HU221978B1 - Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek - Google Patents

Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek Download PDF

Info

Publication number
HU221978B1
HU221978B1 HU0003975A HU0003975A HU221978B1 HU 221978 B1 HU221978 B1 HU 221978B1 HU 0003975 A HU0003975 A HU 0003975A HU 0003975 A HU0003975 A HU 0003975A HU 221978 B1 HU221978 B1 HU 221978B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
dideoxy
reference example
oxy
ribohexopyranosyl
Prior art date
Application number
HU0003975A
Other languages
English (en)
Other versions
HU0003975D0 (hu
Inventor
Constantin Agouridas
Alain Bonnefoy
Jean-Francois Chantot
Alexis Denis
Odile Le Martret
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9213320A external-priority patent/FR2697523B1/fr
Priority claimed from FR9308109A external-priority patent/FR2707088B1/fr
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of HU0003975D0 publication Critical patent/HU0003975D0/hu
Publication of HU221978B1 publication Critical patent/HU221978B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány antibiotikus hatású eritromicinszármazékokhozfelhasználható új (III) és (VII) általános képletű intermedierekrevonatkozik, a képletekben R1 jelentése könnyen lehasítható csoportmaradéka, és Z' jelentése 2–7 szénatomos alkanoilcsoport. ŕ

Description

A találmány tárgya új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható új intermedierek.
Találmányunk közelebbről (I) általános képletű antibiotikus hatású vegyületek előállításánál használható új intermedierekre vonatkozik. Az (I) általános képletben
R jelentése
-(CH2)nArj általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám,
Art jelentése
- lH-benzimidazol-l-il-csoport,
- adott esetben tienilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,
- adott esetben fenilcsoporttal helyettesített lH-imidazol-l-il-csoport,
- fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport,
- 9H-fluorén-2-il-csoport,
- indolilcsoport,
- kinolilcsoport,
- 6-amino-9H-purin-9-il-csoport,
- helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több fenilcsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, egy C(=O)R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, vagy
R jelentése
- XAr2 általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigénatommal, kénatommal, -SO-,
-SO2- csoporttal vagy -NHC(O)- vagy -C(O)-NH- csoporton keresztül az aromás csoporthoz kapcsolódó 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
Ar2 jelentése fenilcsoport vagy tiazolilcsoport, és Z jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
Találmányunk közelebbről az (I) általános képletű vegyületek előállítása során keletkező és itt felhasznált (III) és (VII) általános képletű intermedier vegyületekre vonatkozik.
Hasonló szerkezetű, azonban a (ΙΠ) általános képletben Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó, illetve a (VII) általános képletben a 12-helyzetben nem szubsztituált vegyületek ismertek, lásd az EP A 487 411 és ARCHÍV DÉR PHARMAZIE 320. évf., (12), 1987, REHSE és munkatársai, „Antiaggregatorische...” 7. dokumentumokat.
Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, egy a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására képes szerrel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, bázissal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy melegítéssel spontán ciklizáljuk, vagy egy ciklizálószerrel reagáltatjuk, és a kapott (IA) általános képletű vegyületet adott esetben olyan szerrel reagáltatjuk, amely a 2’-helyzetű hidroxilcsoportot felszabadítja, és/vagy kívánt esetben a kapott (LA) vagy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
A fenti eljárás egyik előnyös megvalósítása szerint
- a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására alkalmas szer szulfonsavanhidrid, például metánszulfonsav-, para-toluolszulfonsav- vagy trifluor-metánszulfonsavanhidrid;
- a 10-11-es helyzetben a kettős kötés kialakításához használt bázis diaza-bicikloundecén, például DBU (vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én), vagy diazabiciklononén, vagy 2,6-lutidin, vagy 2,4,6-kollidin, vagy tetrametil-guanidin;
- a (TV) általános képletű vegyület és a karbonildiimidazol reakcióját bázis, például nátrium-hidrid, trietil-amin vagy nátrium- vagy kálium-karbonát vagy savas karbonát jelenlétében, vagy bázis nélkül oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban dimetil-formamidban végezzük;
- a (VII) általános képletű vegyület és az RNH2 általános képletű vegyület reakcióját oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy akár tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, a (VI) általános képletű vegyület ciklizálása általában lezajlik a reakció alatt, vagy úgy vé- 4gezzük, hogy a (VI) általános képletű izolált vegyület- r hez bázist, például kálium-tercier-butilátot adunk oldó- ;
szerben, például tetrahidrofuránban; }
- a 2’-helyzetű észtercsoport hidrolízisét méta- 1 nollal vagy vizes sósavval végezzük; j
- a sóképzést ismert módon savak hozzáadásával végezzük.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek általában ismertek, előállíthatok pél- * dául a 0,487,411 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
Az RNH2 általános képletű vegyületek egyrészt ismert vegyületek.
