JPS6284083A - ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 通常、有機合成化学者は、インドールをアルキル化する
には、標準的方法であるハロゲン化アルキルを使用する
普通のアルキル化剤用いる。ただ△ し、この方法は、立体障害がほとんどないか、まったく
ない比較的炭素数の少ないアルキル基のみに使用できる
。ハロゲン化アルキルが、多数の置換基をもっているほ
ど、あるいは立体的障害をもつようになるにつれて、オ
レフィンへの脱離が主な反応になり、多くの場合、専ら
その脱離反応のみが起るようになる〔たとえば、リブシ
ュッッ（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ　）らのジャーナル・オブ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ンサイエティ（Ｊ−、Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ。

Σ擾巨）１０３．７６７２−７６７４（１９８］）およ
び、ベラバーブ（Ｖｅｅｒａｖａｇｕ　）らのＬ凹ｈＣ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８６　、３０７２−３０７５（１
９６４）を参照〕。

インドール骨格中の窒素原子のアルキル化には、さまざ
まな方法かある。カルジル口（Ｃａｒｄｉ　ｌ１ｏＪら
（Ｄ　テト５　ヘ）’　ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　）、２３巻。

３７７１−３７８３＜、１９６７）および、キクガｒ７
　（Ｋｉｋｕｇａｗａ　）らのシンセシス（５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　）４６１−４６２（］　９８］　）には、さ
まざまなハロゲン誘導体でのインドールのヘーアルキル
化が開示されている。ブｌ　ニンガー（ＰＩ　ｔｎｔｎ
ｇｅｒ　）の△ ケミッシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）　８７　
、１２７−１２８（１９５４）には、塩化ベンジルとベ
ンジルパラトルエンスルホン酸によるインドールのアル
キル化が開示されている。また、シャーリ−（Ｓｈｉｒ
ｌｅｙ　）らのＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７５　＊
３７５−３７８（］　９５３）には、インドールにメチ
ルパラトルエンスルホン酸を反応させる】−メチルイン
ドールの合成法が開示されている。これらの反応は、脱
離反応を起こしやすいもっと腹雑な基質や置換基につい
ては触れていない。

エルゴリン類をハロゲン化アルキルまたは、アルキル硫
酸でアルキル化する方法は、公邸である。

米国特許第３．１８３．２３４号と同３，５８０．９１
６号には、ナトリウムアミドとアルキル化剤の存在する
液体アンモニア中で、ジヒドロリセルグ酸をアルキル化
する製造方法か開示されている。しかしながら、この製
造方法では、所望の生成物は本。

発明による製造方法よりも低再現性収率でしか得られな
い。

本発明の製造方法は、ジヒドロリセルグ酸の１位の窒素
原子を、置換ベンゼンスルホ不−トヲ用い、立体障害性
のあるアルキル基によってアルキル化するものである。

この置換ベンゼンスルホネートを使用することで、競合
して起こる望ましくないオレフィン誘導体を産生する脱
離反応の側合を低下させる。

本発明は、ジヒドロ１１セルグ酸の１位の窒素原子をア
ルキル化する製造方法を提供するものである。より詳細
には、式（■）： 】 （式中、艮　はｃ　−ｃ　　アルギル、−〇Ｈ２Ｃ２−
Ｃ４アルケニル、フロパルギル、Ｃ３Ｃｓシクロアルキ
ルまたは、Ｃ１−Ｃ５アルキル置換Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキルを表わす〕 で示される化合物の製造方法に関するものであって、式
（ｍ： Ｉ で示される化合物を、式ＣＩｆｌ）： （式中、Ｒ１は上記の定義と同意義、Ｒ２は水素、臭素
、メチルまたはニトロを表わす）で示される置換ベンゼ
ンスルホネートと、塩基の存在下で反応させることから
成る方法である。

上記の式において’　Ｃ３−Ｃｓアルキル′という用語
は、３〜８個の炭素原子を有する直鎖状または、分校状
の第一および第二アルキル鎖を表わしている。たとえば
、Ｃ３−Ｃｓアルキル基とはｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、冠−ブチル、ｎ−ペンチル、渡−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、インオクチルなどである。

−Ｃ１１２−Ｃ２−Ｃ４アルケニルという用語は、少な
くとも炭素−炭素二重結合をひとつ有する直鎖状または
分校状の第一および第二アルケニル基を表わす。代表的
な−Ｃ■１２Ｃ２−Ｃ４アルケニル基は、アリル、２−
ブテニル、２−ペンテニルナトテする。

Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとは、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルおよびシクロオクチルなどを表わす。

Ｃ１−Ｃ５アルキル置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとは
、１〜５個の炭素原子を有する第一または第二アルキル
基をひとつまたはそれ以上もったＣ３−　Ｃｓ　シクロ
アルキル基を表わす。これらの代表的なものには、２−
メチルシクロプロピル、】−シクロプロピルメチル２−
メチルシクロブチル、２．３−ジメチルシクロペンチル
メチル、２．５−ジエチルシクロオクチルなどがある。

