CN103113392B - 一种普卢利沙星的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物普卢利沙星，化学名称为：6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的制备方法。本发明的制备方法是适合工业化生产、工艺简单、纯度高、收率高的普卢利沙星的制备方法。

Description

一种普卢利沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及喹诺酮类抗菌药物的制备方法，更具体地，本发明涉及一种制备下式(I)普卢利沙星(prulifloxacin)，化学命名为：6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的新方法。
背景技术
喹诺酮类抗菌药物自20世纪60年代问世以来，已成为广泛应用于临床的一大类常用抗感染治疗药物。由于该类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而日益受到重视，已成为抗感染药物研究开发领域的热点之一。
普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同研发的第四代喹诺酮类抗感染药，该药于2002年7月在日本首次批准，剂型为片剂，规格为132mg(相当于普卢利沙星活性成分100mg)，临床用于治疗革兰氏阳性菌及阴性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、耳鼻科感染、胆道感染、感染性肠炎、细菌性痢疾、皮肤软组织感染及外科感染等。
目前文献报道，普卢利沙星的制备方法，基本是采用4-溴甲基-5-甲基-1，3二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO-Br，式V）和6-氟-1-甲基-7-（1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯（式II）的水解产物（式III）反应进行制备。但由于DMDO-Br不稳定，导致最后制备的普卢利沙星的稳定性较差，杂质较多并且难以纯化。
目前，式II化合物的水解反应溶剂通常采用叔丁醇/水系统，例如，专利201010195330公开了一种式II化合物的水解方法，采用叔丁醇/水系统，收率为82.5%。但是，申请人发现采用上述溶剂系统进行水解反应后，产物容易丢失哌嗪基，从而导致杂质较高。
另外，式V化合物稳定性不好，申请人发现在制备后直接进行缩合反应有利于提高普卢利沙星的产量。专利200810061290公开了一种式V化合物的合成方法，采用四氯化碳为溶剂，但其收率和纯度不高，会影响缩合反应的收率和纯度。
基于上述技术缺陷，本发明即以此为基础，经过筛选研究，找到了更好的工艺条件，解决了现有的普卢利沙星合成中存在的问题。
发明内容
本发明的目的在于改善现有技术，以更好的实施产业化。本发明的目的是通过提供一种适合工业化生产、工艺简单、纯度高、收率高的制备普卢利沙星的合成方法来实现的。
在本发明的一个方面，提供了一种下式(I)的普卢利沙星的制备方法，
包括以下步骤：(1)在反应釜中加入式(II)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，
水，氢氧化钾，加热至60～70℃进行水解反应，2～3小时。反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯洗涤，分出水层，搅拌下，以浓盐酸调至pH=6～7，继续搅拌0.5小时，抽滤得滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，甩干，收集滤饼，60～70℃热风循环烘干，即得式(III)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸；
(2)在反应釜中加入式(IV)化合物4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，
N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），偶氮二异丁腈，以氯仿为反应溶剂，搅拌升温至38℃，待反应体系稳定，再缓缓升温至回流反应，2-3小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液先常压回收氯仿，4℃冷藏析晶过夜后再次过滤除去不溶物，然后减压蒸馏收集110℃～120℃/5mmHg的馏分，得式(V)化合物4-甲基-5-溴甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；
