물을 제조한다. NMO의 양은 통상 메틸 3-브로모메틸페닐아세테이트에 대해 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 3 몰 당량이다. 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 극성 용매, 예컨데 아세토니트릴, DMSO 및 극성 용매 및 비극성 용매의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴 및 톨루엔의 혼합물을 포함한다.

화합물 (3) 을 상기에서 언급한 바와 같이 제조한다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

하기 실시예에서, 시판되는 반응 시약 및 용매를 사용했다. 유기 용액은 구체적인 설명이 없는 한, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다.

¹H NMR의 화학적 이동은 테트라메틸실란을 내부 기준으로 하여 보고되었다.

하기의 식에서 "Me"는 메틸기를 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "Ms"는 메탄술포닐기를 의미한다.

순도 분석을 위한 HPLC의 조건은 하기와 같다:

역 HPLC 컬럼: Mightysil PR-18 GP (5μm, 4.6mmφ×150mm),

컬럼 온도: 40℃,

유속: 1.0ml/분,

UV 파장: 254nm,

이동상: A 용액 수성 0.1% TFA-물, B 용액 아세토니트릴 (10%~100%/21분 구배 농도)

융점을 하기의 조건에서 SC/DSC (Sealed Cell/Differential Scanning Calorimetry), 즉 DSC6200R (Seiko-Instrument사 제조) 시료 홀더 (SUS 밀폐 용기)로 측정했다:

승온 속도: 10℃/분, 질소 가스 분위기(유속 60mL/분),

측정 범위; -20℃~560℃,

시료; 2.01mg, 참조 화합물로서 산화 알루미늄: 2.31mg

분말 X선-회절(XRPD)을 하기의 조건에서 RINT2005V(Riken)으로 측정했다: 회절 각도 2θ; 4˚ 내지 40˚ CuKa 선(초점식 광학계), X-선: 50kV-300mA, 주사(scanning) θ-2θ, 주사 속도 θ=4.0/분, 주사 간격: 2θ=0.02˚, 측정 각도 범위 2θ=2~40˚, 발산 슬릿: -1/2˚, 발광 슬릿: -0.15mm, 산란 슬릿: -1/2˚

실시예 1

3-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)프로판-1-올

NMP(111.24g) 중의 2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아미노 트리플루오로아세테이트(20.00g, 56.93mmol)의 현탁액에 물(1.65g) 및 탄산 칼륨(23.61g, 170.80mmol)을 첨가했다. 여기에 추가적으로 3-아세톡시프로필 브로마이드(12.37g, 68.32mmol)를 가한 다음, 30℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올(79.10g) 및 2% 수산화 나트륨 수용액(100g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(200g)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 7℃ 로 냉각하고 상기 수득한 결정을 여과 및 건조시켜 표제 화합물(13.03g, 77.5%)을 얻었다. 순도: 99.46% (HPLC)

실시예 2

3-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)프로필 메탄술포네이트

NMP(97.45g) 중의 3-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)프로판-1-올(12.00g, 40.63mmol)의 용액에 트리에틸아민(6.17g, 90.65mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5℃ 로 냉각했다. 여기에 메탄술포닐 클로라이드(6.05g, 52.82mmol)를 적가하고 혼합물을 5℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, 물(244.00g)을 첨가했다. 1 시간 동안 교반 후, 수득한 결정을 여과해 표제 혼합물(미정제 생성물로서 30.34g)을 얻었다. 순도: 98.39% (HPLC)

실시예 3

6-아미노-2-부톡시-9-{3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]프로필}-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 트리히드로클로라이드

3℃ 로 냉각시킨 N-(3-아미노프로필)모르폴린(86.90g, 602.52mmol)에 3-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)프로필 메탄술포네이트(건조 중량 15.00g(40.17mmol)에 상응하는 양)를 20℃ 를 넘지 않도록 하여 수 차례 나누어 첨가했다. 28℃ 에서 10 시간 동안 교반한 후, 여기에 15% 염수(160.00g)를 첨가하고, 혼합물을 톨루엔(194.08g) 및 THF(199.8g)의 혼합물로 추출하였다. 유기 용매를 제거한 후, 여기에 진한 염산(41.84g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 메탄올(118.65g)을 첨가한 다음 55℃ 로 승온시켰다. 여기에 이소프로파놀(353.25g)을 적가하고, 혼합물을 결정화하고 추가적으로 70℃ 까지 승온시켰다. 1 시간 후, 혼합물을 20℃ 로 냉각시켰다. 수득한 결정을 여과, 세척 및 건조시켜 표제 화합물(16.80g, 2단계로 77.5%)을 얻었다. 순도: 99.70% (HPLC)

실시예 4

6-아미노-2-부톡시-9-{3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]프로필}-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 디말레에이트

