HU196396B - Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid - Google Patents
Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU196396B HU196396B HU864145A HU414586A HU196396B HU 196396 B HU196396 B HU 196396B HU 864145 A HU864145 A HU 864145A HU 414586 A HU414586 A HU 414586A HU 196396 B HU196396 B HU 196396B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sub
- acid
- mmol
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a dihidro-lizergsav ^-alkilezésére. A szerves kémikusok által indolok alkilezésére általában alkalmazott eljárásokban alkilhalogenideket alkalmaznak a szokásos alkilezési reakciókörülmények között. Ez az eljárás azonban csak akkor eredményes, amennyiben az alkilcsoport nem, vagy csak kis térbeli gátlással rendelkezik. Amint az alkilhalogenidek szubsztituáltak vagy térbeli gátlással rendelkeznek az olefinhez vezető eliminációs reakció kerül előtérbe, és sok esetben ez lesz az eljárás eredménye. Lásd például Lipshutz és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 103., 7672-7674 (1981) és Veeravagu és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 86., 3072-3075 (1964) közleményeit.
Az indol nitrogénatomjának alkilezésére számos módszer ismert. Cardillo és munkatársai, Tetrahedron, Vol. 23, 3771-3783 (1967) és Kikugawa és munkatársai, Synthesis 461-462 (1981) közleményeikben az N-alkilezést indolok esetében különböző halogénszármazékokkal végezték. Plieninger, Chem. Bér., 87, 127— -128 (1954) közleményében indol benzilkloriddal és benzil-p-toluolszulfonáttal történő alkilezését irta le. Shirley és munkatársai, J. Ara. Chem. Soc., 75, 375-378 (1953) közleményükben l-metil-indol-szintézisét közölte indolból és metil-p-toluolszulfonátból kiindulva. Ezek az eljárások nem alkalmasak bonyolultabb szubsztrátok bevezetésére, mert az elimináció kerül előtérbe.
Ergolinok alkilhalogenidekkel, vagy szulfátokkal történő alkilezését is leírták. A 3 183 234 számú és a 3 580 916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban dihidro-lizergsav folyékony ammóniában nátrium-amid és alkilezőszer jelenlétében végzett alkilezési eljárását írták le. Ez az eljárás azonban a terméket a jelen találmány szerinti eljárásnál kevésbé reprodukálhatóan és kisebb termeléssel szolgáltatja.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a dihidro-lizergsav 1-helyzetében található nitrogénatomjának szférikusán gátolt alkilcsoporttai történő alkilezését szubsztituált benzolszulfonátokat alkalmazva. A szubsztituált benzolszulfonátok alkalmazása csökkenti a versengő eliminációs reakció sebességét, amely nem kívánatos olefin származékot eredményezne.
A találmány tárgya eljárás a dihidro-lizergsav 1-helyzetü nitrogénatomjanak alkilezésére. Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése 3-8 szénatomszámú alkilcsoport, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, vagy 3-5 szénatomszámú cikloalkil-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű szubsztituált benzolszulfonáttal, ahol az általános képletben R1 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk bázis és oldószer jelenlétében.
A fenti általános képletben a .3-8 szénatomszámú alkilcsoport’ elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú első- vagy másodrendű 3-7 szénatomszámú alkilcsoportot értünk. Ilyen 3-7 szénatomszámú alkilcsoport lehet például a propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, pentilcsoport, szek-hexilcsoport, heptilcsoport, izooktilcsoport és hasonló csoport.
A 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport elnevezés alatt ciklopropilcsoportot, ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot és ciklohexilcsoportot, cikloheptilcsoportot és ciklooktilcsoportot értünk.
A 3-5 szénatomszámú cík]oalkíl-(l-3 szénatoinos)-alkil-csoport például az 1-ciklopropil-nietil-csoport.
Rl jelentése előnyösen 3-7 szénatomszámú alkilcsoport.
A találmány tárgya eljárás a dihidro-lizergsav 1-helyzetü nitorgénatomjának alkilezésére valamely benzol-szulfonát-származék segítségével alkalmas bázis és alkalmas oldószer jelenlétében.
