JP2000159767A - ８−ヒドロキシアデニン誘導体の新規製造法 - Google Patents

８−ヒドロキシアデニン誘導体の新規製造法

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JP2000159767A
JP2000159767A JP10353875A JP35387598A JP2000159767A JP 2000159767 A JP2000159767 A JP 2000159767A JP 10353875 A JP10353875 A JP 10353875A JP 35387598 A JP35387598 A JP 35387598A JP 2000159767 A JP2000159767 A JP 2000159767A
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lower alkyl
amino
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JP10353875A
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Kosaku Hirota
耕作 廣田
Hironao Sajiki
弘尚 佐治木
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Eneos Corp
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Japan Energy Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ８−ヒドロキシアデニン誘導体の新規製造法
の提供。 【解決手段】 式(３) 【化１】 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換低級アルキル基、
アルアルキル基、置換アルアルキル基、アリール基また
は置換アリール基を意味する。］で表される化合物と、
式（４）［式中、Ｘは低級アルキル基、置換低級アルキ
ル基、アリール基、置換アリール基、アミノ基または水
酸基を意味する。］で表される化合物または式（５） Ｒ2−ＮＣＳ （５） ［式中、Ｒ2はアシル基を意味する。］で表される化合
物を不活性溶媒中反応させることにより、式（６）［式
中、Ｙは低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリー
ル基、置換アリール基、アミノ基、水酸基またはメルカ
プト基を意味する。］で表される化合物を製造する方
法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、インターフェロン
生合成誘導活性を有する８−ヒドロキシアデニン誘導体
とその有用な合成中間体の新規な製造方法に関する。本
発明で得られる合成中間体は、インターフェロン生合成
誘導活性を有する種々の８−ヒドロキシアデニン誘導体
に誘導できる、汎用合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】最近になり、９−ベンジル−８−ヒドロ
キシアデニン誘導体、９−ベンジル−８−メルカプトア
デニン誘導体等にインターフェロン生合成誘導活性があ
ることが見出されたので（ＷＯ98/01448号国際公開公報
などを参照）、新たな創薬のために、これをリード化合
物としてアデニン骨格の２位および９位に種々の置換基
を有する８−ヒドロキシアデニン誘導体の合成が試みら
れた。しかし、従来法では合成が極めて煩雑であるこ
と、また目的とする２位および９位の置換基が限定され
ること、さらには目的とする８−ヒドロキシアデニン誘
導体の収率が低いこと等から、新規な合成方法の開発が
期待されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、イン
ターフェロン生合成誘導活性を有する８−ヒドロキシア
デニン誘導体の新たな製造方法、並びにその合成工程で
使用される有用な合成中間体の新規な製造方法を提供す
ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の８
−ヒドロキシアデニン誘導体を効率よく合成するため
に、まず２−ヒドロキシイミダゾール骨格から８−ヒド
ロキシアデニン骨格への骨格合成ルートを種々検討し
た。その結果、下記式（３）
【化１０】 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換低級アルキル基、
アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基または置
換アリール基を意味する。］で表される化合物を中間原
料に用いれば、種々の８−ヒドロキシアデニン誘導体へ
誘導可能であることを見出した。
【０００５】そこで本発明者らは、上記化合物（３）と
各種の閉環試薬との反応を試み、８−ヒドロキシアデニ
ン誘導体への環構築反応を鋭意検討した。その結果、本
発明の製造方法により、アデニン環の２位にアルキル
基、アリール基、アミノ基、水酸基あるいはメルカプト
基などの置換基を有する８−ヒドロキシアデニン誘導体
が簡便かつ収率よく得られることを見出した。さらに本
発明者らは、この２位に水酸基あるいはメルカプト基を
置換基として有する８−ヒドロキシアデニン誘導体が、
種々の２位の置換基を導入するための効率的な中間体と
して有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】即ち、本発明は、（ａ） 下記式(１)
【化１１】 で表されるアミノマロノニトリルと下記式（２） Ｒ1−ＮＣＯ （２） ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換低級アルキル基、
アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基または置
換アリール基を意味する。］で表される化合物を不活性
溶媒中、加熱閉環することにより、下記式（３）
【化１２】 ［式中、Ｒ1は前掲と同じ。］で表される化合物を製造
する方法、
【０００７】（ｂ） 下記式(３)
【化１３】 ［式中、Ｒ1は前掲と同じ。］で表される化合物と、下
記式（４）
【化１４】 ［式中、Ｘは低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
リール基、置換アリール基、アミノ基または水酸基を意
味する。］で表される化合物または一般式（５） Ｒ2−ＮＣＳ （５） ［式中、Ｒ2はアシル基を意味する。］で表される化合
物を不活性溶媒中反応させることにより、下記式（６）
【化１５】 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換低級アルキル基、
アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基または置
換アリール基を意味し、Ｙは低級アルキル基、置換低級
アルキル基、アリール基、置換アリール基、アミノ基、
水酸基またはメルカプト基を意味する。］で表される化
合物を製造する方法、
【０００８】（ｃ） 下記式(３)
【化１６】 ［式中、Ｒ1は前掲と同じ。］で表される化合物と、一
般式（５） Ｒ2−ＮＣＳ （５） ［式中、Ｒ2は前掲と同じ。］で表される化合物を不活
性溶媒中反応させることにより、式（６）
【化１７】 ［式中、Ｒ1はおよびＹは前掲と同じ。］で表される化
合物を製造する方法、（ｄ） Ｒ1がアラルキル基また
は置換アラルキル基であり、Ｒ2がアロイル基または置
換アロイル基であり、Ｙがメルカプト基である上記
（ｃ）記載の化合物の製造方法、
【０００９】（ｅ） 下記式（７）
【化１８】 ［式中、Ｒ3は水素原子あるいはベンゼン環上の一つ以
上の置換基を意味し、同一もしくは異なって、水酸基、
低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ
基、置換低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、置換
低級アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カ
ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル
基、置換アラルキルオキシカルボニル基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバ
モイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシア
ノ基を意味する。］で表される化合物と一般式（５） Ｒ2−ＮＣＳ （５） ［式中、Ｒ2は前掲と同じ。］で表される化合物を不活
性溶媒存在下で反応させ、溶媒を留去後あるいはそのま
ま塩基存在下に閉環させることを特徴とする下記式
（８）
【化１９】 ［式中、Ｒ3は前掲と同じ。］で表される化合物を製造
する方法、および（ｆ） Ｒ2がベンゾイル基であり、
Ｒ3が水素原子またはハロゲン原子である、上記（ｅ）
に記載の化合物を製造する方法、に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明方法で使用可能な原料化合
物(２)、（３）、（４）および（５）における置換基Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹで示される基について、以下
に具体的に説明する。Ｒ1およびＲ3における低級アルキ
ル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝
状のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ
る。)、炭素数３〜７のシクロアルキル基(例えば、シク
ロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロへプチル基等が挙げられる。)、炭素数４〜１０
のシクロアルキルアルキル基(例えば、シクロプロピル
メチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメ
チル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。
【００１１】Ｒ1およびＲ3における置換低級アルキル基
とは、一つまたは複数の置換基で置換された上記低級ア
ルキル基を意味する。当該置換基としては例えば、水酸
