CN1704419A - 普卢利沙星合成工艺及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种普卢利沙星((±)－6－氟－1－甲基－7－[4－(5－甲基－2－氧－1，3－二氧杂环戊烯－4基)甲基－1－哌嗪]－4－氧－4氢－[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2－α]喹啉－3－羧酸)新的合成工艺及含有该化合物的一组药物组合物。该工艺操作简单，所用有机溶媒低毒，收率高；含有该化合物的组合物可以用于哺乳动物细菌感染，尤其是对革兰氏阴性菌抗菌效果更强。

Description

普卢利沙星合成工艺及其药物组合物

技术领域

本发明涉及普卢利沙星((±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4基)甲基-1-哌嗪]-4-氧-4氢-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸)(I)合成抗菌药新的合成工艺。

                           (I)

技术背景

现在广泛用于革兰氏阴性菌引起的感染治疗的合成抗菌制剂有依诺沙星、氧氟沙星和环丙沙星。然而，这些抗菌制剂并不能满足近年来正在增长的，且难治性疾病即慢性绿脓杆菌感染症和革兰氏阴性菌感染症的治疗，普卢利沙星为喹诺酮类前体抗菌药，口服吸收好，药代动力学特性优良，抗菌谱广，抗菌作用强，为临床有效的抗菌制剂。

该抗菌制剂最早由日本新药制药公司与明治制果公司共同开发的新一代抗菌药，并在中国申请了该抗菌制剂的合成工艺，专利号为CN 88107689。目前已有的合成方法工艺复杂，路线长，成本高。

发明内容

本发明涉及的普卢利沙星合成路线如下：

合成步骤1：

其中：R为烷基。

合成步骤2：

合成步骤3：

其中X为卤族元素，如氯、溴等。

普卢利沙星为重要的前体抗菌药物，尤其对革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌作用优于现有的喹诺酮类合成抗菌药物。

本发明设计简捷，便于操作，制备过程中，所用有机溶媒低毒，可以有效降低药物有机溶媒残留，收率高于已有技术所述的方法。

本发明给出了含有普卢利沙星的制剂工艺，其中包括片剂和胶囊制备的方法，具体而言，含有治疗有效量结构式(I)表示的化合物的药物组合物和可以药用载体，所述的药物组合物含有一定量的淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

附图说明

图1：结构式(I)表示的化合物的红外光谱图

图2：结构式(I)表示的化合物的MS图

图3：结构式(I)表示的化合物的DSC图

图4：结构式(I)表示的化合物的X-射线衍射图

图5：结构式(I)表示的化合物的元素分析表

图6：普卢利沙星片剂制备工艺过程

图7：普卢利沙星胶囊制备工艺过程

具体实施方式

实施例1：

(II-a)(R为乙基)(200g)、叔丁醇(3500mL)、氢氧化钾(300g)的水溶液(1000mL)，混合，回流反应3小时，过滤加入冰水5000mL，用浓盐酸调pH为7，过滤，水洗，干燥得淡黄色固体(II)(150g)。

TLC：氯仿∶甲醇＝1∶1(2滴氨水)R_f＝0.3

实施例2：

(IV)(X为Br)(205g)，二甲基甲酰胺(2000mL)，冰水冷却下，滴加无水哌嗪(86g)的二甲基甲酰胺(500mL)，加完后，继续搅拌5分钟，得化合物(III)。

实施例3：

向(III)的混合物中加入(IV)(265g)，碳酸氢钾(160g)，升温至室温，反应6小时，过滤，反应液冲入冰水中(10L)，过滤，干燥，得普卢利沙星粗品(240g)。收率为90.6％，含量为98.5％，水分0.6％，干燥失重13.0％，炽灼残渣0.1％。

实施例4：

普卢利沙星粗品(240g)，悬溶于二氯甲烷(3000mL)，回流1小时，过滤，加入硅胶(800g)，减压浓缩至干，过柱，先用乙酸乙酯，再以氯仿—甲醇(100∶1)，收集成品得普卢利沙星(120g)，所得普卢利沙星用乙腈(2400mL)重结晶，得淡黄色结晶性粉末(结构式I)95g，熔点为220℃。收率为39.6％。所得化合物进行的IR、MS、DSC、X射线和元素分析检测见图1～图5。

实施例5：含有结构式[I]表示的羧酸衍生物的片剂制备工艺

普卢利沙星(100mg)片处方为：

普卢利沙星                       100.0g

淀粉                             34.0

低取代羟丙基纤维素               13.5

微晶纤维素                       50.0

羟丙基纤维素                     11.0

羧甲基淀粉钠                     5.5

羧甲基淀粉钠(外)                 6.5

微晶纤维素(外)                   5.5

硬脂酸镁(外)                     2.0

纯水                             适量

包衣材料(卡乐康欧巴代II型85G)    适量

制成                             1000粒

普卢利沙星片制备工艺为：

(1)原辅料时前处理  分别将各原辅料过100目筛，备用。

(2)制粒

①将处方量内加的原辅料加入混和器中，干混10分钟。

②将混合好的原辅料中加入适量的淀粉浆，混合制成软材，用36目筛网制粒。

③将颗粒在60±5℃电热干燥箱中干燥6小时。

④将处方量外加的辅料加入干颗粒中混合均匀，以36目筛整粒。

(3)压片

实施例6：含有结构式[I]表示的羧酸衍生物的胶囊剂制备工艺

普卢利沙星胶囊(100mg)处方为：

普卢利沙星                        100.0g

淀粉                              34.0

低取代羟丙基纤维素                13.5

微晶纤维素                        50.0

羟丙基纤维素                      11.0

羧甲基淀粉钠                      5.5

羧甲基淀粉钠(外)                  6.5

微晶纤维素(外)                    5.5

硬脂酸镁(外)                      2.0

纯水                              适量

包衣材料(卡乐康欧巴代II型85G)     适量

制成                              1000粒

普卢利沙星胶囊制备工艺为：

(1)原辅料的前处理

分别将各原辅料过100目筛，备用。

(2)制粒

①将处方量内加的原辅料加入混和器中，干混10分钟。

②将混合好的原辅料中加入适量的纯水，混合制成软材，用36目筛网制粒。

③将颗粒在60±5℃电热干燥箱中干燥6小时。

④将处方量外加的辅料加入干颗粒中混合均匀，以36目筛整粒。

(3)装胶囊

装入1号胶囊。

Claims (6)

1.一种由以下结构式[I]表示的喹啉羧酸衍生物(普卢利沙星，(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪]-4-氧-4-氢-[1，3]氮硫杂环丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸)的制备工艺：

其特征在于该方法包括下式[II]表示的化合物和下式[III]表示的化合物在碱性物质存在条件下进行反应：

即：

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于其中[II]由[II-a]在碱性条件下反应获得：

3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于其中[III]由下式[IV]表示的化合物和下式[V]表示的化合物在碱性条件下反应获得：

即：

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于其中碱性物质可以为氢氧化钾或氢氧化钠。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中X为卤族元素，如氯、溴等。

6.一种含有权利要求1所述的结构式[I]表示的化合物的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的结构式[I]表示的喹啉羧酸衍生物和可以药用载体，其特征在于所述的药物组合物含有一定量的淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

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