Az eljárásban alkalmazható bázisok az alkálifém-hidroxidok, mint például a litium-hidroxid, nátrium-hidroxid, és különösen előnycsen a kálium-hidroxid. A reakcióelegyben a bázist jellemzően a kiindulási szubsztrátra vonatkoztatva egy és tíz mólekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióelegyben előnyösen kettő és hét mólekvivalens mennyiség közötti bázist alkalmazunk a kiindulási szubsztrát minden móljára vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárásban (III) általános képletű benzolszulfonat származékot is alkalmazunk. Ez az alkilezö vegyület a reakcióelegyben a kiindulási szubsztrát minden móljára vonatkoztatva 1,0-3,0 mólekvivalens, előnyösen 1,2-2,0 mólekvivalens, különösen előnyösen 1,5 mólekvivalens mennyiségben van jelen.
A találmány szerinti eljárásban valamely aprotikus oldószert alkalmazunk. Ilyen például az N,N-dimetil-formamid, (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), vagy tetrahidrofurán (THF). A kiindulási anyag koncentrációja nem döntő befolyású, de előnyösen annyi oldószert alkalmazunk, amely a kiindulási anyagot oldatban tartja, illetve kis felesleg oldószert is alkalmazhatunk. Nagy mennyiségű oldószer alkalmazása nem szükséges és nem kívánatos az eljárásban.
A találmány szerinti eljárás reakciója 15 °C-100 °C, előnyösen 20 °C-40 °C közötti reakcióhőmérsékletet alkalmazva körülbelül 12-24 óra alatt teljesen lejátszódik.
Amennyiben a találmány szerinti reakció befejeződött, a terméket a szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálhatjuk. Jellemzően vizet adunk a reakcióelegyhez. Ezután a keveréket vizzel nem elegyedő oldószerre), pél3 dául diklórmetánnal vagy etilacetáttal mossuk, vagy leszűrjük és a vizes fázis pH értékét savval, mint például ecetsavval vagy sósavval körülbelül 6 értékre állítjuk be. Ezután a vizes fázist rendszerint lehűtjük, hogy a termék csapadékként kiváljon. A csapadékot szűréssel, jellemzően vákuumszűréssel választjuk el az anyalúgtól. Az igy izolált terméket szokásosan alkalmazott eljárásokkal kívánt esetben tovább tisztíthatjuk. így például közönséges oldószerekből, mint például metanolból vagy etilacetátból átkristályosithatjuk, vagy szilárd hordozón, mint például szilikagélen vagy aluminiumoxidon kromatografálhatjuk.
A találmány szerinti eljárással a N-szubsztituált dihidro-lizergsav származékokat magas termeléssel és nagy tisztaságban állíthatjuk elő. igy a termék, amelyet biológiailag aktív vegyületek szintézisében használnak fel, abban további tisztítási lépések alkalmazása nélkül felhasználható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen különféle anyagok szintézisének közbenső termékeként alkalmazhatjuk. így például különféle emberi megbetegedések kezelésében alkalmazható gyógyszerészeti termékek szintézisében alkalmazhatjuk. A termékeket észterezhetjük és transz-dihidro-lizergsav észtereket állíthatunk elő, amelyek anélkül, hogy az alfa-receptorokra hatnának blokkolják az 5TH2 receptorokat és igen szelektív hatásúak. Ezek a vegyületek alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyben a betegség kiváltó oka a szerotonin szint megnövekedése. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, az étvágytalanság, az idegesség, a depresszió, a mániás megbetegedés, a karcinoid szindróma, a migrén és az érgőrcs.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok ismertek és a szakirodalomban jártas szakember előtt ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A 9,10-dihidro-lizergsav ismert vegyület. A benzolszulfonát származékok vagy kereskedelemben kapható vegyületek vagy a szakirodalomból ismert standard eljárásokkal előállíthatok. Lásd például Edgell és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 77, 4899-4902 (1955) és Org.