基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、置換低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、
置換低級アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル
基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換
低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、
低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモ
イル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を挙げ
ることができる。より具体的には、例えば、炭素数１〜
６の直鎖状あるいは分枝状の低級アルキル基(例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、
ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル
基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル
基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられ
る)、炭素数１〜６の低級アルコキシ基(例えば、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。)、
炭素数１〜６のアルカノイル基(例えば、ホルミル基、
アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノ
イル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。)、炭素数７
〜１１のアロイル基(例えば、ベンゾイル基、ｐ−トル
オイル基、ナフトイル基等が挙げられる。)、カルボキ
シ基、炭素数２〜７の低級アルコキシカルボニル基(例
えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等
が挙げられる。)、アミノ基、低級アルキルアミノ基(例
えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基
等が挙げられ、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ
る。)、ジ低級アルキルアミノ基(例えば、同一または異
なった２個の炭素数１〜６の低級アルキル基で置換され
たアミノ基等が挙げられ、例えば、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ
る。)、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基
(例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカル
バモイル基が挙げられ、例えば、メチルカルバモイル
基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、
ブチルカルバモイル基等が挙げられる。)、ジ低級アル
キルカルバモイル基(例えば、同一または異なった炭素
数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙
げられ、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカ
ルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げら
れる。)、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素等
が挙げられる。)が挙げられる。
【００１２】Ｒ1におけるアラルキル基としては、例え
ばフェニル基あるいはナフチル基等のアリール基が置換
した前記低級アルキル基を挙げることができる。具体的
には、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチ
ル基等を挙げることができる。Ｒ1における置換アラル
キル基とは、一つまたは複数の置換基で置換された上記
アラルキル基を意味し、置換基としては上記置換低級ア
ルキル基において挙げられた置換基と同じ置換基を挙げ
ることができる。Ｒ1におけるアリール基としては、例
えば、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０の単
環式または縮環式アリール基が挙げられる。Ｒ1におけ
る置換アリール基とは、一つまたは複数の置換基で置換
された上記アリール基を意味し、置換基としては上記置
換低級アルキル基において挙げられた置換基と同じ置換
基を挙げることができる。
【００１３】Ｒ2におけるアシル基としては例えば、炭
素数１〜６の低級アルカノイル基(例えば、ホルミル
基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペン
タノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。)、ある
いは炭素数７〜１１のアロイル基(例えば、ベンゾイル
基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
さらに、これらアルカノイル基、アロイル基は一つまた
は複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ2は、反応
中間体から離脱する基であり、その上の存在する置換基
としては、上記Ｒ1における置換低級アルキル基におい
て挙げられた置換基と同じ置換基を挙げることができ
る。
【００１４】Ｒ3における低級アルコキシ基としては、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭
素数１〜６の低級アルコキシ基が挙げられる。Ｒ3にお
ける置換低級アルコキシ基とは、一つまたは複数の置換
基で置換された上記低級アルコキシ基を意味し、置換基
としては上記置換低級アルキル基において挙げられた置
換基と同じ置換基を挙げることができる。Ｒ3における
低級アルカノイル基としては、例えば、ホルミル基、ア
セチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイ
ル基、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の低級アルカノ
イル基が挙げられる。Ｒ3における置換低級アルカノイ
ル基とは、一つまたは複数の置換基で置換された上記低
級アルカノイル基を意味し、置換基としては上記置換低
級アルキル基において挙げられた置換基と同じ前記置換
基を挙げることができる。Ｒ3におけるアロイル基とし
ては、例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフ
トイル基等の炭素数７〜１１のアロイル基が挙げられ
る。Ｒ3における置換アロイル基とは、一つまたは複数
の置換基で置換された上記アロイル基を意味し、置換基
としては上記置換低級アルキル基において挙げられた置
換基と同じ置換基を挙げることができる。Ｒ3における
低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の炭
素数２〜１１の低級アルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ3における置換
低級アルコキシカルボニル基、置換アラルキルオキシカ
ルボニル基とは、一つまたは複数の置換基で置換された
上記低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基を意味し、置換基としては上記置換低級アル
キル基において挙げられた置換基と同じ置換基を挙げる
ことができる。
【００１５】Ｒ3における低級アルキルアミノ基として
は、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピ
ルアミノ基、ブチルアミノ基等の炭素数１〜６の低級ア
ルキル基で置換されたアミノ基が挙げられる。Ｒ3にお
けるジ低級アルキルアミノ基としては、例えば、同一あ
るいは異なった二つの炭素数１〜６の低級アルキル基で
置換されたアミノ基が挙げられ、例えば、ジメチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙
げられる。Ｒ3における低級アルキルカルバモイル基と
しては、例えば炭素数１〜６の低級アルキル基で置換さ
れたカルバモイル基が挙げられ、例えば、メチルカルバ
モイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイ
ル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。Ｒ3にお
けるジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えば、
同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基
で置換されたカルバモイル基が挙げられ、例えば、ジメ
チルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチル
メチルカルバモイル基等が挙げられる。Ｒ3におけるハ
ロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子等が挙げられる。
【００１６】本発明方法で使用可能な原料化合物の好ま
しい態様の一つとして、式（２）のイソシアノアート化
合物におけるＲ1として、例えばベンジル基等のアラル
キル基、例えば４−フルオルベンジル基等のハロゲン原
子が置換した置換アラルキル基が挙げられ、また、一般
式（５）のイソチオシアノアート化合物におけるＲ2と
して、例えばベンゾイル基等のアロイル基が挙げられ
る。加えて、Ｒ1として、例えばベンジル基等のアラル
キル基、例えば４−フルオルベンジル基等のハロゲン原
子が置換した置換アラルキル基を選択すると、最終目的
化合物である式（６）の８−ヒドロキシアデニン誘導体
においても、好ましい化合物となる。即ち、先にインタ
ーフェロン生合成誘導活性があることが見出された９−
ベンジル−８−ヒドロキシアデニン誘導体等（ＷＯ98/0
1448号国際公開公報などを参照）の合成に適用できる。
【００１７】本発明方法の概要は、例えば以下の合成ス
キームＩで示すことができる。なお、以下に記載のない
出発原料化合物は、公知の方法またはそれに準じた方法