Az RNH2 általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a J. Med. Chem. (1982), 25. kötet, 947. és azt követő oldalai; Tetrahedron Letters 32. kötet, 14. szám, 1699-1702. oldal (1991); J. Org. Chem. 54 (18)
4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101), 2589 91 (1963); J. Org. Chem. 6-895-901 (1941), Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987) irodalmi helyen, vagy a 3,406,416 számú német szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
Néhány (VIII) általános képletű vegyület új.
Találmányunk tárgya a fenti eljárás megvalósítása során keletkező új vegyületek, vagyis a (III) általános képletű vegyületek, ahol
Rj jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, és
Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, és a (VII) általános képletű vegyületek, ahol f
Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
HU 221 978 Β1
1. példa
3-dez((2,6-Didezoxi-3-C-metil-3-O-metila-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-ll-O-(metilszulfonil)-3-oxo-eritromicin-2 ’-acetát g 3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil- 5 a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetátot keverés közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 100 ml piridinhez. A kapott elegyet 10 °Cra lehűtjük és hozzáadunk 11,9 g metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre 10 felmelegedni, majd 5 órán keresztül még keverjük.
A képződő csapadékot leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 20,9 g ki- 15 vánt nyersterméket kapunk, amelyet sóképzéssel oxálsav segítségével tisztítunk, a bázist ammónium-hidroxiddal szabadítjuk fel. 15,16 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 210-212 °C.
2. példa l-Dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-Cmetil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2 ’-acetát
8,26 g 1. példa szerint előállított vegyületet keverés 25 közben hozzáadunk 35 ml acetonhoz. Ezután hozzácsepegtetünk 2,19 ml DBU-t. A keverést szobahőmérsékleten 20 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázisúkat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, 30 leszűijük és bepároljuk. 10 g vegyületet kapunk, amelyet dietil-éterrel felveszünk, elválasztjuk és dietil-éterrel mossuk. 6,33 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 230-232 °C.
3. példa l-Dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-Cmetil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-O((1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2’-acetát 40 mg 50%-os olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránhoz. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 611 mg 2. példa szerint előállított vegyület 17 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát Ezután hozzáadjuk 486 mg karbonil-diimidazol 15 ml tét- 45 rahidrofuránnal készített oldatát, ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 0 °C maradjon. A keverést 4,5 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, leszűijük, bepároljuk, etil-acetáttal felvesszük, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mos- 50 suk, etil-acetáttal extraháljuk, megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 852 mg kívánt vegyületet kapunk.
NMR (CDClj-ppm) 0,9 (t): Ctf3-CH2; 1,93 (d), 1,23 (d), 1,24 (d), 1,37 (d): CHj-CH; 1,30 (s): 6-Cff3;
1,84 (d) 10-CH3; 1,87 (s): 12-CH3; 2,05 (s): 55
OAc; 2,24 (s) N-(CH3); 2,78 (s) 6-OCH3; 2,65 (m): H3.; 3,03 (m): H4; 3,06(-): Hg; 3, 50 (m):
H5.; 3,75(q): H2; 4,12 (d): H3; 4,35 (d): H,>; 4,73 (dd): H2.; 3,69 (dd): H13; 6,80 (d): H„ 7,08 (dd)vel, 7,38 (dd): H4 és H5 és 8,10 (dd): imidazol. 60
1. referenciapélda
4-(2-Tienil)-butil-amin
A) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amid ml diklór-etánt, 5,1 ml 4-(2-tienil)-vajsav és 10,2 ml tionil-klorid elegyét 3 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A diklór-etánt ledesztilláljuk, a kapott terméket koncentrált ammónium-hidroxid-oldatra öntjük és 0 °C-ra lehűtjük. A kapott vegyületet elválasztjuk és megszárítjuk. 4,29 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként \ metilén-klorid/metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. A homogén frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással meghatározva) egyesítjük, bepároljuk és leszűijük. A kapott terméket izopropil-éteiTel eldörzsöljük, elválasztjuk és megszáritjuk. 1,18 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 84-86 °C.
B) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amin
1,1 g 2-(2-tienil)-butil-aniidot cseppenként 0 °C-on hozzáadunk 30 ml tetrahidrofurán és 1,06 g lítium-alumínium-hidrid elegyéhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül keveijük, majd egy órán keresztül 30 °C-on és ismét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 3 ml víz/térhálósitott 2:1 térfogatarányú elegyet, majd 8 ml vizet, végül 6 ml telített nátrium-kálium-tartarát kettős sót tartalmazó oldatot. Az elegyet leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a kapott terméket dietil-éterrel »felvesszük, nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mos- * suk és a szerves fázisokat dietil-éterrel extraháljuk. ι
A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szul- | fát felett megszáritjuk, leszűijük és bepároljuk. 0,91 g terméket kapunk, amelyet 12 ml etil-acetát/etanol 1
95:5 térfogatarányú elegyben feloldunk. Az oldatot í °C-ra lehűtjük és etil-acetáttal készített sósavgázolda- f tót adunk hozzá. A kívánt tennék hidrokloridja kiválik. )
Ezt elválasztjuk, megszárítjuk, és így 0,675 g kívánt ve- ' gyületet kapunk hidrokloridja formájában. Olvadáspont: 168-170 °C. A megfelelő bázist úgy állítjuk elő, hogy lúgot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk.
2. referenciapélda
4-[(l, l’-Bifenil)-4-il]-butil-ainin
A) lépés: N-[4-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-butenil]-ftálimid
150 ml tetrahidrofüránt, 5,46 g 4-fenil-benzaldehidet és 15,9 gN-(3-bróm-propil)-ftálimid-trifenil-foszfónium-bromidot tartalmazó szuszpenziót -40 °C-ra lehűtünk. Hozzáadunk 3,37 g kálium-tercier-butilátot, majd az elegyet hagyjuk -15 °C-ig felmelegedni és ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk.
g vegyületet kapunk, amelyet metilén-kloridban feloldunk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tiszti- t tünk. Eluensként etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, leszűijük és vákuumban
HU 221 978 Bl megszárítjuk. 8,5 g kívánt vegyületet izolálunk. Olvadáspont: 112-114 °C.
Elemanalízis: számított, % talált, %
C%: 81,56 81,4
H%: 5,42 5,3
N: 3961 3,8
B) lépés: 4-[(l,l’-bifenil)-4-il]-3-butenil-amin
280 ml etanol, 7,9 g A) lépésben előállított vegyület és 1,3 ml hidrazin-hidiát elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a képződött csapadékot leszűijük, etanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, 2 n sósavoldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. 2,89 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 188-194 °C.
C) lépés: 4-[(l,l’-bifenil)-4-il]-butil-amm ml etanolt, 1,74 g B) lépésben előállított vegyületet és 0,17 g 10%-os csontszénre vitt palládiumkatalizátort hidrogénező berendezésbe helyezünk. Az elegyet éjszakán át hidrogénezzük, majd leszűijük, mossuk és 20 bepároljuk. A kapott vegyületet etil-acetáttal eldörzsöljük, lehűtjük, a képződő csapadékot leszűijük és vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. 1,55 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 160 °C.
3. referenciapélda 4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el, a kívánt vegyületet hidrokloridja formájában nyeljük ki. Olvadáspont: 218-220 °C.
4. referenciapélda 4-(4-Metil-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 202-204 °C.