Synth., Coll. Vol. 3., 366-367 közleményét.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa l-( l-etil-propil)-G-metil-ergolin-8-karbonsav előállítása ml-es háromnyakú gömblombikba 1,0 g (3,4 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihidro-lizergsavat, 1,03 g (15,8 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 15 ml dimetilformamidot mérünk. Az elegyet a szilárd anyag feloldódásáig keverjük, majd 1,79 g (7,4 mmól) p-toluolszulfonsav 1-etil-propil észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 19 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 35 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ionmentes vízzel 250 ml-es Erlenraexer lombikban mossuk és ezután 50 ml diklórmetánnal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk vizes nátriumklorid oldattal telítjük és diklórmetánnal mossuk. Az emulziós vizes fázist és a második fázist egyesítjük és pH értékét 6 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban leszűrjük. A kapott szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 0,66 g kívánt terméket kapunk. A szilárd anyag tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) analízis szerint 96,8%.
O.p.: 187-189 °C. Pontos tömegszám: elvi:
341.22 290; mért: 341.22 261.
2. példa l-(l-etil-propil)-6-raetil-ergolin-8-karbonsav előállítása
250 ml-es, háromnyakú gömblombikba 10,0 g (33,9 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihídro-lizergsavat, 10,3 g (158 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 75 ml dimetilformamidot mérünk. A reakcióelegyet a szilárd anyag feloldódásáig keverjük majd 17,9 g (73,9 mmól) p-toluolszulfonsav 1-etil-propil észtert adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml ionmentes vizet adunk hozzá. Az elegyet leszűrjük és a szűrlethez annyi 1 n sósavat adunk, hogy pH értéke 6,5 legyen. A kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük és vízzel átöblítjük. 6,9 g l-(l-etil-propil)-6-metil-ergolin-8-karbonsavat kapunk. A szilárd anyagot vékonyrétegkromatográfiés analízis alapján, kloroform:metanol:ecetsav; 18:6:1, tf:tf:tf, eluens alkalmazásával autentikus referencia anyaggal való összehasonlítás alapján azonosítottuk. Az 1. és 2. példában kapott anyagot egyesitjük és 7,6 g szilárd terméket kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. Vákuum szárítás után 2,1 g kívánt terméket kapunk. A termék tisztasága HPLC alapján autentikus anyaggal összehasonlítva 96,8%-os.
3. példa
1-(ciklopropil-metill-6-me til-ergolin-8é-karbonsav előállítása ml-es háromnyakú gömblombikba 1,0 g (3,39 mmól) 92%-os 9,10-diliidro-lizergsavat, 1,2 g (18,5 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 15 ml dimetil— szulfoxidot mérünk. Az elegyet a szilárd anyag feloldódásáig keverjük, majd 1,0 g (4,43 mmól) p-toluolszulfonsav ciklopropil-metil észtert adunk hozzá. Az elegyet 22 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. A kapott oldatot 50 ml etilacetáttal mossuk és a vizes fázist jégecettel megsavanyítjuk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük vizzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,71 g kívánt terméket kapunk, amelynek tisztasága HPLC analízis szerint 98,4%. Pontos tömegszám: számított: 324.18 38; mért: 324.18 34.
4. példa l-(l-metil-etil)-6-metil-ergolin-8-karbonsav előállítása
250 ml-es háromnyakú, gömblombikba 15,0 g (50,8 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihidro-lizergsavat, 18,08 g (277,7 mmól) 86%-os tisztaságú porított kálíumhidroxidot és 150 ml dimetilszulfoxidot mérünk. Az elegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd 10 perc alatt 14,3 g (66,8 mmól) p-toluolszulfonsav 1-metil-etil észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 750 ml jeges vízbe öntjük. A reakcióelegyet 150 ml etilacetáttal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk és pH értékét jégecettel 5 értékre savanyítjuk. Az elegyet fagyasztóban lehűtjük és a kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban megszorítjuk. 12,8 g kívánt terméket kapunk. Egy második adag, 0,82 g, kívánt terméket is kinyerünk. Az első kristályos termék tisztasága HPLC analízis szerint 99,6%, a második kristályos terméké pedig 98,8%. Pontos tőmegszám: számitott: 312.18 378; mért:
312.18 485.