に従い製造することができる。 ［合成スキームＩ]
【化２０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは前掲と同じ。］
【００１８】反応中間体化合物(９)は、有機溶媒中、化
合物(１)と化合物(２)とを反応させることにより得るこ
とができる。反応は塩基存在下または非存在下で行うこ
とができる。塩基としては例えば、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等の第三級アミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機
塩基等が挙げられる。有機溶媒としては例えば、塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエー
テル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げら
れる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近ま
での範囲から選択される。
【００１９】化合物(３)は、前記の有機溶媒またはこれ
らの混合溶媒中、反応中間体化合物(９)を閉環させるこ
とにより得ることができる。反応は塩基存在下または非
存在下で行うことができる。塩基としては例えば、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級ア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリ
ジン類等の有機塩基が挙げられる。有機溶媒としては例
えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プ
ロトン性溶媒、さらには、メタノール、エタノール、２
−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、溶媒の沸点付近の範囲から選択され
る。
【００２０】なお、出発原料の化合物(１)は、有機スル
ホン酸塩、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩としたも
のを用いることができる。この際には、反応に際して、
塩を形成している有機スルホン酸、例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸を有機塩基、好ましくは、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンを添
加して外したのち、式（２）のイソシアネート化合物を
反応液に加える。なお、前記の塩を形成している有機ス
ルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸を除去する
目的で添加する有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチ
ルアミンの量は、化合物(１)のｐ−トルエンスルホン酸
塩に対して、当量を僅かに下回る量、好ましくは０．８
〜０．９当量程度を用いると、収率の向上をもたらす。
即ち、用いる有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチル
アミンの添加量が、当量あるいは当量を超えると、遊離
した化合物(１)アミノマロノニトリル自体の自己縮合反
応が活発化し、その影響により収率の低下が引き起こさ
れる。
【００２１】化合物(１１)は、化合物(３)と化合物
（５）を有機溶媒中、付加反応させ、その後、閉環反応
することにより得ることができる。即ち、まず、化合物
（３）の５位アミノ基にイソチオシアナート化合物
（５）を付加させ、チオウレア中間体に導き、次いで、
４位のシアノ基とチオウレア間で閉環させ、化合物(１
１)を得る。この際、化合物（５）に由来するアシル基
Ｒ2は、閉環反応の過程で脱離する。付加反応は塩基存
在下または非存在下で行うことができる。塩基としては
例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級ア
ミン類、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピ
リジン類等が挙げられる。有機溶媒としては例えば、塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロト
ン系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約０℃か
ら溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００２２】化合物(１１)への閉環反応は、上記付加反
応後の取得化合物を塩基存在下、水あるいは有機溶媒ま
たはこれらの混合溶媒中反応させることにより行うこと
ができる。上記付加反応後の取得化合物は、化合物
（３）の２位水酸基にもイソチオシアナート化合物
（５）が付加し、チオカルバミン酸エステル体をも含む
が、前記閉環反応において、化合物（５）に由来するア
シル基Ｒ2と同じく、存在する塩基、例えば、水酸化ナ
トリウム等のアルカリ金属水酸化物により、容易に脱離
し、水酸基が再生される。有機溶媒としては例えば、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン系溶媒等が挙げられる。塩基と
しては例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸
化物、アンモニア等の無機塩基、トリエチルアミン等の
第三級アミン類、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。反応温度
は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選
択される。
【００２３】化合物(６)は、化合物(３)と化合物（４）
を有機溶媒中、付加閉環反応することにより得ることが
できる。反応は塩基存在下または非存在下で行うことが
できる。塩基としては例えば、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の第三級アミン類、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。有機溶
媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン系溶媒等が挙げられる。反応温
度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から
選択される。また、化合物（４）のアミジン化合物は、
アミジン塩酸塩を用いることができ、その際には、アミ
ジン塩酸塩に対して、アルカリ金属、例えば、金属ナト
リウムを当量ないしは当量を僅かに下回る量、即ち、
０．８〜０．９当量程度を添加し、遊離するアミジン化
合物を反応に用いるのが好ましい。また、還流点付近で
反応を行う際には、アミジン自体の分解反応も進むた
め、化合物（４）のアミジン化合物を大過剰量、例え
ば、４当量程度以上を用いることで収量の向上が図れ、
好ましい。
【００２４】本発明方法における好ましい一つの態様と
して、化合物（２）としてベンジルイソシアネート誘導
体を使用し、さらに閉環試薬として化合物（５）を用い
て、Ｙがメルカプト基である９−ベンジル−８−ヒドロ
キシアデニン誘導体を合成する方法が挙げられる。当該
アデニン誘導体は２位側鎖に種々の置換基を導入するた
めの汎用中間体として有用な化合物である。例えば、当
該アデニン誘導体とアルキルハライド等を反応させるこ
とにより容易にプリン骨格の２位に置換基を導入するこ
とができる。その概要を以下の合成スキームＩＩで示
す。
【００２５】［合成スキームＩＩ］
【化２１】 ［式中、Ｒ4は低級アルキル基を意味し、Ｌはヨウ素原
子、臭素原子等のハロゲン原子等の脱離基を意味し、Ｒ
2およびＲ3は前掲と同じ。］ 反応は前述の合成スキームＩの記載と同様にして行うこ
とができる。化合物（１５）は、化合物（８）とＲ4−
Ｌ(但し、Ｌは前掲と同じ。)と塩基存在下、有機溶媒
中、反応させることにより得ることができる。塩基とし
ては例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級ア
ミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジ
ン類等が挙げられる。有機溶媒としては例えば、塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反
応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲
から選択される。
【００２６】本発明方法で得られる８−ヒドロキシアデ
ニン誘導体(６)または種々のアデニン誘導体を効率よく
製造するための中間体（８）、（１１）は通常の方法で
精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒と
しては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケト
ン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒等また
はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、上述の反応
を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用い
ることができる。保護、脱保護の技術の技術について
は、(T.W.Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Group
s in Organic Synthesis", 1990)に詳しく記されてい
る。
【００２７】加えて、本発明者らは、上述したイソシナ
ナート化合物（２）に変えて、対応するアミン化合物
（２２）；Ｒ1−ＮＨ2とカルボニル化試薬、例えば、ト
リホスゲン（(Ｃｌ3ＣＯ）2ＣＯ）等を組み合わせ、反
応系内でイソシアナートまたはその等価体を生成させ、
これを用いて類似の反応により、化合物（３）の合成が
可能であることを見出した。一例として、カルボニル化
試薬として、トリホスゲン（(Ｃｌ3ＣＯ）2ＣＯ）を用
いた場合の反応を説明する。トリホスゲンは、カルボニ
ル化試薬として、アミン化合物（２２）に対して、１/
３当量が化学量論量となり、イソシアナート化合物
（２）を生成する際、２分子の塩化水素を派生する。こ
の派生する塩化水素を除去するため、塩基、好ましく