(3)于反应釜中加入式(III)化合物、碳酸氢钾、N，N-二甲基甲酰胺，冷却降温至0～10℃，滴加式(V)化合物的DMF溶液，控制内温0～10℃，滴毕，0～10℃搅拌，反应时间为5～6小时，将反应液搅拌下倾入到冰水中，搅拌0.5小时，滤集结晶，水洗滤饼至中性，抽干，60～70℃热风循环烘干，得式(I)化合物普卢利沙星的粗品；
(4)在反应釜中加入步骤(3)中得到的普卢利沙星的粗品和乙腈，搅拌升温回流溶解至透明，稍冷，加入活性炭，保温搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温结晶，再通冷冻水冷却析晶过夜，离心，滤饼用少量冷冻乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普卢利沙星成品。
本发明的合成路线如下：
其中，步骤(1)中，所述的式(II)化合物：氢氧化钾：水的质量比为1：0.7-0.8：13-15，优选为1：0.75：14，所述的式(II)化合物与乙酸乙酯的质量比为1：3.6-4.0。
其中，步骤(2)中，所述的式(IV)化合物：N-溴代琥珀酰亚胺：偶氮二异丁腈：氯仿的质量体积比为1kg：1.5-1.7kg：0.05-0.07kg：18-22L，优选为1kg：1.6kg：0.06kg：20L。
其中，步骤(3)中，所述的式(V)化合物：式(III)化合物：碳酸氢钾：N，N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1kg：1.0-1.1kg：0.3-0.4kg：6-7L，优选为1kg：1.05kg：0.33kg：6.4L，所述的式(V)化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.6kg/L，所述的内温优选为4℃，所述的反应时间优选为5.5小时。
其中，步骤(4)中，所述的普卢利沙星的粗品：活性炭：乙腈的质量体积比为1kg：0.005-0.015kg：38-42L，优选为1kg：0.01kg：40L。
本发明的技术效果：本发明改善了现有合成路线的缺点并优化了反应条件，能够更好地实施产业化，本发明带来的优点包括但不限于：
(1)溴化物合成反应中采用氯仿为溶剂，在特定的反应物的配比下，减少了副反应的发生，大幅提高了溴化物的产率和纯度；
(2)式(II)化合物的水解反应中采用水为溶剂，在特定的反应物的配比下，减少了副反应的发生，大幅提高了式(III)的产率和纯度；
(3)在合成式(I)化合物的反应中，找到了最佳的反应参数，使原料利用率大幅度提高，同时简化了后处理步骤，缩短了生产周期，节约了成本；
(4)产品质量达到国际领先水平(含量99.5％以上，有关物质小于0.3％)，并且稳定性好，可长期保存。
本发明的其他特征和优点根据以下的详细描述将更加显而易见。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
(1)式(III)化合物的制备
在反应釜中加入8.0kg式(II)化合物，104kg水，5.6kg氢氧化钾，加热至60～70℃进行水解反应，2～3小时。反应完毕后，冷却至室温，28.8kg乙酸乙酯洗涤，分出水层，搅拌下，以浓盐酸调至pH=6～7，继续搅拌0.5小时，抽滤得滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，甩干，收集滤饼，60～70℃热风循环烘干，即得式(III)化合物成品7.32kg，收率（摩尔）94.8%，纯度96.2%；
(2)式(V)化合物的制备
在反应釜中加入5.0kg式(IV)化合物，7.5kgN-溴代琥珀酰亚胺（NBS），0.25kg偶氮二异丁腈，加入90L氯仿为反应溶剂，搅拌升温至38℃，待反应体系稳定，再缓缓升温至回流反应，2-3小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液先常压回收氯仿，4℃冷藏析晶过夜后再次过滤除去不溶物，然后减压蒸馏收集110℃～120℃/5mmHg的馏分，得式(V)化合物8.56kg，收率（摩尔）91.4%，纯度93.8%；
(3)式(I)化合物的制备
于反应釜中加入7.0kg式(III)化合物、2.1kg碳酸氢钾和42LN，N-二甲基甲酰胺，冷却降温至0℃，滴加浓度为0.6kg/L式(V)化合物的DMF溶液11.7L，控制内温0℃，滴毕，0℃搅拌，反应时间为5小时，将反应液搅拌下倾入到冰水中，搅拌0.5小时，滤集结晶，水洗滤饼至中性，抽干，60～70℃热风循环烘干，得式(I)化合物普卢利沙星的粗品9.42kg，收率（摩尔）95.4%，纯度90.5%；