5. példa l-( l-etil-propil)-6-metil-ergolin-8-karbonsav előállítása
500 ml-es háromnyakú, gömblombikba 11,72 g (180,0 mmól) 86%-os tisztaságú porított kálíumhidroxidot, 10,0 g (33,9 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihidro-lizergsavat és 150 ml dimetilszulfoxidot mérünk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 10,3 g (42,6 mmól) p-toluolszulfonsav 1-etil-propil észtert adunk hozzá. Az elegyet 19 óráig szobahőmérsékleten keverjük, és 1000 ml jeges vizet adunk hozza. A keveréket kétszer 250 ml etilacetáttal mossuk, a vizes fázis pH értékét jégecettel 5 értékre állítjuk be. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot vákuumban megszáritjuk és 7,94 g l-(l-etil-propil)-6-metil-ergolin-8-karbonsavat kapunk. Egy második adag, 0,9 g terméket is kinyerünk. Az első kristályos anyag tisztasága 96,7%, a másodiké 96%. A teljes termelés 71%. A termék azonosságát autentikus standarddal való vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítás alapján állapítottuk meg.
6. példa l-ciklopentil-6-metil-ergolin-8-karbonsav előállítása
500 ml-es háromnyakú gömblombikba 10,0 g (33,9 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10—di— hidro-lizergsavat, 11,72 g (180,0 mmól) 86%-os tisztaságú porított kálíumhidroxidot és 150 ml dimetilszulfoxidot mérünk. A keveréket 15 percig keverjük, majd 10,22 g (42,6 mmól) p-toluolszulfonsav ciklopentil észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 20 óráig szobahőmérsékleten keverjük és ezután további 3,11 g (13,0 mmól) p-toluolszulfonsav ciklopentil észtert adunk hozzá. A keverést további két óráig folytatjuk, majd az elegyet 750 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 2 x 200 ml etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázis pH értékét 5 értékre állítjuk be jégecet segítségével. A keveréket lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumban leszúrjuk. A csapadékot vízzel mossuk, vákuumban megszáritjuk, és 10,05 g kívánt terméket kapunk, amelyek tisztasága 96,3%-os. Termelés 85,2%. Pontos tömegszám: számitott: 339.20 725; mért: 339.20 633.
7. példa
A találmány szerinti eljárás haladó jellegének kimutatására összehasonlító vizsgalatokat végeztünk, az indolok alkilezésére ismert, alábbi eljárásokkal:
Cardillo, B., Casnati, G., Pochini, A., és Ricca, A.; Tetrahedron, 23, 3771 (1967),
Plieninger, H.; Chem. Bér., 87, 127 (1954), Shirley, D. A., és Roussel, P. A.; J. Am. Chem. Soc., 75, 375 (1953),
Heaney, M. és Ley, S. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 499 (1973),
Kikugawa, Y., és Mikaye, Y.; Synthesis, 461 (1981),
Santaniello, E., Farachi, C., és Ponti, F.; Synthesis, 617 (1979),
Barco, A., Benetti, S., és Pollini, G. P.; Synthesis, 124 (1976),
Bocchi, V., Casnati, G., Dossena, A., és Villanj, F.; Synthesis, 414 (1976),
Sowinski, A. F., és Whitesides, G. M.; J. Org. Chem. 44, 2369 (1979),
A találmány ezerinti eljárást az alábbiak szel int hajtottuk végre:
g (33,88 mmól) 9,10-dihidro-lizergsavat, 12,05 g (86%-os, 185 mmól) porított káli— um-hidroxidot és 75 ml dimetil-szulfoxidot a sav teljes feloldódásáig kevertünk, majd két óra alatt 12,21 g (50,81 mmól) ciklopentil-tozilát 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatét csepegtettük hozzá. Két óra elteltével az 5 elegyet 500 ml jeges vízbe öntöttük és szűrtük. Az l-ciklopentil-6-metil-ergolin-8ű-karbonsavat, a szűrletból pH 5-6-ra jégecettel történő beállításával csaptuk ki, majd elválasztottuk és vákuumban szárítottuk. Kitér- 10 melés: 11,43 g (91%). A terméknek hig ammónia-oldatból történő átkristályositásával tisztított anyag nyerhető.