は、第三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミ
ン等を添加する。なお、反応系内で生成するイソシアナ
ート化合物（２）を単離することなく、そのまま化合物
（１）との反応に用いるので、前記塩基としては、化合
物（１）のｐ−トルエンスルホン酸塩から、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の脱離に用いられる第三級アミン、例え
ば、ジイソプロピルエチルアミン等を用いるのが好まし
い。アミン化合物（２２）とカルボニル化試薬、トリホ
スゲンとの反応は、低温で行うのが好ましく、例えば、
−９０℃（ドライアイス−ヘキサン）〜氷冷下（０℃）
にて行うのが好ましい。溶媒は、次の化合物（１）との
反応においても使用される、塩化メチレン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒等を用いるのが好ましい。
【００２８】例えば、冷却した１/３当量のトリホスゲ
ン溶液に、１当量のアミン化合物（２２）と２当量を僅
かに下回る量の第三級アミン、例えば、１．６〜１．８
当量程度のジイソプロピルエチルアミン等を滴下して反
応を行うのが好ましい。即ち、この順にて、トリホスゲ
ン溶液にアミン化合物（２２）を徐々に加えることで、
例えば、ウレア型化合物の副生を抑えることができる。
反応系には、アミン化合物（２２）のアミノ基にクロロ
フォルミル基（−ＣＯＣｌ）が置換した化合物も混在す
ることが予想されるが、これも、化合物（１）との反応
で、反応中間体化合物（９）を生成することができる。
従って、１当量のアミン化合物（２２）と１当量を僅か
に下回る量の第三級アミン、例えば、0.8〜0.9当量程度
のジイソプロピルエチルアミン等を滴下して反応を行
い、相当量が、アミン化合物（２２）のアミノ基にクロ
ロフォルミル基（−ＣＯＣｌ）が置換した化合物に止ま
る条件で反応を行うこともできる。次いで、イソシアナ
ート化合物（２）の生成がなった液に、１当量の化合物
（１）のアミノマロニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩
に１当量を僅かに下回る量の第三級アミン、例えば、
０．８〜０．９当量程度のジイソプロピルエチルアミン
等を添加した液を滴下して、付加閉環反応を行い、化合
物（３）に導くことができる。なお、当初、１当量のア
ミン化合物（２２）と１当量を僅かに下回る量の第三級
アミン、例えば、０．８〜０．９当量程度のジイソプロ
ピルエチルアミン等を用いた際には、化合物（１）のア
ミノマロニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩と１当量を
僅かに下回る量の第三級アミン、さらに当初の反応にお
いて不足している０．８〜０．９当量程度のジイソプロ
ピルエチルアミン等を加えた液を用いるとよい。
【００２９】上述した第一の反応を、１当量のアミン化
合物（２２）と１当量を僅かに下回る量の第三級アミ
ン、例えば、０．８〜０．９当量程度のジイソプロピル
エチルアミン等を滴下して反応を行い、相当量が、アミ
ン化合物（２２）のアミノ基にクロロフォルミル基（−
ＣＯＣｌ）が置換した化合物に止まる条件で反応を行う
と、不要なウレア型化合物の副生を抑えることができ好
ましい。また、この反応系内で、イソシアナートの等価
体に相当するアミン化合物（２２）のアミノ基にクロロ
フォルミル基（−ＣＯＣｌ）が置換した化合物が生成す
る手法は、予め別途に合成・分離したイソシアナート化
合物（２）が入手が困難な際にその有効な代替手段とな
る。加えて、イソシアナート化合物（２）のＲ1によっ
ては、上記合成ルートＩにおける収率が低い場合にも、
より高い収率を達成できる。なお、このイソシアナート
化合物（２）に変えて、対応するアミン化合物（２
２）；Ｒ1−ＮＨ2とカルボニル化試薬、例えば、トリホ
スゲン（（Ｃｌ3ＣＯ）2ＣＯ）を組み合わせる手法は、
イソシアナート化合物（２）が置換ベンジルイソシアナ
ート化合物(１５)の場合にも適用できる。その際、置換
ベンジル基のベンゼン環上の置換基が、電子吸引性の基
は勿論のこと、電子供与性の基の場合にも、より高い収
率を達成できる。
【００３０】さらに、本発明者らは、上記のイソシアナ
ート化合物（２）に換えて、イソチオシアナート化合物
（２’）；Ｒ1−ＮＣＳを用いると、全く類似の反応に
より、式（３）のイミダゾール化合物中の２位水酸基
が、メルカプト基に換わった化合物（３’）が合成でき
ることを見出した。また、この２-メルカプトイミダゾ
ール誘導体化合物（３’）を中間原料として、上述した
合成スキームＩに準じて、アデニン誘導体に導くことが
でき、式（６）の８位水酸基がメルカプト基に換わった
化合物（６’）が合成できることを見出した。即ち、上
述した合成スキームＩあるいは合成スキームIIに対応し
て、下記の合成スキームＩ’あるいは合成スキームII'
の反応が可能であることを見出した。なお、反応条件の
詳細は、上述した合成スキームＩあるいは合成スキーム
IIに全く準じる。 ［合成スキームＩ’]
【化２２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは前掲と同じ。］
【００３１】［合成スキームＩＩ’］
【化２３】 ［式中、Ｒ4は低級アルキル基を意味し、Ｌは脱離基を
意味し、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。］ 反応は前述の合成スキームＩの記載と同様にして行うこ
とができる。
【００３２】本発明方法により効率よく取得される８−
ヒドロキシアデニン誘導体(６)、並びにそれから誘導さ
れる化合物（１５）はインターフェロン誘導剤としては
医薬として経口的または非経口的に投与することができ
る。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態例
えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等で投与す
ることができる。非経口的に投与する場合は例えば溶
液、乳剤、懸濁液等の液剤を注射剤の形で投与するこ
と、坐剤の形で直腸投与すること、経皮剤として皮膚よ
り投与すること、噴霧剤として投与すること等ができ
る。また、持続性製剤として投与することもできる。こ
のような投与剤型は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定
剤などと有効成分を配合することにより一般的方法に従
って製造することができる。注射剤型で用いる場合に
は、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもで
きる。投与量、投与回数は対象とする疾患、患者の症
状、年齢、体重、性別等、および投与形態、製剤によっ
て異なるが、経口投与する場合、通常、有効成分は成人
に対して１日当たり約１〜１０００ｍｇの範囲、好まし
くは約１０〜５００ｍｇの範囲を１回または数回に分け
て投与することができる。注射剤として投与する場合に
は、有効成分は約０．１〜５００ｍｇの範囲、好ましく
は約３〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。
【００３３】
【実施例】以下に実施例および参考例を挙げて本発明方
法を具体的に説明する。なお、これらは、例示に過ぎ
ず、本発明方法がこれらに限定されるものではない。
【００３４】実施例 １ ５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−２−ヒドロキ
シイミダゾール：アミノマロノニトリルのｐ−トルエン
スルホン酸塩７．０ｇ（27.6mM）を無水テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）の５０ｍｌに懸濁し、ジイソプロピルエ
チルアミン３．６２ｍｌ（21.5mM；0.9当量）を加え
た。室温下１０分間攪拌後、ベンジルイソシアネート
５．１２ｍｌ（41.6mM）の無水ＴＨＦ溶液を徐々に滴下
する。反応液を室温下２４時間攪拌し、溶媒を減圧留去
する。残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、飽和食塩水
１５０ｍｌで２回洗浄し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液１５０ｍｌで２回抽出する。抽出液を合わせ、１
０％硫酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル３
００ｍｌで再抽出した。再抽出した酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣に酢酸エチ
ル10mlを加え、粉砕し、吸引濾過することにより、５−
アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−２−ヒドロキシイ
ミダゾールが４．９６ｇ得られた（収率８４％）。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:9.86(1H,s,2-OH),7.27(5H,m,Ph),
6.49(2H,s,4-NH2),4.75(2H,s,3-CH2Ph) m.p.: 216-218℃ IR(KBr cm-1): 2202,1722,1654 Mass m/z (rel. intensity):214(M+,28 %), 91(100 %)
【００３５】実施例 ２ ５−アミノ−４−シアノ−１−（４−フルオロベンジ
ル）−２−ヒドロキシイミダゾール：アミノマロノニト
リルのｐ−トルエンスルホン酸塩２．５３ｇ（10mM）を
無水ＴＨＦの５０ｍｌに懸濁し、ジイソプロピルエチル
アミン１．２９ｇ（10mM）と４−フルオロベンジルイソ
シアネート１．３７ｇ（10mM）を加え、室温下２４時間
攪拌し、溶媒を減圧留去する。残渣に酢酸エチル１５０
ｍｌを加え、飽和食塩水で洗浄し、次いで有機層を１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を合わせ、
１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去
した。残渣を１％メタノール／クロロホルムでシリカゲ
ルカラムクロマト精製を行い、５−アミノ−４−シアノ
−１−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシイミ
ダゾールが１．９３ｇ得られた（収率８９％）。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:9.93(1H,brs,2-OH),7.31(2H,m),7.