5. referenciapélda 4-(2,4-Dimetil-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 126-128 °C.
6. referenciapélda 4-(2-Metoxi-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 122-124 °C.
7. referenciapélda 4-(4-Fenoxi-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el.
A kívánt vegyületet hidrokloridja formájában állítjuk 50 elő. Olvadáspont: 172-174 °C. A vegyületet szabad aminná alakítjuk ammónium-hidroxidos közegből végzett etil-acetátos extrakcióval.
8. referenciapélda
4-(2-Fenil-lH-imidazol-l-il)-butil-amin A) lépés: N-[4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-butil]-ftálimid 4,32 g 2-fenil-imidazol 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1 óra 15 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,73 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-forma- 60 middal készített oldatához. A reakcióelegyhez ezután
10,97 g N-(4-bróm-butil)-ftálimid 33 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük a kapott elegyet. Etil-ace5 tátos extrakciós végzünk, majd a szerves fázist megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, az kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metil-etil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, 10 eldörzsöljük, a képződő kristályokat leszűijük, megszárítjuk. 1,11 g kívánt vegyületet izolálunk. Olvadáspont: 82-84 °C.
B) lépés: 4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-butil-amin
1,6 ml hidrazin-hidrátot hozzáadunk 5,64 g A) lépés15 ben előállított vegyület 175 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml 2 n nátrium-hidroxid és 50 ml víz elegyével felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,02 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,9 g kívánt vegyületet kapunk. Rf=0,12.
9. referenciapélda
4-(6-Amino-9H-purin-9-il)-butil-amin
A) lépés: N-[4-(6-amino-9H-purin-9-il)-3-butenil-ftálimid
3,4 g nátrium-hidridet hozzáadunk 9,6 g adenin
270 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez. Az elegyet 2,5 órán keresztül keveijük, majd hozzáadunk 20 g N-(4-bróm-butil)-ftálimidet és a kapott elegyet 74 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ez35 után leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, a csapadékot dietil-éterrel, vízzel, etanollal, majd ismét dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. A maradékot metanolban 65 °C-on feloldjuk, majd lehűtjük, és így 15,00 g kívánt vegyületet kapunk.
B) lépés: 4-(6-amino-9H-purin-9-il)-butil-amin
14,01 g előző lépésben előállított vegyületet 728 ml etanolban feloldunk, hozzáadunk 2,02 ml hidrazint, és az elegyet 22 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor újabb 2,02 ml hidrazint adunk hozzá és a reakciót még 11 órán keresztül folytatjuk A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, leszűijük, az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot megszárítjuk. 10,5 g nyersterméket kapunk. 8,72 g nyersterméket 50 ml metilén-kloridban feloldunk, hozzáadunk 9,42 ml trifluorecetsavat és a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződő csapadékot dietiléterrel felvesszük leszűijük, megszárítjuk és így 0,24 g kívánt vegyületet kapunk trifluor-acetát formában.
10. referenciapélda
4-( 1 H-Benzimidazol-1 -il)-butil-amin
A 8. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el,
4,13 g benzimidazolból 7,97 g intermedier ftálimidet állítunk elő (ennek olvadáspontja 136-138 °C), majd ezt
2,5 ml hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és így 4,99 g kí4
HU 221 978 Β1 vánt vegyületet kapunk, amelyből oxálsawal oxalátot állítunk elő.
11. referenciapélda
2-Fenil-5-(4-amino-butil)-tiazol
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 62-64 °C.
12. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-klór-fenil)-butil-imino))eritromicin-2’-acetát
1,1 g 4-(4-klór-fenil)-butil-amint (amelyet a J. Med. Chem. 1982,25. kötet, 951 irodalmi helyen leírt eljárással állítunk elő), 3 ml acetonitrilt, 0,3 ml ionmentes vizet tartalmazó oldatot hozzáadunk 852 mg 3. példa szerint előállított vegyülethez.