Az I. táblázat szemlélteti a találmány szerinti és az ismert, már alkilezöszert, bázist és/vagy oldószert alkalmazó eljárások kitermelési értékeit. Az alkilezés alapegyenlete:
9,10-dihidro-lizergsav + oldószer(bázis)R-X - l-R-6-metil-ergolin-8-karbonsav.
I. táblázat í
| R | NH3(Na)R-I(Br)b | DMSOIKOHIR-Brc | DMSO(KOH)R-tozilátd |
| izopropil | 81% | 86% | 91% |
| szek-butil | 61% (Br) | ' 94% | 94% |
| 3-pentil | 10% | 32% | 92% |
| izopentil | a | 69% | 91% |
| izoheptil | a | a | 93% |
| izopropil-metil | a | a | 87 %e |
| 1-oktil | a | a | 77%f |
a = nem vizsgáltuk, b = 4 mólegyenértéknyi alkilezőszer, c = 3 mólegyenértéknyi alkilezőszer, d = 1,3-1,6 mólegyenértéknyi alkilezőszer, e = a tozilátot közvetlenül felhasználás előtt készítettük, f = aceton-metanol elegyből átkristályositva, a kitermelés ezért romlott.
II. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| R | M.S. (70eV)a m/e (%) |
| izopropil | 312 (M*, 100) |
| szek-butil | 326 (M*, 100) |
| 3-pentil | 340 (M*, 10) 341 (M*, 1,100) |
| izopentil | 338 (M\ 100) |
| ciklopentil | 366 (M«, 100) |
| ciklopropil-metil | 324 (M‘, 100) |
iH-NMR (D4-MOAC/TMS)b delta (ppm)
1.55 (dd,6H, J=7Hz), 1.85 (QUAR, IH, J=14Hz),
3.15 (m, 7H), 4.0 (m,lH),4.75 (SEPT, IH, J=7Hz),
| 6.95 (d, IH, J=7Hz), 7.05 (s, J=7Hz), 7.25 (d, IH, J=7Hz). | IH), | 7.18 | (t, | IH, |
| 0.9 (0.611, J=6Hz), 1.75 (QUAR | , IH, | J=13Hz), | 2.15 | |
| (SEPT, IH, J=6Hz),, 3.20 (m, | 7H), | 3.55 | (m, | 3H), |
| 3.90 (d, 2H, J=6Hz), 4,0· (s, 7.28 (m, 211). | IH), | 6.95 | (m, | 2H), |
| 0.80 (m, 611), 1.75-2.0 (m, 5H), | 3.25 | (m, | 7H), |
3.55 (m, 3H), 4.05 (ra, 2H), 6.95 (d, IH, J=3Hz), 7.05 (ε, IH), 7.18 (t, IH, J=6Hz), 7.25 (d, IH, J=9Hz). 1.7-2.2 (m, 9H), 3.15 (m, 711), 3.55 (ra, 3H), 4.0 (m, Hl),
4.78 (QUINT, IH, J=6Hz), 6.95 (d, IH, J=7Hz), 7.05 (s, IH), 7.18 (t, IH, J=7Hz), 7.25 (d, IH, J=7Hz>. 1.6-2.1 (in, 13H), 3.15 (m, 7H), 3.55 (m, 3H), 4.0 (m, IH) 4.4 (QUINT, IH), 6.95 (d, IH, J=7Hz), 7.07 (s, 111), 7.18 (t, IH, J=7Hz), 7.25 (d, 111, J=7Hz). 0.4 (m, 211), 0.6 (m, 211), 1.3 (m, IH), 1.8 (OUAR, IH, J=14Ilz), 3.2 (m, 7H), 3.6 (in, 3H), 4.0 (d, 311), 6.95 (d, IH, J=3Hz), 7.05 (s, Ul), 7.18 (t, 111, J-5Hz), 7.25 (d, Ul, J=7Hz).