本発明の製造方法は、すべての置換基で実施可能である
が、その中でも好ましいものがある。好ましくは、艮１
は、Ｃ３−Ｃ８アルキルがよく、特に、イソプロピルが
好ましい。また　Ｒ２は、メチルが好ましい。本発明に
おける製造方法において池の好ましいものについては後
述する。

本発明の製造方法は、適当な塩基と適当な溶媒の存在下
、ベンゼンスルホネート誘導体を用イテ、ジヒドロリセ
ルグ酸の】位にある窒素原子をへ一アルキル化すること
に関する。

本発明方法では、種々の適当な塩基が用いられる。好ま
しい塩基は、アルカリ金属水酸化物で、たとえば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、特に、水酸化カリウム
が好ましい。その塩基は、通常出発基質に対して約等モ
ル当量〜約１０モル当量あるいはそれ以上のモル当量数
で反応混合物中に存在させる。好ましい塩基の滑は、出
発基質のモル当量数に対して、約２〜約７モル当看であ
る。

また、ベンゼンスルホネート誘導体も、本発明方法に用
いる。この化合物は、反応混合物中に、出発基質の１モ
ル当量に対し約１．０モル当量〜約３．０モル当量で存
在させる。出発物質に対しアルキル化剤約１．２〜約２
．０モル当量であることが好ましく、特に１．５モル当
量が好ましい。

本発明方法では、適当な溶媒は種々ある。それらの溶媒
は、非プロトン性であるべきであり、へ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフオキシド（Ｄ
ＭＳＯ）または、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などで
ある。溶媒中での出発物質のａ度は、たいして重要では
ないが、溶媒量としては、出発物質が溶解するのに十分
な量。

または、それより少し多い目の量を用いたほうがよい。

大量の溶媒量は、この製造には必要なく、また好ましく
もない。

本製造方法では、約り５℃〜約１００℃、より好ましく
は約り０℃〜約４０℃の温度諦囲で反応させた場合、約
１２時間〜約２４時間で実質的に反応が終了する。

本発明方法による製造が終了すれば、その生成物は標準
的方法によって分離することかできる。

典型的には、反応混合物に水を加える。そして、水とい
っしょに、それとは混ざり合わない有機溶媒、たとえば
、塩化メチレン、酢酸エチルで洗滌するかまたは濾過し
、次いで、水相部のｐＨを酢酸や塩酸などの酸で約６に
調整する。その後、固型物の沈殿を生じやすくするため
に、通常は、その水相部を冷却し、沈殿した固形物をた
いていは、吸引濾過により採取する。さらに、もし、望
むならば、その分１１１シた生成物は、標準的な操作に
より隋裂することができる。その標準的操作とは。

メタノールや酢酸エチルのような通常の溶媒による再結
晶法や、シリカゲルやアルミナを支持体としたクロマト
グラフィー法などである。

本製造方法は、高収率でＮ−置換ジヒドロリセルグ酸誘
導体を製造するもので、しかも、常に、高純度のものを
製造するものである。従って、この化合物は、生物活性
を有する化合物を（高価な精嚢方法を用いずに往り製造
することに使用できる。

本製造方法により製造される化合物は、様々な化合物、
たとえば、人間の様々な疾病に対して投渠される薬物の
合成における中間物質として使用される。この化合物は
、エステル化することにより、α−受容体に影響を与え
ずに５ＨＴ２−受容体をブロックすることができる選択
性の高いトランスジヒドロリセルグ酸エステルにするこ
とができる。よって、この化合物は、循環しているセロ
トニンが、主要な原因となっている極度の病的状態、つ
まり高血圧症、神経性食欲不良、うつ病、燥病、カルシ
ノイド症候群、片頭痛、および脈管スバズム（痙ｖｌ）
に使用することが可能である。

本製造方法での出発物質として使用する化合物は公知で
あり、従来技術によって、容易に製造されるものである
。９．１０ジヒドロリセルグ酸も公知の化合物である。

また、ベンゼンスルホネート誘導体も、市販されており
、また従来技術の標準的方法で簡単に製造される（例え
ば、エドゲール（Ｅｄｇｅｌｌ）らのＪｏｕｒｎａｌ　
　ｏｆ　　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　
　５ｏｃｉｅｔｙ　７７　＊　４８９９−４９０２（］
　９５５）とオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）の全集３巻、３６６−３６７
を５照〕。

以下に実施例を挙げ、本発明方法をさらに詳しく説明す
る。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定す
ることを意図するものではなく、その様に解釈されるべ
きでない。