A kapott elegyet 4 órán keresztül 55 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet nátrium-dihidrogén-foszfát oldatra öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,4 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/izopropanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A homogén frakciókat egyesítjük (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással ellenőrizve), leszűrjük és bepároljuk. 0,44 g olajat kapunk, amelyet izopropiléterrel eldörzsölünk, elválasztunk és 70 °C-on megszárítjuk a kapott vegyületet. 0,262 kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 179-181 °C.
13. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin-2’-acetát
A 12. referenciapélda szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,8 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)oxi)-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt és 1,0 g 4(4-metoxi-fenil)-butil-amint (amelyet a Tetrahedron Leters, 32, 1699-1702,(1991) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő), használunk, és így 0,8 g kívánt vegyületet állítunk elő. A kapott termék egy keverék, amely a 2’-helyzetben részben acetilezve, részben dezacetilezve van. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf=0,47.
14. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,ll-(oxi-karbonil-((4-(2-tienil)-butil)-imino))eritromicin-2 ’-acetát
A 12. referenciapélda szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,85 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro-3-dez(2,6didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)oxi)-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-310 oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt, 0,3 ml vizet és 0,822 g 4. példa szerint előállított 4-(2-tienil)-butil-amint alkalmazunk, és így 0,212 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 218-220 °C.
75. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l,l ’-bifeml)-butil)-imino))eritromicin-2’-acetát
3,5 ml acetonitril, 0,7 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetát, 0,3 ml víz és 1,1 g bifenil-butil-amin (előállítását lásd a 2. referenciapéldában) elegyét 5 órán keresztül 55 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet telített vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatra öntjük, etil-acetáttal extrabáljuk és leszűrjük. A vizes fázist dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,1 g kívánt vegyületet kapunk.
(I) általános képletű vegyületek előállítása 16. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,ll(oxi-karbonil-((4-(4-klór-fenil)-butil-imino))-eritromicin
0,23 g 12. referenciapélda szerint előállított vegyület 6 ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A metanolt ezután ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,01 térfogatarányú elegyét használjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással megállapítjuk, hogy melyek a homogén fázisok. Ezeket egyesítjük, leszűrjük és bepároljuk. 0,14 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterrel eldörzsölünk, elválasztunk és 80 °C-on vákuumban megszárítjuk a kapott vegyületet 0,094 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 194-196 °C. [a]D=+23° CHC13 (1%).
77. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin
A 16. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,8 g 16. referenciapéldában előállított vegyületet használunk, és így 0,237 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 193-195 °C. [a]D=+22°3 (C=l% CHClj).
18. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2-tienil)-butil)-imino))eritromicin
A 16. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, 0,182 g 17. referenciapéldában előállított vegyületből és
HU 221 978 Β1 ml metanolból 0,085 g kívánt vegyületet kapunk Olvadáspont: 188-190 °C. [a]D=+24° (C=l% CDClj).
19. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l ,1 ’-bifenil)-butil)-imino))eritromicin
1,1 g 15. referenciapélda szerint előállított vegyületet 12 ml metanollal elegyítünk. A kapott elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk 3 ml metilén-kloriddal hígítjuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott terméket izopropil-éter/dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűqük, 80 °C-on megszárítjuk. 0,148 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 166-168 °C.
NMR - CDClj: 1,34 (s) és 1,47 (s) - 6 és 12 CH3;
2,68 (m)-CH2-<I>; 3,05-3,25 - H10, H4 és Hr;
3,60 (s) - H„; 3,67 (m)-CH2-N-C=O;
-7,26—7,49 - belső fenil; 7,31 H para-helyzetben,
-7,42 H meta-helyzetben; -7,58 H orto-helyzetben, külső fenil.
Elemanalízis: számított, % talált %
C%: 68,75 68,6
H%: 8,35 8,5
N: 3,41 3,3
Hasonló módon járunk el, kiindulási vegyületként l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-O-((lHimidazol-l-il)-karbonil-6-O-metil-3-oxo-eritromicin2’-acetátot és a megfelelő aminokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:
20. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-<x-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [a]D=+24° (C=l% CHC13).
21. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((2-(fenil-metil-tio)-etil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [<x]D=-ll,5° (C=l% CHC13).
22. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-nitro-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C. [a]D= + 15,5° (C=l% CHClj).
23. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo10
12.11- (oxi-karbonil-((4-(2,4-dimetil-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 183-185 °C. [a]D=+21° (C=l% CHC13).
24. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C. [a]D=+23° (C = l% CHClj).
25. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 188-190 °C. [a]D=+24° (C=l% CHClj).
26. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-((lH-imidazol-l-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 212-214 °C. [a]D=+26,2° (C=0,85% CHC13).
27. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(3-metil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 196-198 °C. [a]D= + 18,8° (C=l% CHClj).
28. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(fenil-amino)-4-oxo-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [a]D=+8° (C=l% CHC13).
29. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((3-(fenil-tio)-propil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 204-206 °C. [a]D= + 19° (C=0,9% CHC13).
30. referenciapélda
11,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-(2-(fenil-karbonil)-amino-etilimino))-eritromicin
Olvadáspont: 240 °C. [a]D=-2° (C=l% CHC13).
31. referenciapélda
11,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo6
HU 221 978 Β1
12.11- (oxi-karbonil-(3-fenoxi-propil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 222-225 °C. [a]D=+20° (C=0,9% CHC13).
32. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2-fenil-metoxi)-etil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 207 °C.
33. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((2-(4-metoxi-fenil)-etil)-ünino))eritromicin
Olvadáspont: 218-221 °C. [a]D= + 15,5° (C=l% CHC13).
34. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-kaibonil-((4-(lH-indol-4-il)-butil)-ünino))eritromicin
Olvadáspont: 208-212 °C. [ct]D=+22° (C=l% CHC13).
35. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-kaibonil-((4-(3-aniino-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C és 210 °C. [<x]D=+23° (C=1%CHC13).
36. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2-klór-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 193-195 °C. [a]D=+23° (C=l% CHC13).
37. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(3-klór-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 191-193 °C. [a]D=+22° (C=l%CHC13).
38. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-hidroxi-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 220-222 °C.
39. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo10
12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-(l-oxo-butil)-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 134-136 °C.
40. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-(l-oxo-etil)-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 170-172 °C.
41. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((3-(fenil-szulfonil)-propil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 202-204 °C. [a]D=+21° (C=l% CHC13).
42. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-butil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 134-135 °C. [a]D= + 19,5° (C=l% CHC13).
43. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-nietil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-((2,2’-bitiofén)-5-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 170-172 °C.
44. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l,l ’-bifenil)-butil)-iinino))eritromicin
Olvadáspont: 147-149 °C.
45. referenciapélda
11,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((3-oxo-3-((2-tiazolil)-amino)-propil)-imino))-eritromicin
46. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-etil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 191-193 °C. [a]D=+20° (C=l% CHC13).
47. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,ll-(oxi-karbonil-((4-(4-(4-klór-benzoil)-3-metil-fenil)-butil)-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 143-145 °C. [a]D= + 8° (C=l% CHC13).
HU 221 978 Bl
48. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(9H-fluorén-2-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 215-217 °C. [a]D=+20° (C=l% CHC13).
49. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-riborexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(6-amino-9H-purin-9-il)-butil)imino))-eritromicin [a]D=+13° (C=l% CHClj).
50. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-kaibonil-(4-(4-fenoxi-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 154-156 °C. [a]D=+16° (C=l% CHClj). 20 57. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-(4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-bu- 25 til)-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 132-134 °C. [a]D=+13° (C=l% CHClj).
52. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(4-fluor-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 180 °C.
53. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-1 H-benzimidazol-1 -il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 194-196 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás: Rf=0,43 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 0,5-5-0,2).
54. referenciapélda
1 l,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,ll-(oxi-karbonil-((4-(2-fenil-5-tiazolil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 118-120 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás: Rf=0,24 (4 térfogat% TEA-t tartalmazó etil-acetát).