(4)在反应釜中加入步骤(3)中得到的普卢利沙星的粗品和358L乙腈，搅拌升温回流溶解至透明，稍冷，加入0.05kg活性炭，保温搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温结晶，再通冷冻水冷却析晶过夜，离心，滤饼用少量冷冻乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普卢利沙星成品8.73kg，收率（摩尔）92.4%，纯度99.5%。
实施例2
(1)式(III)化合物的制备
在反应釜中加入8.0kg式(II)化合物，120kg水，6.4kg氢氧化钾，加热至60～70℃进行水解反应，2～3小时。反应完毕后，冷却至室温，32kg乙酸乙酯洗涤，分出水层，搅拌下，以浓盐酸调至pH=6～7，继续搅拌0.5小时，抽滤得滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，甩干，收集滤饼，60～70℃热风循环烘干，即得式(III)化合物成品7.30kg，收率（摩尔）93.6%，纯度95.1%；
(2)式(V)化合物的制备
在反应釜中加入5.0kg式(IV)化合物，7.5kgN-溴代琥珀酰亚胺（NBS），0.35kg偶氮二异丁腈，加入110L氯仿为反应溶剂，搅拌升温至38℃，待反应体系稳定，再缓缓升温至回流反应，2-3小时，反应毕，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液先常压回收氯仿，4℃冷藏析晶过夜后再次过滤除去不溶物，然后减压蒸馏收集110℃～120℃/5mmHg的馏分，得式(V)化合物8.74kg，收率（摩尔）90.1%，纯度90.5%；
(3)式(I)化合物的制备
于反应釜中加入7.0kg式(III)化合物、2.8kg碳酸氢钾和49LN，N-二甲基甲酰胺，冷却降温至0℃，滴加浓度为0.6kg/L式(V)化合物的DMF溶液12.8L，控制内温10℃，滴毕，10℃搅拌，反应时间为5小时，将反应液搅拌下倾入到冰水中，搅拌0.5小时，滤集结晶，水洗滤饼至中性，抽干，60～70℃热风循环烘干，得式(I)化合物普卢利沙星的粗品9.22kg，收率（摩尔）91.4%，纯度88.6%；
(4)在反应釜中加入步骤(3)中得到的普卢利沙星的粗品和387L乙腈，搅拌升温回流溶解至透明，稍冷，加入0.14kg活性炭，保温搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温结晶，再通冷冻水冷却析晶过夜，离心，滤饼用少量冷冻乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普卢利沙星成品8.36kg，收率（摩尔）90.2%，纯度99.5%。
实施例3
(1)式(III)化合物的制备
在反应釜中加入8.0kg式(II)化合物，112kg水，6.0kg氢氧化钾，加热至60～70℃进行水解反应，2～3小时。反应完毕后，冷却至室温，30.4kg乙酸乙酯洗涤，分出水层，搅拌下，以浓盐酸调至pH=6～7，继续搅拌0.5小时，抽滤得滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，甩干，收集滤饼，60～70℃热风循环烘干，即得式(III)化合物成品7.36kg，收率（摩尔）96.4%，纯度97.3%；
(2)式(V)化合物的制备
在反应釜中加入5.0kg式(IV)化合物，8.0kgN-溴代琥珀酰亚胺（NBS），0.30kg偶氮二异丁腈，加入100L氯仿为反应溶剂，搅拌升温至38℃，待反应体系稳定，再缓缓升温至回流反应，2-3小时，反应毕，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液先常压回收氯仿，4℃冷藏析晶过夜后再次过滤除去不溶物，然后减压蒸馏收集110℃～120℃/5mmHg的馏分，得式(V)化合物8.66kg，收率（摩尔）93.8%，纯度95.1%；
(3)式(I)化合物的制备
于反应釜中加入7.0kg式(III)化合物、2.31kg碳酸氢钾和42LN，N-二甲基甲酰胺，冷却降温至4℃，滴加浓度为0.6kg/L式(V)化合物的DMF溶液12.3L，控制内温4℃，滴毕，4℃搅拌，反应时间为5.5小时，将反应液搅拌下倾入到冰水中，搅拌0.5小时，滤集结晶，水洗滤饼至中性，抽干，60～70℃热风循环烘干，得式(I)化合物普卢利沙星的粗品9.34kg，收率（摩尔）96.8%，纯度92.6%；