염수(105.00g) 중의 6-아미노-2-부톡시-9-{3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]프로필}-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 트리히드로클로라이드(15.00g, 29.02mmol)의 용액에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가해 중화시켰다. 클로로포름(335.7g)을 가한 후, 혼합물을 53℃ 로 가열하고, 수층을 분리 및 제거했다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물에 메탄올(296.63g)을 첨가하고 혼합물을 50℃ 로 승온시켰다. 말레산(6.74g, 58.04mmol)을 함유하는 메탄올(59.33g)을 적가한 후, 백색 결정을 확인했다. 70℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5℃ 로 냉각시키고, 결정을 여과, 세척 및 건조시켜 표제 화합물(17.60g, 94.8%)을 얻었다. 순도: 99.62% (HPLC)

실시예 5

메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트

NMP(54.08g) 중의 6-아미노-2-부톡시-9-{3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]프로필}-8-옥소-7,9-디히드로-8H-퓨린 디말레에이트(15.00g, 23.45mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(7.12g, 70.35mmol)을 25℃ 에서 첨가했다. 그 다음, 여기에 소디움 아세톡시보로히드라이드(8.45g, 39.87mmol)를 첨가한 다음, 25℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 메틸 (3-포르밀페닐)아세테이트(6.27g, 35.18mmol)를 첨가하고 25℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5℃ 로 냉각시킨 다음 냉수(240.00g)로 희석시켰다. 10% 탄산 나트륨 용액으로 pH를 7 로 조정한 후, 종자 결정을 첨가했다. 15 분을 더 교반한 후, 혼합물을 10% 탄산 나트륨 용액으로 pH 8로 조정하고 물(15g)을 첨가했다. 5℃ 에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 수득한 백색 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 표제 화합물(12.10g, 90.6%)을 얻었다. 상기에서 이용된 종자 결정을 상기 실시예 5 의 방법으로서 종자 결정을 가하지 않고 상기 실시예 5 의 방법으로 획득했다. 순도: 94.81% (HPLC)

표제 화합물에 대한 XRPD 데이터를 하기에 나타낸다.

상기 표에서, (2θ(˚): 회절 각도, d space(Å): 결정면의 공간거리, Rel Int(%): 상대적 강도, 정확도 - +/-0.1˚ 2θ: 편차 +/-0.1˚ 2θ)

실시예 6

메틸 (3-포르밀페닐)아세테이트

단계 (ⅰ): [3-(브로모메틸)페닐]아세트산

m-톨릴아세트산(4.0g, 26.64mmol) 및 AIBN(α,α'-아조비스이소부티로니트릴)(0.044g, 0.266mmol)을 아세토니트릴(11.9g) 중에 용해시키고, 그 용액을 80℃로 상승시켰다. 이 용액에 아세토니트릴(32g) 중의 N-브로모숙신이미드(4.98g, 27.97mmol) 및 AIBN(α,α'-아조비스이소부티로니트릴)(0.044g, 0.266mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 적가했다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 50℃ 로 냉각하고, 부틸 아세테이트(38.7g)을 첨가했다. 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴만을 제거했다. 수득한 숙신이미드(결정)를 제거하고, 잔류물을 물로 3 번 수세했다. 목적하는 농도로 농축시킨 후, 여기에 n-헵탄(45.6g)을 45℃ 에서 가하여 결정을 수득했다. 5℃ 로 냉각한 후, 결정을 여과하여 백색 결정으로서 부제 화합물(3.76g)을 얻었다. 수율: 62%

단계 (ⅱ): 메틸 [3-(브로모메틸)페닐]아세테이트

메탄올(7g) 중의 단계 (ⅰ)에서 수득한 화합물(2.8g, 12.22mmol)의 용액에 톨루엔(14g)을 첨가하고 그 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 여기에 티오닐 클로라이드(0.87g, 7.33mmol)을 적가하고 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 수중(30.24g)의 탄산수소나트륨(1.85g, 12.22mmol)의 용액에 톨루엔(14g)을 첨가했다. 0℃ 로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 적가했다. 오일층을 물(14g)로 수세하고, 용액의 농도가 25% 가 되도록 용매를 제거했다. 이 용액을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 (ⅲ): 메틸 (3-포르밀페닐)아세테이트

아세토니트릴(22.3g) 중의 4-메틸모르폴린 N-옥시드(3.58g, 30.54mmol)의 용액에 툴루엔(19.3g)을 첨가했다. 여기에 상기 단계 (ⅱ)에서 수득한 모든 용액을 실온에서 적가하고 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 물로 수세한 후, 용매를 제거해 표제 화합물(1.7g)을 얻었다. 수율: 78%

실시예 7

6-아미노-2-부톡시-9-{3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노)]프로필}-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 디말로네이트