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (III) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, és Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport 30 2. (VII) általános képletű vegyületek, ahol Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
HU0003975A 1992-11-05 1993-11-05 Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek HU221978B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9213320A FR2697523B1 (fr) 1992-11-05 1992-11-05 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR9308109A FR2707088B1 (fr) 1993-07-02 1993-07-02 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0003975D0 HU0003975D0 (hu) 2000-12-28
HU221978B1 true HU221978B1 (hu) 2003-03-28

Family

ID=26229842

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200629D HU222113B1 (hu) 1992-11-05 1993-11-05 Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek
HU9303148A HU220048B (hu) 1992-11-05 1993-11-05 Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU0003975A HU221978B1 (hu) 1992-11-05 1993-11-05 Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200629D HU222113B1 (hu) 1992-11-05 1993-11-05 Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek
HU9303148A HU220048B (hu) 1992-11-05 1993-11-05 Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5527780A (hu)
EP (1) EP0596802B1 (hu)
JP (2) JP3000022B2 (hu)
KR (1) KR100317149B1 (hu)
CN (1) CN1040876C (hu)
AT (1) ATE135706T1 (hu)
AU (1) AU670329B2 (hu)
BR (1) BR9304481A (hu)
CA (1) CA2102457C (hu)
DE (1) DE69301897T2 (hu)
DK (1) DK0596802T3 (hu)
ES (1) ES2085130T3 (hu)
GR (1) GR3019385T3 (hu)
HU (3) HU222113B1 (hu)
MA (1) MA23018A1 (hu)
RU (1) RU2126416C1 (hu)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5747466A (en) * 1995-11-08 1998-05-05 Abbott Laboratories 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1998009978A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Abbott Laboratories 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5922683A (en) * 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
JP2000513026A (ja) * 1997-06-11 2000-10-03 ファイザー・プロダクツ・インク ９−オキシム エリスロマイシン誘導体
US5780604A (en) * 1997-09-26 1998-07-14 Abbott Laboratories 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
US6034069A (en) * 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US6046171A (en) * 1997-10-29 2000-04-04 Abbott Laboratories 6,11-bridged erythromycin derivatives
JP2004514643A (ja) * 1997-10-29 2004-05-20 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａ誘導体
ZA989835B (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin a derivatives
HRP980189B1 (en) * 1998-04-06 2004-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel 15-membered lactams ketolides
FR2777282B1 (fr) * 1998-04-08 2001-04-20 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments
JP4573925B2 (ja) * 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2781484B1 (fr) * 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO2000017218A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
TR200200435T2 (tr) * 1998-11-03 2002-07-22 Pfizer Products Inc. Yeni makrolit antibiyotikler.
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
TR200102129T2 (tr) 1998-12-10 2002-01-21 Pfizer Products Inc. Karbamat ve karbazat ketolid antibiyotikleri.
HUP0105190A3 (en) 1999-01-27 2003-03-28 Pfizer Prod Inc Ketolide antibiotics, medicaments containing them and their use
FR2789392B1 (fr) * 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
KR100710605B1 (ko) 1999-04-16 2007-04-24 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 매크롤라이드 항감염제
US6939861B2 (en) * 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
JP2003500414A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 ファイザー・プロダクツ・インク １３−メチルエリスロマイシン誘導体
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
EP1146051A3 (en) * 2000-04-10 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Erythromycin A derivatives
US8063021B2 (en) * 2002-01-17 2011-11-22 Kosan Biosciences Incorporated Ketolide anti-infective compounds
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7129221B2 (en) * 2002-05-13 2006-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclic erythromycin derivatives
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
WO2005070918A1 (en) * 2002-05-13 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives
US6753318B1 (en) * 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
TW200420573A (en) * 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
HRP20020779A2 (en) 2002-09-27 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES
CN1780846A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 Rib－X医药品有限公司 双官能杂环化合物及其制备和使用方法
US7601695B2 (en) 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
WO2005007143A2 (en) * 2003-07-14 2005-01-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Use of makrolides and ketolides for the treatment of tuberculosis
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
