CN1215399A - 作为乙酰胆碱酯酶抑制剂及止痛药的靛红衍生物 - Google Patents

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Abstract

此申请涉及式(Ⅰ)的化合物,其中R、X和Y如说明书中所定义,这些化合物用于治疗特征是胆碱能功能降低的记忆机能障碍,以及用作止痛药,还涉及含有这些化合物的药物组合物和制备及使用化合物的方法。

Description

作为乙酰胆碱酯酶抑制剂及止痛药的靛红衍生物
此申请涉及式(Ⅰ)化合物及其药物可接受的酸加成盐
Figure A9719372800051
其中
R是氢、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
X是氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、或-O(C=O)NR1R2；而
Y是氢或卤素；
其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基，其中苯基选择性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或三氟甲基；
R2是氢或(C1-C6)烷基；或
R1与R2共同与其所连结的氮一起形成四氢异喹啉基；其化合物预期用于抑制乙酰胆碱酯酶和缓解特征是胆碱能功能降低的各种记忆机能障碍，如在阿尔茨海默氏病中所发现的。
本发明还提供了用于抑制乙酰胆碱酯酶并缓解特征是胆碱能功能降低的各种记忆机能障碍的药物组合物，其含有足以发挥胆碱能功能量的本发明化合物及药物可接受的载体。本发明进一步提供了减轻阿尔茨海默氏病后果的方法，它包括用药物有效量的本发明化合物治疗病人。
除非另外说明或指出，下面的定义将适用于整个说明书及附带的权利要求书。
术语“烷基”表示规定碳原子数的直链或支链烷基基团。实例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，以及直链和支链戊基和己基。
术语“卤素”表示氯、氟、溴和碘。
术语“苯基”表示具有0、1、2或3个分别独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或三氟甲基基团中的取代基的苯基。
本发明的一个优选的具体实施方案是下式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的酸加成盐
Figure A9719372800061
其中
R是氢、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，
X是氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、或-O(C=O)NR1R2；而
Y是氢或卤素；
其中R1是(C1-C6)烷基、苯乙基、或苄基，其中苯基选择性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或三氟甲基；而
R2是氢或(C1-C6)烷基。
更优选当R1是(C1-C6)烷基时，R2是氢。
一个更优选的具体实施方案是其中R是(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物。
更优选X是氢，Y是氢以及R是氢、甲基、乙基或丙基。
另一个优选的具体实施方案是下式Ⅰ化合物及其药物可接受的酸加成盐
Figure A9719372800071
其中
R是氢、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
X是氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、或-O(C=O)NR1R2；而
Y是氢或卤素；其中
R1与R2共同与其所连结的氮形成四氢异喹啉基。
最优选X是-O(C=O)NR1R2而Y是氢。
本发明的化合物可如流程图A中所示制备，其中所有的取代基如同前述。
                    流程图A
Figure A9719372800072
流程图A提供了一种制备式(Ⅰ)化合物的一般性合成方法。
本发明的化合物的制备是通过用适当的氧化剂在适当的有机溶剂中氧化合适的结构(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺给出相应的式(Ⅰ)的1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2,3-二酮。例如，根据在T.Ohnuma等人杂环(Heterocycles)17,377(1982)中所述的方法用三硝酸铊(Ⅲ)在甲醇中氧化合适的结构(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺。另外，可用N-溴代琥珀酰亚胺在适当的有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等等中氧化合适的结构(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺。这些氧化在从约0℃到溶剂的回流温度范围的温度下进行而且反应的时间从约1小时到约72小时之间变化，优选从约24小时到约72小时。
起始的结构(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺是本领域中已知的或通过本领域中熟知的方法制备。例如，结构(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺的制备叙述于美国专利4,970,218以及由Davis等人在医药化学杂志(J.Med.Chem.)39,PP 582(1996)中。
本发明的式Ⅰ化合物可用于治疗特征是胆碱能功能降低的各种记忆机能障碍，例如阿尔茨海默氏病。
这一效用可通过确定这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶并因而升高大脑中乙酰胆碱的水平的能力而得到证实。
抑制乙酰胆碱酯酶的能力是通过Ellman等人生化药物学(Biochem.Pharmacol.)7,88(1961)的光度法确定的。
这一效用还可通过测定这些化合物在黑暗回避试验中(Effland等人，美国专利5,053,511公开于10月1号，1991年)恢复胆碱能缺陷记忆的能力而确定。在此试验中，测验了小鼠记住一种不舒服的刺激24小时的能力。把小鼠放于一带有暗箱的室中；强的白炽灯驱驶其进入暗箱，在其中通过地板上的金属片给以电击。将动物从试验装置中取出并且在24小时后再次测验其记住电击的能力。