N-(3-아미노프로필)모르폴린(102.54g, 710.98mmol)을 3℃ 로 냉각하고 여기에 3-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)프로필) 메탄술포네이트(건조 중량 17.70g, 47.40mmol에 상응)의 젖은 결정을 20℃ 를 넘지 않도록 하여 분할 첨가하였다. 28℃ 에서 10 시간 동안 교반한 후, 여기에 15% 염수(189g)를 첨가하고, 혼합물을 톨루엔(230g) 및 THF(234g)의 혼합물로 추출했다. 유기 용매를 제거한 후, 여기에 진한 염산(48g)을 첨가하고 혼합물을 25℃ 에서 교반했다. 3 시간 후, 수층을 제거하고 유기층을 10% 염수(106g)로 2 번 추출하고 2 개의 수층을 합쳐 산성 용액을 수득했다. 용액을 12% 수산화 나트륨 수용액(142g)으로 중화한 다음, 10% 탄산 나트륨 용액(69g)으로 알칼리화하였다. 용액을 50℃ 에서 클로로포름(528g)으로 추출했다. 분리한 유기층에 말론산(9.87g, 94.80mmol)을 함유하는 메탄올 용액(140g)을 50℃ 에서 첨가했더니 결정을 확인했다. 용액을 5℃ 로 냉각하고 수득한 결정을 수합, 세척 및 건조하여 백색 결정으로서 표제 화합물(21.34g, 73.1%)을 얻었다.

실시예 8

NMP(11.5g) 중의 6-아미노-2-부톡시-9-{3-(3-모르폴린-4-일프로필)아미노)]프로필}-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 디말로네이트(2.80g, 4.55mmol)의 현탁액에 25℃에서 트리에틸아민(1.38g, 13.64mmol)을 첨가했다. 10 시간 동안 교반한 후, 여기에 소디움 트리아세톡시보로히드라이드(1.64g, 7.73mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 25℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 메틸 (3-포르밀페닐)아세테이트(1.42g, 7.96mmol)를 첨가하고 25℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 여기에 NMP(11.5g)를 첨가하고 혼합물을 5℃ 로 냉각한 다음, 냉수 45g 으로 켄칭하였다. 용액을 10% 탄산 나트륨 용액으로 pH 7 로 조정하고 여기에 종자 결정(10mg, 0.017mmol)을 첨가했다. 15 분 동안 교반한 후, 용액을 10% 탄산 나트륨 용액으로 pH 8 로 조정하고 여기에 물을 첨가했다. 5℃ 에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 수득한 결정을 여과, 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.48g, 95.7%)을 얻었다.

Claims

하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서:

[식 중, m 및 n 은 독립적으로 2 내지 5 의 정수이고, R¹ 은 C₁ _-6 알킬기이고, R² 및 R³ 는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나, 또는 R² 및 R³ 는 인접한 질소 원자와 결합하여 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진 또는 호모피페라진을 형성하고, 상기 피페라진 또는 호모피페라진의 4 번 위치에 있는 질소 원자는 C₁ _-4 알킬기로 치환될 수 있고, R⁴ 는 C₁ _-3 알킬기이다]
하기 식 (2) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과:

[식 중, m, n, R¹, R² 및 R³ 은 상기에서 정의된 바와 같다]
하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을:

[식 중 R⁴ 는 상기에서 정의된 바와 같다]
붕소 함유 환원제의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 붕소 함유 환원제가 소디움 트리아세톡시보로히드라이드인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 방법이 하기의 단계 (a) 내지 (c) 로 이루어지는 화합물 (2) 또는 그의 염을 제조하기 위한 추가 공정을 포함하는 방법:
단계 (a) 식 (4) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 식 (5) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, m 및 R¹ 은 상기에서 정의된 바와 같다]

[식 중 m 및 R¹ 은 상기에서 정의된 바와 같다]
단계 (b) 단계 (a) 에 의해 제조된 화합물 (5) 를 식 (6) 으로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 식 (7) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제조하는 단계:

[식 중 n, R² 및 R³ 은 상기에서 정의된 바와 같다]

[식 중 m, n, R¹, R² 및 R³ 은 상기에서 정의된 바와 같다]
다음으로,
단계 (c) 단계 (b) 에 의해 제조된 화합물 (7) 을 산으로 처리하는 것을 포함하는 화합물 (2) 를 제조하는 단계.
제 3 항에 있어서, 단계 (c) 에서 사용된 산이 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 산인 방법.
제 4 항에 있어서, 산이 12 내지 40% 의 염산인 방법.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 하기의 단계 (d) 내지 (e) 로 이루어지는 화합물 (4) 또는 그 염을 제조하기 위한 추가 공정을 포함하는 방법:
단계 (d) 식 (8) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하에 식 (9) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 식 (10) 의 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹ 은 상기에서 정의된 바와 같다]

[식 중, m 및 Ac 는 상기에서 정의된 바와 같다]

[식 중, Ac는 아세틸기이고, m 및 R¹ 은 상기에서 정의된 바와 같다]
다음으로,
단계 (e) 단계 (d) 에서 제조된 화합물 (10) 을 가수분해하는 것을 포함하는, 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, m 및 R¹ 은 상기에서 정의된 바와 같다]
하기의 식 (2), (4), (5), (7) 및 (10) 으로 나타내는 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그 염:

[식 중, Ac 는 아세틸기이고, m, n, R¹, R² 및 R³ 은 상기에서 정의된 바와 같다]