WO2005042554A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP2007512256A (ja) * 2003-11-18 2007-05-17 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二官能性マクロライド複素環化合物ならびにこれらを製造する方法およびこれらを使用する方法
US7414030B2 (en) * 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005070113A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
EP2233493A1 (en) * 2004-12-21 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Macrolides
AU2006205828A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Alpharma Aps Erythromycin derivatives as antibacterial agents
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
WO2006129257A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
EP1779849A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock
CN100424089C (zh) * 2006-01-18 2008-10-08 中国药科大学 一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
CA2699733C (en) * 2007-09-17 2013-01-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
WO2009055557A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
EP2220104A1 (en) * 2007-10-25 2010-08-25 Sandoz AG Process for the production of telithromycin
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides
US8796232B2 (en) 2008-10-24 2014-08-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法
WO2011119604A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
BR112012029586A2 (pt) 2010-05-20 2016-08-02 Cempra Pharmaceuticals Inc processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos
KR20180110181A (ko) * 2010-09-10 2018-10-08 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
DE102010055322A1 (de) * 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen
CA2868262A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
CN105163785A (zh) 2013-03-14 2015-12-16 森普拉制药公司 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂
CA2907085A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2936865A1 (de) * 1979-09-12 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von pikromycin-derivaten als nutritiva
JPS6229595A (ja) * 1985-07-31 1987-02-07 Toyo Jozo Co Ltd ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法
US4742049A (en) * 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
DE69127457T2 (de) * 1990-11-28 1998-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo 6-0-methylerythromycin a-derivat
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
HU220048B (hu) 2001-10-28
JPH11180994A (ja) 1999-07-06
BR9304481A (pt) 1994-06-21
JP3000022B2 (ja) 2000-01-17
CN1040876C (zh) 1998-11-25
ATE135706T1 (de) 1996-04-15
AU670329B2 (en) 1996-07-11
AU5047793A (en) 1994-05-19
US5614614A (en) 1997-03-25
MA23018A1 (fr) 1994-07-01
HUT66446A (en) 1994-11-28
HU0003975D0 (hu) 2000-12-28
HU222113B1 (hu) 2003-04-28
JP3151188B2 (ja) 2001-04-03
CA2102457C (fr) 2002-01-22
CA2102457A1 (fr) 1994-05-06
CN1090581A (zh) 1994-08-10
RU2126416C1 (ru) 1999-02-20
KR100317149B1 (ko) 2002-06-20
ES2085130T3 (es) 1996-05-16
DK0596802T3 (da) 1996-06-03
EP0596802B1 (fr) 1996-03-20
DE69301897T2 (de) 1996-11-07
US5527780A (en) 1996-06-18
GR3019385T3 (en) 1996-06-30
DE69301897D1 (de) 1996-04-25
KR940011474A (ko) 1994-06-21
JPH06220082A (ja) 1994-08-09
EP0596802A1 (fr) 1994-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221978B1 (hu) Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek
Krowicki et al. Synthesis of novel imidazole-containing DNA minor groove binding oligopeptides related to the antiviral antibiotic netropsin
EP0949268B1 (fr) Nouveaux dérivés de la 2-fluoro 3-de[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-0-méthyl 3-oxo érythromycine, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de principes actifs de médicaments
HUT68200A (en) Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component
EP0680967A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
FR2530626A1 (fr) Composes de carbostyryle
EP0586471A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
EP0080818B1 (en) Erythromycin b derivatives
US4665055A (en) Peptide renin inhibitors
IE66030B1 (en) Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime) - LL-F28249 compounds
EP1456229B1 (fr) Procede de preparation de derives d echinocandine
KR100354690B1 (ko) 에리트로마이신유도체의제조방법
SK283649B6 (sk) Spôsob izomerizácie metylovej skupiny v polohe 10 erytromycínových derivátov
US6388091B1 (en) Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one
JPWO2004106352A1 (ja) アルドヘキソピラノース中間体の製造法
HU196396B (en) Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid
KR20040021670A (ko) 리바비린의 제조방법
JP3228835B2 (ja) エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
US6613896B1 (en) Method of producing tiazofurin and other C-nucleosides
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
Ra et al. Acylation of 5‐amino‐3H‐1, 3, 4‐thiadiazolin‐2‐one
PL185120B1 (pl) Sposób┴wytwarzania┴1-{[3-(5-nitro-2-furylo)-2-propenylideno]-amino}-2,4-imidazolidynodionu
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030107