15(2H,m),6.53(2H,brs,4-NH2),4.75(2H,s,3-CH2) m.p.: 208-211℃ Mass m/z (rel. intensity):232(M+,29 %), 109(100 %)
【００３６】実施例 ３ ６−アミノ−９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メル
カプトプリン：５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ
−２−ヒドロキシイミダゾール３．０ｇ（12.4mM）を乾
燥ＴＨＦ９０ｍｌに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネ
ート５．０ｍｌ（37.3mM）を徐々に滴下した。反応液を
室温下２４時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をエ
ーテルで洗浄し、オレンジ色のベンゾイルイソチオシア
ネート付加物を得た。さらなる精製処理を行うことな
く、得られた付加物５５４ｍｇをＴＨＦ２５ｍｌに懸濁
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加える。４８
時間加熱還流を行った後、溶媒を約５ｍｌまで濃縮す
る。この溶液を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
３とし、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を熱メ
タノールで洗浄することにより、６−アミノ−９−ベン
ジル−８−ヒドロキシ−２−メルカプトプリン（９−ベ
ンジル−８−ヒドロキシ−２−メルカプトアデニン）を
１０２ｍｇ得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:12.09(1H,s,2-SH),9.99(1H,s,8-O
H),7.32(5H,m,Ph),6.69(2H,s,6-NH2),4.83(2H,s,9-CH2P
h) m.p.: 286-288℃ UV(MeOH)λ max: 336nm,285nm,250nm
【００３７】実施例 ４ ６−アミノ−９−（４−フルオロベンジル）−８−ヒド
ロキシ−２−メルカプトプリン：５−アミノ−４−シア
ノ−１−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシイ
ミダゾール１．９０ｇ（8.97mM）を乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ
に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート２．８７ｇ
（17.6mM）を徐々に滴下した。反応液を室温下８時間攪
拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルで洗浄し、
ベンゾイルイソチオシアネート付加物を得た。得られた
付加物をＴＨＦと１Ｎ水酸化ナトリウムの混合溶液中で
４０時間の加熱還流を行った後、１０％硫酸水素カリウ
ム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取することによ
り、６−アミノ−９−（４−フルオロベンジル）−８−
ヒドロキシ−２−メルカプトプリン［９−（４−フルオ
ロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メルカプトアデニ
ン］を１．２２ｇ得た（収率４８％）。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:10.14(1H,s),7.31(2H,m),7.15(2H,
m),6.83(2H,s),4.84(2H,s)
【００３８】実施例 ５ ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メチルチオアデニ
ン：粗製の９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メルカ
プトアデニン２６４ｍｇ（0.97mM）を無水ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム１
４７ｍｇ(1.07mM）を加え、室温下１時間攪拌後ヨウ化
メチル０．０６６ｍｌ（1.07mM）を徐々に滴下する。反
応液を室温下１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣を酢酸エチル２５ｍｌに溶解し、水２５ｍｌ、
飽和食塩水２５ｍｌ、水２５ｍｌで順次洗浄する。酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をメタノールで再結晶することによ
り、９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メチルチオア
デニンが１２１ｍｇ得られた（粗収率４３％）。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:10.20(1H,s,8-OH),7.38(5H,m,Ph),
6.59(2H,s,6-NH2),4.95(2H,s,9-CH2Ph),2.49(3H,s,2-SM
e) m.p.: 265-267℃
【００３９】実施例 ６ ９−ベンジル−２−ブチルチオ−８−ヒドロキシアデニ
ン：粗製の９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メルカ
プトアデニン７００ｍｇ（2.56mM）を無水ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム３
５３ｍｇ(2.56mM）を加え、室温下１時間攪拌後ブチル
ブロマイド０．２７４ｍｌ（2.56mM）を徐々に滴下す
る。反応液を室温下１時間攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣を酢酸エチル２５ｍｌに溶解し、水２
５ｍｌ、飽和食塩水２５ｍｌ、水２５ｍｌで順次洗浄す
る。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をメタノールで再結晶する
ことにより、９−ベンジル−２−ブチルチオ−８−ヒド
ロキシアデニンが２０８ｍｇ得られた（粗収率２５
％）。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:10.18(1H,s,8-OH),7.38(5H,m,Ph),
6.58(2H,s,6-NH2),4.96(2H,s,9-CH2Ph),3.08(2H,t,J=7.
3Hz,2-SCH2),1.65(2H,m,-CH2),1.44(2H,m,-CH2),0.94(3
H,t,J=7.3Hz,-Me) m.p.: 278-280℃
【００４０】実施例 ７ ６−アミノ−９−（４−フルオロベンジル）−８−ヒド
ロキシ−２−メチルチオプリン：粗製の６−アミノ−９
−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メ
ルカプトプリン２００ｍｇ（0.69mM）をメタノール２０
ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム１９０ｍｇ(1.37mM）を加
え、次いでヨウ化メチル９７５ｍｇ（6.87mM）を加え室
温下３０分間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた
残渣を３％メタノール／クロロホルムでシリカゲルカラ
ムクロマト精製を行い、６−アミノ−９−（４−フルオ
ロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルチオプリン
［９−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２
−メチルチオアデニン］が６３ｍｇ得られた（粗収率３
０％）。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:10.11(1H,brs,8-OH),7.37(2H,m),
7.15(2H,m),6.53(2H,s,6-NH2),4.87(2H,s,9-CH2),2.43
(3H,s,2-SMe)
【００４１】実施例 ８ ５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−２−ヒドロキ
シイミダゾール トリホスゲン（(Cl3CO)2CO）391mg（1.32mmol）を無水
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の１０ｍｌに溶解し、−
９０℃（ドライアイス−ヘキサン）に冷却し、ベンジル
アミン0.43ml（3.95mmol）及びジイソプロピルエチルア
ミン１．０４ｍｌ（3.16mmol；0.8当量）の無水ＴＨＦ
溶液(20ml)を１時間以上かけて、徐々に滴下混合する。
−９０℃で、さらに３０分間攪拌を行う。別途、アミノ
マロノニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩1.00ｇ（3.