如果在动物初次暴露于测试室之前给以东莨菪碱，一种据知导致记忆损害的抗胆碱能物质，则动物在24小时后被放于测试室中不久再次进入暗箱。东莨菪碱的这种作用被活性的试验化合物阻断，导致与再次进入暗箱间的间隔期增大。
试验结果表示为其中东莨菪碱的作用被阻断的一组动物的百分数，用被放入试验室和再次进入暗箱之间增大了的间隔期表示。
由于其能缓解哺乳动物的疼痛，本发明的化合物可用作止痛药物。化合物的活性在小鼠的苯基-对-苯醌扭动试验，一种标准的止痛试验(实验生物学与实验医学会会志(Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.),95,729(1957))中得到证实。止痛作用表示为使动物的苯基-对-苯醌诱导的扭动受到50％抑制的皮下剂量，即ED50值，或者表示为在某一给定剂量扭动降低的百分数。
当本发明的化合物对需要这种治疗的受治疗者以有效的口服、不经肠胃或静脉剂量以每日0.01到100mg/kg体重给药时实现了对疼痛的减轻。在此范围中优选的有效剂量是每日从约10到约50mg/kg体重。但是，应当明白对任何特定的受治疗者，应根据个体需要和实施或监督化合物给药的人的职业判断调整特定剂量范围。还应明白这里所给出的剂量只不过是实例，它们并不是要在任何程度上限制本发明的范围或实际应用。
可通过各种方法中的任何一种向病人施用有效量的本发明的化合物，例如，以胶囊或片剂口服给药、以无菌溶液或悬浮液形式不经肠胃给药、以及在某些情况下以无菌溶液形式静脉给药。最终产品游离碱，尽管它们本身有效，但为了稳定、容易结晶、增加溶解度等等，可将其配制成其药物可接受的酸加成盐的形式并给药。
用于制备本发明的药物可接受酸加成盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，以及有机酸如酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。
本发明的活性化合物可口服给药，例如，与一惰性稀释剂或与一可食用载体，或将其封入明胶胶囊，或将其压制成片剂。为了口服治疗给药，本发明的活性化合物可与赋形剂混合并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄脆片、口香糖等等形式使用。这些制剂应包含至少0.5％的活性化合物，但可根据特定的形式变化并且通常在5％到约70％单位重量之间。在这样的组合物中的活性化合物的量是以获得一适宜的剂量为准。根据本发明制备优选的组合物和制剂，这样口服剂量单位形式包含活性化合物在1.0-200毫克之间。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可含有下面的成分：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel，玉米淀粉等等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；并且可加入甜味剂如蔗糖或糖精或香味剂如薄荷、水扬酸甲酯、或橙子香精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上面类型的材料之外，其可含有液体载体如脂油。其它剂量单位形式可含有其它各种材料，它们改变剂量单位的物理形态，例如包衣。因此，片剂和丸剂可用糖、紫胶、或其它肠衣剂包衣。除了活性化合物，糖浆可含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料、着色剂和调味香料。用于制备这些各种组合物的材料应是药物纯的并在使用量无毒。
为了不经肠胃治疗给药，本发明的活性化合物可溶合到溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的活性化合物，但可在其重量的0.5到约30％之间变化。在这种组合物中活性化合物的量是以将获得的适宜剂量为准。根据本发明制备优选的组合物和制剂以使不经肠胃剂量单位包含0.5到100毫克之间的活性化合物。
溶液和悬浮液还可包括下面的成分：用无菌稀释剂如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。不经肠胃的多剂小瓶可以是玻璃的或塑料的。
下面的表Ⅰ和实施例进一步阐述本发明，但无论如何不是要限制本发明。在表Ⅰ中列示出本发明的典型的化合物。下面的表Ⅰ叙述了本发明化合物的代表性的说明性制剂。
Figure A9719372800111
                实施例1
1-(丙基-吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮
在室温下向N-丙基-N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺(0.88g,3.50mmol)在甲醇(MeOH)(35ml)中的溶液中加入三水硝酸铊(Ⅲ)(TTN)(2.4g,5.40mmol)。将反应混全物于室温氮气氛下搅拌72小时，然后过滤除去白色沉淀物。用甲醇洗涤滤饼并在真空下浓缩滤液产生油性固体(1.25g)。将油性固体经快速色谱(硅胶，MeOH/乙酸乙酯，0∶10至20∶80)产生一固体，m.p.132-135℃。光谱分析与预期产品一致：
M.S.(EI,70ev)=281=M+
IR(薄膜)1740cm-1(s)，肩峰在1760cm-1
                           实施例2
1-(吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮在室温下向N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺(0.10g,0.48mmol)在甲醇(MeOH)(10ml)中的溶液中加入三水硝酸铊(Ⅲ)(TTN)(0.35g,0.79mmol)。将反应混合物于室温氮气氛下搅拌过夜，然后过滤除去白色沉淀物。用盐水稀释滤液并用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，在真空下浓缩产生一油状物(0.15g)。
应该知道本说明书和实施例是用来阐明而不是要局限本发明，在不偏离其精神的前提下可进行各种修饰和改变而且本发明的范围如同由所附权利要求书所定义。