実施例１　１−（１−エチルプロピル）−６−メチルエ
ルゴリン−８−カルボン酸の合成５０胃ｌの３顆九底フ
ラスコ罠、純度９２％の９ｓ　１０　シヒｌ’　ロリセ
ルグ酸１．０　ｇ　（３，４ｍｍｏｌ　）、純度８６％
の粉末水酸化カリウム１．０３　ｇ　（１５，８ｍｍｏ
ｌ）と、ＤＭＦ１５ｓｒ／そ加えた。この混合物の固形
物が溶解するまで攪拌し、それに、Ｐ−１−ルエンスル
ホン酸】−エチルプロピルエステル１．７９Ｉ　Ｃ７，
４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１９
時間攪拌した後、３５ｗ１の水を加えた。

この反応混合物を、イオン交換水を用いて２５０ｙｔｔ
ｌエーレンマイヤーフラスコ中に洗い流し、サラに、塩
化メチレン５０ｙｔｌで洗滌した。その水相部を分用し
、食塩水で飽和させ、塩化メチレンで洗浄した。その乳
濁化した水相と２番目の有機溶媒相をまとめて、ｐＨ５
に調整した。その後、有機溶媒１０を分１趨し、吸引濾
過した。得られた固形物を塩化メチレンで洗滌し、減圧
で乾燥すると、０．６６ｇの表題化合物を得た。高速液
体クロマトグラフィー（ｔｌＰＬｃ）の測定では、その
固形物は、純度９６．８％であった。融点＝１８７〜１
８９℃。

高精度質量：理論値３４１．２２２９０；実測値３４１
．２２２６］。

実施例２］、−（１−エチルプロピル）−６−メチルエ
ルゴリン−８−カルボン酸の合成２５０ｍ１０３顆九底
フラスコに純度９２％の９．１０ジヒドロリセルグ酸１
０．０　ｇ　（３３，９ｍｍ□す、純度８６％の粉末水
酸化カリウム１０．３ｆ（１５８ｍｍｏｌ）と、７５ｔ
ｘｌのＤＭＦ、Ｈ入れた。固形成分すべてが完全に溶解
するまでこの混合物を攪拌した。次いで、Ｐ−トルエン
スルホン酸】−エチルプロピルエステル１７．９　ｇ　
（７３，９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温
で一変攪拌した後、３００ｙｔｌのイオン交換水と混合
した。この混合物を濾過し、その濾過液か、ｐＨ約６．
５になるまで】Ｎ塩酸で調整した。次いで、生成した沈
殿固形６．９ｇの１−（エチルプロピル）−６−メチル
エ△ ルゴリンー８−カルボン酸を得た。その固形物の同定は
、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒＝クロロホルム：
メタノール：酢酸＝１８：６：］。

（Ｖ：Ｖ：Ｖ））を用いて標準品との比較で行なった。

実施例】および実施例２より得られた生成物をまとめて
固形物７．６ｇを得た。次いで、それをメタノールで再
結晶し、減圧下で乾燥させると２．１ｇの所望の生成物
を得た。ＨＰ　Ｌ　Ｃを用いて、標準品と比較し測定す
ると、生成物の純度は、９５．６％であった。

実施例３　（８β、）−１−（シクロプロピルメチル）
−６−メチルエルゴリン−８カルボン酸の合成 ５０ｍ／の３顆丸底フラスコに、純度９２％の９．１０
−ジヒドロリセルグ酸１．０　ｇ　（３，３９ｍｍｏｌ
　）、純度８６％の粉末水酸化カリウム１．２　ｇ　（
１８，５ｍｍｏ　ｌ　）と１５ｇ／のＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏを
加えた。その固形成分すべてが溶解するまで、反応混合
物を攪拌し、Ｐ−）ルエンスルホン酸シクロプロピルメ
チルエステル１．０　ｉｆ　（４，４３ｍｍｏｌ）を加
えた。！ｆ−（Ｄ　反応混合物を室温で２２時間攪拌し
、次いで、その混合物を２００　ｚｌの氷水に注ぎ込ん
だ。得られた溶液を酢酸エチル５０ｇ／で洗滌し、その
水相部を氷酢酸で酸性にした。次いで、析出した固形物
を吸引沖過で戸数し、水で洗滌して、減圧で乾燥させる
と表記化合物０．７１ｇが得られた。ＨＰ　Ｌ　Ｃでの
測定では純度９８．４％であった。高精度質量：理論値
３２４．１８３８ｉ実測値３２４．１８３４゜実施例４
　１−（］−メチルエチル）−６−メチルエルゴリン−
８−カルボン酸の合成２５０ｍ１の３顆九底フラスコに
、純度９２％の９．１０−ジヒドロリセルグ酸１５．０
ｇ（５０，８ｍｍｏｌ　　）、純度８６％の粉末水酸化
カリウム１８．０８ｇ（２７７，７ｍｍｏｌ）　と、１
５０ｍ／のＤＭＳＯを加えた。この混合物を約１５分間
攪拌した後、Ｐ−トルエンスルホン酸】−メチルエチル
エステル１４．３　ｇ　（６６，８ｍｍｏｌ）を約１０
分間にわたって滴下し加えた。この反応混合物を、室温
で約２４時間攪拌し、次いで、その混合物を７５０　ｍ
ｌの氷水に注ぎ込んだ。この混合物を１５０ｍ１の酢酸
エチルで洗滌し、水相部を分離し、それを氷酢酸でｐＨ
５に調整した。その混合物をフリーザーで冷却後、吸引
−過によって沈殿物を採取した。その固形物を水洗し、
減圧で乾燥させると、表記化合物１２．８ｇを得た。２
番晶として所望の化合物０８２ｇを得た。ＨＰ　Ｌ　Ｃ
での測定によると１番晶の純度は、９９．６％で２番晶
のそれは、９８．８％であった。高精度質量：理論値３
１２．１８３７８；実測値３１２．１８４８５゜ 実施例５　　］−（］−エチルプロピル）−６−メチル
エルゴリン−８−カルボン酸の合成５００　ｙｔｌの３
顆丸匠フラスコに＃！度８６％の粉末水酸化カリウム１
１．７２　ｇ　（］　８０．Ｑ　ｍｍｏｌ）、純度９２
％の９．】０ジヒドロリセルグ酸４−］００．０ｇ　３
３．９　ｍｍｏｌ　）と１５０１１１／のＤＭＳＯを入
れた。