95mmol）を無水ＴＨＦ10mlに懸濁し、ｐ−トルエンスル
ホン酸脱離に用いるジイソプロピルエチルアミン1.04ｍ
ｌ（3.16mmol；0.8当量）を加えた。また、上記のトリ
ホスゲンとベンジルアミンとの反応で派生する塩化水素
をの除去に利用されるジイソプロピルエチルアミン1.04
ｍｌ（3.16mmol；0.8当量）をさらに加えた。これを室
温下１０分間攪拌した溶液を、室温下、上記の反応液に
徐々に滴下する。滴下終了後、液温を徐々に室温に戻
し、さらに１０時間攪拌を続ける。溶媒を減圧留去し、
残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、飽和食塩水１５０
ｍｌで２回洗浄する。次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１００ｍｌで２回抽出する。抽出液を合わせ、１０％
硫酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル１５０
ｍｌで再抽出した。再抽出した酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル5m
lを加え、粉砕し、吸引濾過することにより、５−アミ
ノ−１−ベンジル−４−シアノ−２−ヒドロキシイミダ
ゾールが438ｍｇ得られた（収率５２％）。得られた化
合物の1H-NMRの結果を、実施例１の化合物と対比させる
と、一致がえられ、目的化合物と同定された。1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.89(1H,s,2-OH),7.27(5H,
m,Ph),6.49(2H,s,5-NH2),4.75(2H,s,1-CH2Ph) m.p.: 216-218℃
【００４２】実施例 ９ 前述した実施例 ８の条件に従い、先ず−９０℃にて、
1/3当量のトリホスゲンと種々の置換ベンジルアミン等
１当量及び0.8当量のジイソプロピルエチルアミンを加
え、反応させた。別途、アミノマロノニトリルのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩１当量に、ｐ−トルエンスルホン酸
脱離に用いるジイソプロピルエチルアミン0.8当量を加
え、さらに、ジイソプロピルエチルアミン0.8当量を加
えた液を、前記の反応液に添加する手法で、以下の各種
イミダゾール誘導体を合成した。 （９−１）５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−
１−（２−メトキシベンジル）イミダゾール：トリホス
ゲン780mg（2.63mmol）、２−メトキシベンジルアミン
1.03ml（7.90mmol）及びアミノマロノニトリルｐ−トル
エンスルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用いて、５−ア
ミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキ
シベンジル）イミダゾール790mgが得られた。（収率41
％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.95(1H,s,2-OH),7.28−6.
72(4H,m,Ph),6.43(2H,s,5-NH2),4.73(2H,s,1-CH2Ph),3.
86(3H,s,o-O-CH3) m.p.: 225-229℃ Mass m/z (rel. intensity):244(M+,26 %), 121(100
%), 91(75 %) （９−２）５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−
１−（３−メトキシベンジル）イミダゾール：トリホス
ゲン780mg（2.63mmol）、３−メトキシベンジルアミン
1.03ml（7.90mmol）及びアミノマロノニトリルｐ−トル
エンスルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用いて、５−ア
ミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−１−（３−メトキ
シベンジル）イミダゾール1.03gが得られた。（収率54
％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.89(1H,s,2-OH),7.24−6.
80(4H,m,Ph),6.47(2H,s,5-NH2),4.71(2H,s,1-CH2Ph),3.
71(3H,s,m-O-CH3) m.p.: 225-229℃ Mass m/z (rel. intensity):244(M+,26 %), 121(100
%), 91(75 %) （９−３）５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール：トリホス
ゲン780mg（2.63mmol）、４−メトキシベンジルアミン
1.03ml（7.90mmol）及びアミノマロノニトリルｐ−トル
エンスルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用いて、５−ア
ミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキ
シベンジル）イミダゾール790mgが得られた。（収率41
％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.86(1H,s,2-OH),7.22＆6.
89(each 2H,each d J=8.8Hz,Ph),6.48(2H,s,5-NH2),4.6
9(2H,s,1-CH2Ph),3.73(3H,s,p-O-CH3) m.p.: 194-198℃ Mass m/z (rel. intensity):244(M+,10 %), 121(100 %) （９−４）５−アミノ−４−シアノ−１−（３，４−ジ
メトキシベンジル）−２−ヒドロキシイミダゾール：ト
リホスゲン780mg（2.63mmol）、３，４−ジメトキシベ
ンジルアミン1.10ml（7.90mmol）及びアミノマロノニト
リルｐ−トルエンスルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用
いて、５−アミノ−４−シアノ−１−（３，４−ジメト
キシベンジル）−２−ヒドロキシイミダゾール1.25gが
得られた。（収率58％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.95(1H,s,2-OH),6.95(3H,
m,Ph),6.55(2H,s,5-NH2),4.76(2H,s,1-CH2Ph),3.80(6H,
s,m-O-CH3＆p-O-CH3) m.p.: 172-174℃ Mass m/z (rel. intensity):274(M+,14 %), 151(100 %) （９−５）５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−
１−（４−メチルベンジル）イミダゾール：トリホスゲ
ン780mg（2.63mmol）、４−メチルベンジルアミン1.01m
l（7.90mmol）及びアミノマロノニトリルｐ−トルエン
スルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用いて、５−アミノ
−４−シアノ−２−ヒドロキシ−１−（４−メチルベン
ジル）イミダゾール625mgが得られた。（収率35％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.89(1H,s,2-OH),7.20(4H,
m,Ph),6.48(2H,s,5-NH2),4.70(2H,s,1-CH2Ph),2.28(3H,
s,p-CH3) m.p.: 207-211℃ Mass m/z (rel. intensity):228(M+,27 %), 105(100 %) （９−６）５−アミノ−４−シアノ−１−（４−フルオ
ロベンジル）−２−ヒドロキシイミダゾール：トリホス
ゲン780mg（2.63mmol）、４−フルオロベンジルアミン
0.90ml（7.90mmol）及びアミノマロノニトリルｐ−トル
エンスルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用いて、５−ア
ミノ−４−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−２
−ヒドロキシイミダゾール592mgが得られた。（収率32
％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.94(1H,s,2-OH),7.32-7.1
8(4H,m,Ph),6.54(2H,s,5-NH2),4.76(2H,s,1-CH2Ph) m.p.: 208-211℃ Mass m/z (rel. intensity):232(M+,27 %), 109(100 %) （９−７）５−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−
４−シアノ−２−ヒドロキシイミダゾール：トリホスゲ
ン780mg（2.63mmol）、４−クロロベンジルアミン0.96m
l（7.90mmol）及びアミノマロノニトリルｐ−トルエン
スルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用いて、５−アミノ
−１−（４−クロロベンジル）−４−シアノ−２−ヒド
ロキシイミダゾール672mgが得られた。（収率34％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:10.02(1H,s,2-OH),7.48＆