Claims (16)

1．式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的酸加成盐
Figure A9719372800021
其中
R是氢、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
X是氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基，或-O(C=O)NR1R2；而
Y是氢或卤素；
其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基，其中苯基选择性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或三氟甲基；
R2是氢或(C1-C6)烷基；或
R1与R2共同与其所连结的氮形成四氢异喹啉基。
2．权利要求1的化合物及其药物可接受的酸加成盐，其中
R是氢、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
X是氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、或-O(C=O)NR1R2；而
Y是氢或卤素；
其中R1是(C1-C6)烷基、苯乙基、或苄基，其中苯基选择性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或三氟甲基；而
R2是氢。
3．权利要求2的化合物，其中R1是氢而R2是(C1-C6)烷基。
4．权利要求2的化合物，其中R是(C1-C6)烷基。
5．权利要求4的化合物，其中X是氢，Y是氢而R是氢、甲基、乙基或丙基。
6．权利要求4的化合物，其为1-(丙基-吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮。
7．权利要求5的化合物，其为1-(吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮。
8．权利要求1的化合物及其药物可接受的酸加成盐，其中
R是氢、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
X是氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基，或-O(C=O)NR1R2；而
Y是氢或卤素；其中
R1与R2共同与其所连结的氮一起形成四氢异喹啉基。
9．权利要求8的化合物，其中X是OC(=O)NR1R2而Y是氢。
10．药物组合物，它包括药物可接受的载体和药物有效量的权利要求1的化合物。
11．治疗需要减轻特征是胆碱能功能降低的记忆机能障碍病人的方法，它包括向这样的病人施用有效量的权利要求1的化合物。
12．治疗需要减轻疼痛病人的方法，它包括向这样的病人施用有效量的权利要求1的化合物。
13．如权利要求1中所要求的化合物，用作有效的药物。
14．权利要求1中所要求的化合物用于生产治疗特征是胆碱能功能降低的记忆机能障碍的药物的用途。
15．权利要求1中所要求的化合物用于生产治疗疼痛的药物的用途。
16．一种制备式Ⅰ化合物及其药物可接受的阳离子加成盐的方法
Figure A9719372800031
其中
R是氢、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
X是氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基，或-O(C=O)NR1R2；而
Y是氢或卤素；
其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基，其中苯基选择性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或三氟甲基；
R2是氢或(C1-C6)烷基；或
R1与R2共同与其所连结的氮形成四氢异喹啉基，
该方法包括将下式化合物
Figure A9719372800041
其中X、Y和R如上定义，与适当的氧化剂在适宜有机溶剂存在下反应。
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