(4)在反应釜中加入步骤(3)中得到的普卢利沙星的粗品和358L乙腈，搅拌升温回流溶解至透明，稍冷，加入0.05kg活性炭，保温搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温结晶，再通冷冻水冷却析晶过夜，离心，滤饼用少量冷冻乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普卢利沙星成品8.94kg，收率（摩尔）95.4%，纯度99.7%。
实施例4普卢利沙星成品的加速稳定性试验及长期留样试验
将实施例3制备的普卢利沙星成品在40±2℃，相对湿度75%±5%条件下加速试验考察六个月，在25±2℃，相对湿度60%±10%的长期留样条件下考察36个月。
结果见表1和2，说明实施例3制备的普卢利沙星成品在加速试验和长期留样试验中稳定性良好。
表1普卢利沙星成品的加速稳定性试验结果
表2普卢利沙星成品的长期留样稳定性试验结果
本发明同样对实施例1-2制备的普卢利沙星成品进行了加速稳定性试验及长期留样试验，均获得了与实施例3同样的试验结果，结果均表明实施例1-2制备的普卢利沙星成品在加速试验和长期留样试验中稳定性良好。
虽然以上以本发明的优选实施方式详细描述了本发明，但是应当理解，在不背离所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以作出各种变形和更改。

Claims (1)

1.一种式(I)化合物普卢利沙星的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入式(II)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，
水，氢氧化钾，加热至60～70℃进行水解反应，2～3小时，反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯洗涤，分出水层，搅拌下，以浓盐酸调至pH=6～7，继续搅拌0.5小时，抽滤得滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，甩干，收集滤饼，60～70℃热风循环烘干，即得式(III)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸；所述的式(II)化合物：氢氧化钾：水的质量比为1：0.75：14，所述的式(II)化合物与乙酸乙酯的质量比为1：3.6-4.0；
(2)在反应釜中加入式(IV)化合物4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，
N-溴代琥珀酰亚胺，偶氮二异丁腈，以氯仿为反应溶剂，搅拌升温至38℃，待反应体系稳定，再缓缓升温至回流反应，2-3小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液先常压回收氯仿，4℃冷藏析晶过夜后再次过滤除去不溶物，然后减压蒸馏收集110℃～120℃/5mmHg的馏分，得式(V)化合物4-甲基-5-溴甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；所述的式(IV)化合物：N-溴代琥珀酰亚胺：偶氮二异丁腈：氯仿的质量体积比为1kg：1.6kg：0.06kg：20L；
(3)于反应釜中加入式(III)化合物、碳酸氢钾、N，N-二甲基甲酰胺，冷却降温至0～10℃，滴加式(V)化合物的DMF溶液，控制内温4℃，滴毕，0～10℃搅拌，反应时间为5.5小时，将反应液搅拌下倾入到冰水中，搅拌0.5小时，滤集结晶，水洗滤饼至中性，抽干，60～70℃热风循环烘干,得式(I)化合物普卢利沙星的粗品；所述的式(V)化合物：式(III)化合物：碳酸氢钾：N，N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1kg：1.05kg：0.33kg：6.4L，所述的式(V)化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.6kg/L；
(4)在反应釜中加入步骤(3)中得到的普卢利沙星的粗品和乙腈，搅拌升温回流溶解至透明，稍冷，加入活性炭，保温搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温结晶，再通冷冻水冷却析晶过夜，离心，滤饼用少量冷冻乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普卢利沙星成品，所述的普卢利沙星的粗品：活性炭：乙腈的质量体积比为1kg：0.01kg：40L。
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