7.34(each 2H,each d,Ph),6.61(2H,s,5-NH2),4.84(2H,
s,1-CH2Ph) m.p.: 140-142℃ Mass m/z (rel. intensity):250(M++2,5 %),250(M+,18
%),127(31 %),125(100%) （９−８）５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−
１−（α−ナフチルメチル）イミダゾール：トリホスゲ
ン780mg（2.63mmol）、α−ナフチルメチルアミン1.16m
l（7.90mmol）及びアミノマロノニトリルｐ−トルエン
スルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）を用いて、５−アミノ
−４−シアノ−２−ヒドロキシ−１−（α−ナフチルメ
チル）イミダゾール1.57gが得られた。（収率75％）な
お、この化合物は、エタノールから再結晶すると分解す
ることが判明した。1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:10.02(1H,s,2-OH),8.21−
6.90(7H,m,naphtyl),6.53(2H,s,5-NH2),5.31(2H,s,1-CH
2Naphthyl) m.p.: 242-244℃ Mass m/z (rel. intensity):264(M+,20 %), 141(100
%),115(21 %) （９−９）５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−
１−フェニルイミダゾール：トリホスゲン780mg（2.63m
mol）、アニリン0.72ml（7.90mmol）及びアミノマロノ
ニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩2.00ｇ（7.90mmol）
を用いて、５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−
１−フェニルイミダゾール1.15gが得られた。（収率73
％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:10.04(1H,s,2-OH),7.53−
7.29(5H,m,Ph),6.13(2H,s,5-NH2) m.p.: 237-239℃ Mass m/z (rel. intensity):264(M+,20 %), 141(100
%),115(21 %) （９−１０）５−アミノ−１−ブチル−４−シアノ−２
−ヒドロキシイミダゾール：トリホスゲン780mg（2.63m
mol）、ブチルアミン0.78ml（7.90mmol）及びアミノマ
ロノニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩2.00ｇ（7.90mm
ol）を用いて、５−アミノ−１−ブチル−４−シアノ−
２−ヒドロキシイミダゾール310mgが得られた。（収率2
2％）1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz) δ:9.72(1H,s,2-OH),6.40(2H,
s,5-NH2),3.49(3H,t J=7.3 Hz,1-CH2 CH2 CH2 CH3),1.4
5(2H,m,1-CH2 CH2 CH2 CH3),1.22(2H,m,1-CH2 CH2 CH2
CH3),0.86(3H,t J=6.8 Hz,1-CH2 CH2 CH2 CH3) m.p.: 207-211℃ Mass m/z (rel. intensity):180(M+,20 %),124(100 %)
【００４３】実施例 １０ ５−アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−１−フェニ
ルイミダゾール アミノマロノニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩500m
g（1.97mmol）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
１５ｍｌに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン０．２
６ｍｌ（1.54mmol；0.8当量）を加えた。室温下１０分
間攪拌後、フェニルイソシアネート０．２１ｍｌ（1.97
mmol）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を徐々に滴下す
る。反応液を室温下２４時間攪拌し、溶媒を減圧留去す
る。残渣に酢酸エチル２０ｍｌを加え、飽和食塩水２０
ｍｌで２回洗浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（CHCl3：CH3OH＝100:1）にて精製して、５−
アミノ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルイ
ミダゾールが196mg得られた（収率50％）。
【００４４】実施例 １１ なお、実施例１に記載した５−アミノ−１−ベンジル−
４−シアノ−２−ヒドロキシイミダゾールの合成反応条
件において、用いるジイソプロピルエチルアミンの添加
量のみを換え、その収率を比較した。アミノマロノニト
リルｐ−トルエンスルホン酸塩に対する収率と、用いる
ジイソプロピルエチルアミンの添加量のアミノマロノニ
トリルｐ−トルエンスルホン酸塩に対する当量数を対比
させると、下記の表に示す結果となった。
【表１】 この比較において、ジイソプロピルエチルアミンの添加
量が０．８〜０．９当量においては、アミノマロノニト
リルｐ−トルエンスルホン酸塩からｐ−トルエンスルホ
ン酸が脱離して生成する遊離のアミノマロノニトリルに
対して、ほほ定量的に反応が進むことが判明する。従っ
て、この範囲の使用量が好ましいと判断される。
【００４５】実施例 １２ なお、実施例８に記載した５−アミノ−１−ベンジル−
４−シアノ−２−ヒドロキシイミダゾールの合成反応条
件において、用いるジイソプロピルエチルアミンの添加
量のみを換え、その収率を比較した。アミノマロノニト
リルｐ−トルエンスルホン酸塩に対する収率と、用いる
ジイソプロピルエチルアミンの添加量のアミノマロノニ
トリルｐ−トルエンスルホン酸塩に対する当量数を対比
させると、下記の表に示す結果となった。なお、当初ベ
ンジルアミンとともに添加する量をＡ、アミノマロノニ
トリルｐ−トルエンスルホン酸塩の溶液に添加する量を
Ｂとする。
【表２】 この比較において、トリホスゲンとの反応で派生する塩
化水素の除去に必要となる量、ならびに、アミノマロノ
ニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩からｐ−トルエンス
ルホン酸が脱離して遊離のアミノマロノニトリルが生成
するに必要となる量、それぞれに対して、ジイソプロピ
ルエチルアミンの添加量が０．８当量においては、より
高い収率で反応が進むことが判明する。従って、化学量
論量よりも僅かに少ない、即ち、０．８〜０．９当量に
相当する範囲の使用量が好ましいと判断される。
【００４６】実施例 １３ ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン アセトアミジン塩酸塩1.34g（14.02mmol）及び金属ナト
リウムNa258mg（11.22mmol）を無水エタノールに溶解
し、室温下３０分間攪拌後、析出した結晶を濾別する。
濾液に５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−２−ヒ
ドロキシイミダゾール300mg（1.40mmol）を加え、４８
時間熱還流する。溶媒を減圧留去し、残渣に水（10ml）
を加え、粉砕し吸引濾取すると、９−ベンジル−８−ヒ
ドロキシ−２−メチルアデニン２５０ｍｇが得られた
（収率７０％）。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:10.08(1H,s,8-OH),7.28(5H,m,Ph),
6.33(2H,s,6-NH2),4.88(2H,s,9-CH2Ph) ,2.30(3H,s,2-C
H3) m.p.: ＞300℃ Mass m/z (rel. intensity):255(M+,100 %),226(32 %),
164(36 %) 上記の反応において、用いるアセトアミジン塩酸塩、Na
の量、ならびに、熱還流時間を換え、その際の収率を比
較した。
【表３】 この対比においては、アセトアミジン塩酸塩を大過剰量
用い、その際には、この塩酸塩から、遊離のアセトアミ
ジンを生成するに要するNaを該アセトアミジン塩酸塩の
０．８当量に止めた際に、より高い収率が達成されてい
る。また、Naを過剰に加えると、系内に生成した過剰の
エトキシドが、イミダゾール誘導体とナトリウム塩を形
成するため、目的の付加・閉環反応を阻害するため、収
率の低下を引き起こすと推断される。参考例 １ ５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−２−メルカプ
トイミダゾール アミノマロノニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩500m
ｇ（1.97mmol）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
１５ｍｌに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン0.28ｍ
ｌ（1.58mmol；0.8当量）を加えた。室温下１０分間攪
拌後、ベンジルイソチオシアネート0.79ｍｌ（5.92mmo
l）の無水ＴＨＦ溶液を徐々に滴下する。反応液を４０