この混合物を室温で１５分間攪拌し、Ｐ−）ルエンスル
ホン酸】−エチルプロピルエステル１０．３ｇ　（４２
，６ｍｍｏｔ）’ｉ加えた。その後、この混合物を室温
で】９時間攪拌し、氷水１０１００Ｏと混合した。この
混合物を２回、それぞれ２５０ｇ／の酢酸エチルで洗滌
した後、水相部のｐＨを氷酢酸で５に調整した。次いで
、この混合物を冷却後、析出した沈殿固形物を吸引諷過
により採取した。

その固形物を減圧で乾燥させて、１−（１−エチルプロ
ピル ボン酸７．９４ｇを得た。２番晶として０．９ｇの生成
物を得た。１回目の生成物の純度は、９６．７％で２回
目のそれは、９６％であった。全体の収率は７２．１％
であった。生成物の同定は、標準品との比較を薄層クロ
マトグラフィーで行った。

実施例６　　］−シクロペンチル−６−メチルエルゴリ
ン−８−カルボン酸の合成 ５００ｍ／の３顆丸底フラスコに純度９２％の９、１０
ジヒドロリセルグ酸］　０．Ｏｇ（３３．９ｍｍｏす、
純度８６％の粉末水酸化カリウム１１．７２ｇ（１　８
　０、Ｏ　ｍｍｏｌ）と１５Ｃ）ｔｌのＤＭＳＯを加え
た。

この混合物を１５分間攪拌した後、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸シクロペンチルエステル】０、２２ｇ（４２、５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で約２　ｏ時間ｆ
ｌｌ’し、Ｐ−トルエンスルホン酸シクロペンチルエス
テル３．１１　ｇ　（　１　３．０　ｍｍｏｌ）を追加
した。この混合物をさらに、２時間攪拌し、次いで、そ
れを７５０ｍ１の氷水中へ注ぎ入れた。その後、それぞ
れ２００ｍ／の酢酸エチルで２回洗滌し、水相部のｐＨ
を氷酢酸を用いて、約５まで下げた。この混合物を冷却
後、析出した沈殿固形物を吸引−過により採取した。こ
の固形物を水で洗滌し、減圧下で乾燥させて、表題化合
物１０．０５ｇを得た。その＠度は９６．３％で、収率
は８５．２％であった。高精度質量：理論値３３９．２
０７２５実測値３３９．２０６３３゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）：▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ） （式中、Ｒ＾１はＣ＿３−Ｃ＿８アルキル、−ＣＨ＿２
   Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニル、プロパルギル、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿８シクロアルキルまたは、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキル置
   換Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキルを表わす） で示される化合物の製造方法であつて、式（II）：▲数
   式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は上記の定義と同意義、Ｒ＾２は水素、
   臭素、メチルまたはニトロを表わす） で示される置換ベンゼンスルホネートと、塩基の存在下
   で反応させることから成る方法。 ２、塩基が水酸化カリウムである第１項記載の方法。 ３、Ｒ＾１がＣ＿３−Ｃ＿８アルキルである第１項また
   は第２項に記載の方法。 ４、Ｒ＾１がイソプロピルである第１項〜第３項のいず
   れかに記載の方法。 ５、Ｒ＾２がメチルである第１項〜第４項のいずれかに
   記載の方法。