-511
Az (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói
R M.S. (70eV)“ Ή-NMR (Di-MOAC/TMS)b m/e (%) delta (ppm)
1-oktil 382 (M‘, 100) 0.9 (t, 3H), 1.3 (m, 10H), 1.8 (m, 3H), 3.15 (m, 7H),
3.55 (m, 3H), 4.0 (m, IH), 4.1 (t, 2H, J=7Hz), 6.95 (d, 2H), 7.2 (m, 2H).
a = CEC-R1-110 tömegspektrométeren mérve b = GE QE-300 NMR spektrométeren mérve
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyidet előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése 3-8 szénatomszámú alkilcsoport, 3-8 szénatomszámü cikloalkil-csoport vagy 3-5 szénatomszámü cikloalkil-(1-3 szénatomos )-aIkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű szubsztituált benzolszulfonáttal, ahol az általános képletben R1 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk aprotikus oldószerben, valamely alkálifém-hidroxid jelenlétében.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidroxidként kálium-hidroxidot alkalmazunk.2q
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése 3-8 szénatomszámü alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indu25 lünk ki.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol R1 izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően30 szubsztituált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/782,339 US4734501A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | N-alkylation of dihydrolysergic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41779A HUT41779A (en) | 1987-05-28 |
| HU196396B true HU196396B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=25125737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864145A HU196396B (en) | 1985-10-01 | 1986-09-30 | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734501A (hu) |
| EP (1) | EP0219256B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0670049B2 (hu) |
| KR (1) | KR870001680B1 (hu) |
| CN (1) | CN1013446B (hu) |
| AT (1) | ATE62483T1 (hu) |
| AU (1) | AU578169B2 (hu) |
| CA (1) | CA1296323C (hu) |
| DE (1) | DE3678665D1 (hu) |
| DK (1) | DK170044B1 (hu) |
| EG (1) | EG17902A (hu) |
| ES (1) | ES2002393A6 (hu) |
| GR (1) | GR862463B (hu) |
| HK (1) | HK24192A (hu) |
| HU (1) | HU196396B (hu) |
| IE (1) | IE58690B1 (hu) |
| IL (1) | IL80194A (hu) |
| NZ (1) | NZ217721A (hu) |
| PH (1) | PH23030A (hu) |
| PT (1) | PT83449B (hu) |
| SU (1) | SU1486062A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA867417B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2584719B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du lysergol et du methoxy-10a lumilysergol |
| IL80193A0 (en) * | 1985-10-01 | 1986-12-31 | Lilly Co Eli | Esters of dihydrolysergic acid |
| US4906639A (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-06 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4968802A (en) * | 1985-10-01 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4845224A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties |
| US4914107A (en) * | 1989-01-17 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method for selectively blocking 5-HT2 receptors |
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| WO2004087637A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Takasago International Corporation | Production of n-alkylamide compounds |
| CN102775402B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-08-26 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种制备二氢麦角酸的中间体及其制备方法 |
| RU2615949C1 (ru) * | 2015-11-18 | 2017-04-11 | Федеральное государственное казенное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Калининградский пограничный институт Федеральной службы безопасности Российской Федерации" | Способ сигнализационного прикрытия т-образного перекрестка дорог |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1095296A (hu) * | 1900-01-01 | |||
| US3183234A (en) * | 1963-11-21 | 1965-05-11 | Lilly Co Eli | Octahydroindoloquinolines |
| US3580916A (en) * | 1969-02-20 | 1971-05-25 | Lilly Co Eli | Hydroxyesters of hexa- and octahydroindoloquinolines |
| YU40004B (en) * | 1977-07-21 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid |
| DE3304361A1 (de) * | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| IL80193A0 (en) * | 1985-10-01 | 1986-12-31 | Lilly Co Eli | Esters of dihydrolysergic acid |
-
1985