℃で３０時間攪拌し、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、５−
アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−２−メルカプトイ
ミダゾールが247mg得られた。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:7.54(1H,s,2-SH),7.30(5H,m,Ph),
6.45(2H,s,5-NH2),4.75(2H,s,1-CH2Ph) Mass m/z (rel. intensity):230(M+,55 %), 91(100 %)
【００４７】参考例２ 本発明に係る８−ヒドロキシアデニン誘導体の薬理的作
用；インターフェロン生合成誘導活性の評価例を以下に
示す。 インターフェロン生合成誘導活性 １．実験方法 １)実験動物 Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系マウスの雄性(５−８週齢)を使用(日
本クレア(株)より入手)。 ２)試薬 ＭＥＭ(阪大微研)、ＦＣＳ(GIBCO社製又はFiltron社
製)、DMSO(ナカライテスク) ３)被験化合物 被験化合物をそれぞれ１ｍｇ程度、正確に秤量し、ＤＭ
ＳＯで溶解し、被験化合物の１又は１０ｍＭの溶液を作
成する。この溶液をさらに培地(ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ)
で500倍に希釈してサンプル液として使用した。 ４)脾細胞および培養上清の調製 マウス２〜３匹を１週間予備飼育した後、脾臓を摘出し
た。ＰＢＳ(−)溶液中で、脾臓よりピペッテイングによ
り、均一な細胞浮遊液を調製した。この細胞浮遊液を遠
心し(1200rpm, 5min., 4℃)、上清を除去した。氷冷0.2
%食塩水４ｍｌを加えて素早く懸濁させ、３０秒後に氷
冷1.6％食塩水４ｍｌを加えて遠心し、上清を除去し
た。ＰＢＳ(−)溶液１０ｍｌを加えて懸濁し、遠心後上
清を除去した。培地(ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ)１０ｍｌを
加えて懸濁し、遠心後上清を除去した。さらに、培地５
ｍｌで懸濁させ、細胞数を調整した(トリパンブルー染
色、２×１０6cells/ml)。得られた細胞調整液を２４ウ
ェルプレートに注入(0.5ml/well)した後、それぞれにサ
ンプル液0.5ml/wellを加えて、インキュベート(３７
℃、５％炭酸ガス)を２４時間行った。培養上清をろ過
(0.22μｍ)し、バイオアッセイサンプルとして、−２０
℃で保存した。
【００４８】５)培養上清中のインターフェロン−αの
定量 単層培養したＬ細胞(大日本製薬(株))をトリプシン処理
し、直ちに培地を加え、ピペッテングにより、細胞懸濁
液を調整する(４×１０5cell/ml)。９６ウェルプレート
(住友ベークライト社製)の全ウェルに細胞液を１００μ
ｌずつ注入し、約６時間インキュベートした(３７℃、
５％炭酸ガス)。希釈プレートで段階希釈された標準マ
ウスＩＦＮ(Lee Bio Molec.Res.社製)と上記バイオアッ
セイサンプルをアッセイプレートに５０μｌずつ添加す
る。なお、未感染細胞対照群およびウイルス感染対照群
には、培地のみ５０μｌを添加する。約１８時間インキ
ュベートした後、アッセイプレートの培養液を除去し
た。希釈されたウシ水泡性口内炎ウイルス液(家畜衛生
試験所より分与のウイルスをＢＨＫ細胞でクローニング
(３．７×１０8PFU/ml)し、その原液を３００倍に希釈
する)をウイルス未感染対照群を除く全てのウエルに１
００μｌずつ添加した。ウイルス未感染対照群には培地
のみ１００μｌ添加した。約４８時間インキュベート
後、アッセイプレート上のウイルス液を吸引除去した。
全ウェルに染色液(ニュートラルレッド)を５０μｌずつ
添加し、４５分間インキュベートした。染色液を吸引除
去し、ＰＢＳ(−)でウェル内を洗浄した。ＰＢＳ(−)の
除去後、ＵＶランプを１０時間照射し、ウイルスを不活
性化する。0.1MＮａＨ2ＰＯ4と99.5%エタノールの１：
１混合液を１００μｌずつ各ウェルに添加し、プレート
ミキサーで約５分間攪拌した。その後、プレートリーダ
ーで５４０ｎｍの吸光度を測定した。 ６)測定結果 結果を表４に示す。本発明に係る８−ヒドロキシアデニ
ン誘導体はインターフェロンの生合成誘導活性を有する
ことが明らかとなった。その他、本発明の方法で合成で
きる８−ヒドロキシアデニン誘導体化合物の示すインタ
ーフェロンの生合成誘導活性に関しては、既に別の方法
で合成された９−ベンジル−８−ヒドロキシアデニン誘
導体、９−ベンジル−８−メルカプトアデニン誘導体等
にインターフェロン生合成誘導活性があることが見出さ
れている（ＷＯ98/01448号国際公開公報などを参照）。
【００４９】
【表４】
【００５０】
【発明の効果】本発明方法により、８−ヒドロキシアデ
ニン誘導体、並びにその合成中間体を効率よく製造する
ことができる。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(１) 【化１】 で表されるアミノマロノニトリルと、下記式（２） Ｒ1−ＮＣＯ （２） ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換低級アルキル基、
    アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基または置
    換アリール基を意味する。］で表される化合物を不活性
    溶媒中、加熱閉環させることを特徴とする下記式（３） 【化２】 ［式中、Ｒ1は前掲と同じ。］で表される化合物の製造
    法。
  2. 【請求項２】 下記式(３) 【化３】 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換低級アルキル基、
    アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基または置
    換アリール基を意味する。］で表される化合物と、下記
    式（４） 【化４】 ［式中、Ｘは低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
    リール基、置換アリール基、アミノ基または水酸基を意
    味する。］で表される化合物または下記式（５） Ｒ2−ＮＣＳ （５） ［式中、Ｒ2はアシル基を意味する。］で表される化合
    物を不活性溶媒中反応させることを特徴とする下記式
    （６） 【化５】 ［式中、Ｙは低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
    リール基、置換アリール基、アミノ基、水酸基またはメ
    ルカプト基を意味し、Ｒ1は前掲と同じ。］で表される
    化合物の製造法。
  3. 【請求項３】 下記式(３) 【化６】 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換低級アルキル基、
    アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基または置
    換アリール基を意味する。］で表される化合物と、下記
    式（５） Ｒ2−ＮＣＳ （５） ［式中、Ｒ2はアシル基を意味する。］で表される化合
    物を不活性溶媒中反応させることを特徴とする下記式
    （６） 【化７】 ［式中、Ｙはメルカプト基を意味し、Ｒ1は前掲と同
    じ。］で表される化合物の製造法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がアラルキル基または置換アラルキ
    ル基であり、Ｒ2がアロイル基または置換アロイル基で
    ある請求項３に記載の化合物の製造法。
  5. 【請求項５】 一般式（７） 【化８】 ［式中、Ｒ3は水素原子あるいはベンゼン環上の一つ以
    上の置換基を意味し、同一もしくは異なって、水酸基、
    低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、置換低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、置換
    低級アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カ
    ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級ア
    ルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ
    基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級ア
    ルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル
    基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を意味す
    る。］で表される化合物と、下記式（５） Ｒ2−ＮＣＳ （５） ［式中、Ｒ2はアシル基を意味する。］で表される化合
    物を不活性溶媒存在下で反応させ、ついで塩基存在下に
    閉環させることを特徴とする下記式（８） 【化９】 ［式中、Ｒ3は前掲と同じ。］で表される化合物の製造
    法。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がベンゾイル基であり、Ｒ3が水素原
    子またはハロゲン原子である請求項５に記載の化合物の
    製造法。
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