- 1985-10-01 US US06/782,339 patent/US4734501A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-09-29 GR GR862463A patent/GR862463B/el unknown
- 1986-09-29 EP EP86307442A patent/EP0219256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 ZA ZA867417A patent/ZA867417B/xx unknown
- 1986-09-29 AU AU63209/86A patent/AU578169B2/en not_active Ceased
- 1986-09-29 DE DE8686307442T patent/DE3678665D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 AT AT86307442T patent/ATE62483T1/de active
- 1986-09-29 EG EG610/86A patent/EG17902A/xx active
- 1986-09-29 CA CA000519289A patent/CA1296323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 PH PH34317A patent/PH23030A/en unknown
- 1986-09-29 NZ NZ217721A patent/NZ217721A/xx unknown
- 1986-09-29 IL IL80194A patent/IL80194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 PT PT83449A patent/PT83449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 KR KR1019860008206A patent/KR870001680B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 ES ES8602321A patent/ES2002393A6/es not_active Expired
- 1986-09-30 DK DK466786A patent/DK170044B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 HU HU864145A patent/HU196396B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 JP JP61234255A patent/JPH0670049B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 CN CN86106720A patent/CN1013446B/zh not_active Expired
- 1986-09-30 SU SU864028225A patent/SU1486062A3/ru active
- 1986-09-30 IE IE258786A patent/IE58690B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-02 HK HK241/92A patent/HK24192A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0670049B2 (ja) | 1994-09-07 |
| HK24192A (en) | 1992-04-10 |
| CN1013446B (zh) | 1991-08-07 |
| EP0219256B1 (en) | 1991-04-10 |
| PT83449A (en) | 1986-10-01 |
| PH23030A (en) | 1989-03-10 |
| ZA867417B (en) | 1988-04-27 |
| IE58690B1 (en) | 1993-11-03 |
| IL80194A (en) | 1990-12-23 |
| AU6320986A (en) | 1987-04-02 |
| ATE62483T1 (de) | 1991-04-15 |
| DK466786A (da) | 1987-04-02 |
| DE3678665D1 (de) | 1991-05-16 |
| KR870004027A (ko) | 1987-05-07 |
| JPS6284083A (ja) | 1987-04-17 |
| GR862463B (hu) | 1987-02-02 |
| PT83449B (pt) | 1989-05-12 |
| US4734501A (en) | 1988-03-29 |
| IL80194A0 (en) | 1986-12-31 |
| HUT41779A (en) | 1987-05-28 |
| AU578169B2 (en) | 1988-10-13 |
| KR870001680B1 (ko) | 1987-09-22 |
| NZ217721A (en) | 1989-02-24 |
| CN86106720A (zh) | 1987-04-01 |
| CA1296323C (en) | 1992-02-25 |
| EP0219256A1 (en) | 1987-04-22 |
| ES2002393A6 (es) | 1988-08-01 |
| SU1486062A3 (ru) | 1989-06-07 |
| DK466786D0 (da) | 1986-09-30 |
| DK170044B1 (da) | 1995-05-08 |
| EG17902A (en) | 1991-03-30 |
| IE862587L (en) | 1987-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221978B1 (hu) | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek | |
| JP4664814B2 (ja) | イミダゾリジン誘導体 | |
| FR2529547A1 (fr) | Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation dans le reglage de l'hemostase vasculaire | |
| US20210292276A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| US7781598B2 (en) | Process for the preparation of substituted indoles | |
| WO2005084664A1 (ja) | インドール誘導体及びその用途 | |
| HU196396B (en) | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid | |
| JP3030780B2 (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US5648489A (en) | Syntheses of acyclic guanine nucleosides | |
| JP2973143B2 (ja) | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 | |
| EP0356673A2 (en) | Substituted 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridines and process for their preparation | |
| US4001276A (en) | α-Alkyl(or aryl)thio-5-hydroxytryptophan derivative and the preparation process thereof | |
| US4960888A (en) | Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine compounds | |
| HU195218B (en) | Process for production of derivatives of substituated in position 5 or 6 beta-carbolin-3-carbonic acid esther and containing them medical preparatives | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| KR101680396B1 (ko) | Ｎ［５（３디메틸아미노-아크릴로일）２플루오로페닐］ｎ메틸아세트아미드의 제조를 위한 공정 | |
| US3892766A (en) | Process for the preparation of 4-keto-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| FI71554C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter. | |
| PL189248B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| JP2015113324A (ja) | クロメノン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |