KR100686905B1

KR100686905B1 - 당 라디칼에 의해 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제

Info

Publication number: KR100686905B1
Application number: KR1020017012822A
Authority: KR
Inventors: 프릭벤델린; 글롬빅하이너; 호이어후베르트; 섀퍼한스-루드빅
Original assignee: 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2007-02-27
Also published as: AU4108700A; HUP0200644A2; TR200102910T2; TWI254045B; RS49850B; EP1169313B1; EP1169313A2; EE200100495A; JP2002541248A; WO2000061568A3; AU765199B2; DE19916108C1; CZ300410B6; CN1145619C; US6277831B1; YU70901A; EE04613B1; NZ514656A; PL350984A1; DE50002646D1

Abstract

본 발명은 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체 및 이의 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체뿐만 아니라, 이의 제조 방법을 기술한다. 당해 화합물은, 예를 들어, 혈중 지질저하제로서 적합하다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹, R² _, R³ 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 동일하다.

치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 스타틴, 고지혈증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 혈중 지질저하제

Description

당 라디칼에 의해 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제{1,4-Benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof and medicaments containing these compounds}

본 발명은 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다.

1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 및 고지혈증 뿐만 아니라 동맥경화증과 고콜레스테롤혈증의 치료에 있어서의 이의 용도가 문헌[참조: 국제특허출원 제PCT/GB 95/01884호, 국제 특허공개공보 제WO 96/05188호]에 이미 기술되어 있다.

본 발명은 치료학적으로 유용한 혈중 지질저하 작용을 나타내는 이용가능한 추가의 화합물을 제조하고자 하는 목적을 기초로 한다. 특히, 당해 목적은 선행 분야에 기술된 화합물과 비교하여, 보다 낮은 투여량에서도 담즙산의 보다 높은 배설률을 유발하는 신규한 화합물을 발견하는데 있다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다.

상기 화학식 I에서,

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²는 H 또는 OH이고,

R³은 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 단당 잔기, 이당 잔기, 삼당 잔기 또는 사당 잔기이고,

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고,

n은 0 또는 1이고,

m은 0 또는 1이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은,

R¹이 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²가 H 또는 OH이고,

R³이 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 단당 잔기 또는 이당 잔기이고,

Z가 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,

R¹이 에틸 또는 부틸이고,

R²가 H 또는 OH이고,

R³이 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 단당 잔기이고,

Z가 -(C=O)-C₀-C₄-알킬- 또는 공유 결합인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

약제학적으로 허용되는 염의 수용해도가 출발 화합물 또는 염기 화합물과 비교하여 보다 높기 때문에, 약제학적으로 허용되는 염이 의약 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산의 염, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산의 염이다. 의약 목적을 위해서는, 염소 염이 특히 바람직하게 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.

약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염도 또한 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제에 유용한 중간체 생성물 및/또는 비-치료학적 용도, 예를 들어, 시험관내 용도에 유용한 중간체로서 본 발명의 범주내에 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 기능성인 유도체"는 본 발명에 따르는 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 사람에게 투여할 경우에 상기 화합물 또는 이의 활성 대사물질을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성시킬 수 있는 에스테르를 의미한다.

본 발명의 추가의 국면은 본 발명에 따르는 화합물의 전구약물이다. 이러한 전구약물을 생체내에서 대사시켜, 본 발명에 따르는 화합물을 수득할 수 있다. 이들 전구약물은 그 자체가 활성이거나 활성이지 않을 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한 각종 다양한 형태, 예를 들어, 비정질 및 결정질의 다양한 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다양한 형태는 본 발명의 범주내에 포함되고, 본 발명의 추가의 국면이다.

이하 "화학식 I의 화합물(들)"로 불리는 모든 화합물은 상기한 바와 같은 화 학식의 화합물(들), 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 유도체를 의미한다.

목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 화학식 I에 따르는 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 일반적으로, 1일 투여량은 체중 1kg당 매일 0.1 내지 100mg(전형적으로 0.1 내지 50mg)의 범위내, 예를 들어, 0.1 내지 10mg/kg/1일이다. 정제 또는 캡슐제는, 예를 들어, 0.01 내지 100mg, 전형적으로는 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기 중량 데이터는 염으로부터 유도된 벤조티아제핀 이온의 중량에 관련된 것이다. 상기한 질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I에 따르는 화합물은 화합물로서 그 자체로 사용할 수 있으나, 이들은 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 허용되는 담체와 함께 배합된 형태로 존재한다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 상용성이며, 환자의 건강을 손상하지 않는 의미에서 허용되어야만 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 활성 화합물을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 단일 투여 제형으로서, 예를 들어, 정제로서 화합물과 제형화된다. 추가의 약제학적 활성 물질은 또한 화학식 I에 따르는 화합물을 추가로 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합함을 본질적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법 중의 한 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구 및 구강(예를 들어, 설하) 투여에 적합한 조성물이나, 각각의 개별 경우에 가장 적합한 투여 방식은 치료할 질환의 특성과 중증도, 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I에 따르는 화합물의 유형에 따라 달라진다. 당의 제형 및 당의 서방성 제형도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다. 산-내성인 장용 제형이 바람직하다. 적합한 장용 제피는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.

적합한 경구 투여용 약제학적 화합물은, 각각의 경우에 화학식 I에 따르는 화합물의 특정량을 함유하는 단일 단위, 예를 들어, 캡슐제, 카세이, 로젠지 또는 정제; 산제 또는 입제; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 존재할 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 이들 조성물은 활성 화합물 및 담체(1종 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 이들 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미분 고체 담체와 균일 및 균질 혼합한 다음, 필요한 경우에, 생성물을 성형시킴으로써 제조한다. 따라서, 예를 들어, 화합물의 분말 또는 과립을, 필요한 경우에, 1종 이상의 추가 성분과 함께 압축시키거나 성형시켜 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는, 화합물을 자유-유동 형태, 예를 들어, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 1종(또는 다수의)의 계면활성제/분산화제와 혼합된 산제 또는 입제로 적합한 장치로 정제화시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는, 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분상 화합물을 적합한 장치로 성 형화시켜 제조할 수 있다.

경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I에 따르는 화합물을 향미 물질, 통상적으로 수크로즈, 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 로젠지, 및 불활성 염기, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세롤, 또는 수크로즈 및 아라비아 고무 중에 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 이성체 혼합물과 화학식 I의 순수한 입체이성체 둘 다에 관한 것이고, 또한 화학식 I의 부분입체이성체 혼합물 및 순수한 부분입체이성체에 관한 것이다. 혼합물의 분리는 크로마토그래피에 의해 수행한다.

하기 구조를 갖는 화학식 I의 라세미 및 에난티오머적으로 순수한 화합물이 바람직하다:

당 잔기는 D 또는 L 계열에 속할 수 있는, 탄소수 3 내지 7의 알도즈 및 케토즈로부터 유도된 화합물을 의미하는 것으로 이해되고, 이들은 또한 아미노 당, 당 알콜 또는 당산을 포함한다. 언급할 수 있는 예에는 글루코즈, 만노즈, 프럭토즈, 갈락토즈, 리보즈, 에리트로즈, 글리세르알데히드, 세도헵툴로즈, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 갈락톤산, 만논산, 글루카민, 3- 아미노-1,2-프로판디올, 글루카르산 및 갈락타르산이 있다.

이당류는 2개의 당 단위로 이루어진 사카라이드를 의미한다. 디-, 트리- 또는 테트라사카라이드는 2개 이상의 당의 아세탈형 결합에 의해 형성된다. 당해 결합은 α 또는 β 형태로 발생할 수 있다. 언급할 수 있는 예에는 락토즈, 말토즈 및 셀로비오즈가 있다.

당이 치환될 경우에, 치환은 바람직하게는 당의 OH 그룹의 수소원자 상에서 발생한다.

다음 보호 그룹은 본질적으로 당의 하이드록실 그룹에 적합하다: 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹.

화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체가 지질 대사 장애, 특히 고지혈증의 치료에 이상적인 약제이다. 화학식 I의 화합물은 또한 혈청 콜레스테롤 농도를 좌우하고 동맥경화증 증상을 치료하는데 적합하다. 또한, 당해 화합물은, 예를 들어, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴 또는 아토르바스틴과 같은 스타틴과 함께 투여할 수도 있다. 다음 발견은 본 발명에 따르는 화합물의 약리학적 활성을 입증한다.

본 발명에 따르는 화합물의 생물학적 시험을 관류 시험에 의해 수행한다. 본 시험은 본 발명에 따르는 화합물의 회장에서의 담즙산 이동에 대한 작용을 조사한다. 당해 화합물의 부분입체이성체 혼합물을 시험한다.

관류 시험은 다음과 같이 수행한다.

실험 장비

수컷 위스타 래트(중량 범위 250 내지 350g)를 우레탄(1.5g/kg 복강내)으로 마취시키고, 담관을 폴리에틸렌 튜브로 삽관한다. 회맹부편 근방의 8cm를 회장 방향으로 절개하고, 튜브용 실리콘 어댑터를 맹장내에 넣고 봉합한다. 맹장내에 부합하는 실리콘 어댑터를 이식하면서 2차 절개를 시행한다. 1ml/분의 관류량으로 관류 완충액을 사용하여 직립보행위 및 개방식(비재순환식)으로 회장을 관류하기 위해 실리콘 튜브를 어댑터에 부착한다.

관류 튜브를 관류 완충액(137mM NaCl, 0.9mM CaCl₂, 0.51mM MgCl₂, 8.1mM Na₂HPO₄, 2.7mM KCl, 1.47mM KH₂PO₄)(pH 7.4), 1%(v/v) 에탄올 + 1% DMSO로 충전시킨다. 관류 완충액은 지시한 바와 같은 농도의 시험 화합물 또는 비히클을 함유한다. 당해 완충액을 37℃로 예열한다. 관류 완충액은 3mM 타우로콜산(TCA)을 함유하는데, 이를 교대로 마커로서 ³H TCA 1000dpm/㎕로 표지시킨다.

연구 디자인 및 결과의 평과

개별 동물에서의 담즙산 이동 억제의 측정을 가능하게 하는 실험 배취를 선택한다. 담즙을 90분간에 걸쳐 10분 간격으로 수집한다(시험을 위한 후속적인 세척 단계의 경우에 160분 이하의 기간에 걸친 가역성). 40분간에 걸친 비히클 함유 완충액(예비시험 물질)으로 관류한 다음, 시험 화합물을 시험하고자 하는 농도로 함유하는 관류 완충액으로 관류한다(90분까지).

시험 화합물에 의해 억제율을 계산하기 위해, 80-90분(시험 물질로의 관류 종료)부터 담즙내의 dpm(³H-TCA의 1분당 분해량)를, 대조 단계에서의 ³H-TCA의 배출량이 이의 최대치 및 고조부에 도달할 경우에 예비 단계 동안 수집 기간 30-40분과 관계를 짓는다. EC₅₀(= 유효 농도 50)을 최대 담즙산 배출량을 50%로 억제하는 상이한 농도의 억제치 사이의 유효 농도로서 계산한다.

결과

실시예로부터의 화합물	EC₅₀ 회장 관류(μM)
1	0.09
2	0.15
3	0.22
4	0.72
5	0.4
6	0.09
7	1.4
비교 실시예
1	9.8

측정된 데이터로부터, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 선행 분야에 기술된 화합물에 비해 7 내지 100배 정도로 보다 우수한 작용을 하는 것을 확인할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하고자 하나, 본 발명은 본 실 시예에 기술된 생성물 및 양태에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

실시예 2

실시예 3

실시예 4

실시예 5

실시예 6

실시예 7

국제 특허공개공보 제WO 96/05188호로부터의 비교 실시예(실시예 번호 20, 264W94(Glaxo Wellcome)):

비교 실시예 1

실시예의 화합물을 다음과 같이 제조한다:

화합물(2)의 합성:

2,5-디플루오로벤조페논(1)(Fluka) 20g(91.6mmol)을 DMSO 400ml에 용해시킨다. 황화리튬(Fluka) 7.0g(150mmol)을 아르곤하에 가한다. 120℃에서 3시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이를 2M 수성 HCl 200ml 및 에틸 아세테이트 500ml와 함께 진탕시킨다. 유기 상을 NaCl 용액으로 추가로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물(2) 24g을 적색 오일로서 수득한다. TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 3:1). R_f = 0.3, 출발 물질(1) R_f = 0.4. C₁₃H₉FOS(232.28). MS(M+H)⁺ = 233.1.

화합물(4)의 합성:

조 생성물(2) 7g, 디부틸아지리딘(3)(R. Gauthier et al., J. Organomet. Chem. 140 (1997) 245-255) 2.5g(16mmol) 및 p-톨루엔설폰산 300mg을 루티딘 100ml에 용해시킨다. 반응액을 수 분리기내에서 3시간 동안 비등시킨다. 이를 농축시킨 다음, 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 무색 오일로서의 화합물(4)의 수율 3.6g(61%). TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 9:1). R_f = 0.5. C₂₃H₂₈FNS(369.55). MS(M+H)⁺ = 370.3.

화합물(5)의 합성:

화합물(4) 3.6g(9.7mmol) 및 NaIO₄ 6.0g을 아세토니트릴 100ml, 메틸렌 클로 라이드 50ml 및 물 30ml에 현탁시킨다. RuCl₃ 200mg을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트 200ml로 희석시키고, NaCl 용액으로 2회 세척한다. MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 이를 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 비정질 고체로서의 화합물(5)의 수율 3.47g(89%). TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 4:1). R_f = 0.5, 출발 물질(4) R_f = 0.6. C₂₃H₂₈FNO₂S(401.55). MS(M+H)⁺ = 402.2.

화합물(6)의 합성:

화합물(5) 3.47g(8.6mmol)을 질산 24ml(HNO₃ 14ml 및 H₂SO₄ 10ml로부터)에 용해시킨다. 반응 온도를 냉각에 의해 20℃로 유지시킨다. 30분 후에, 용액을 얼음 700g 및 에틸 아세테이트 200ml의 혼합물에 붓는다. 수성 상을 분리하고, 포화 NaHCO₃용액 150ml로 조심스럽게 4회 세척한다. 다음, 이를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 비정질 고체로서의 화합물(6)의 수율 3.0g(78%). TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 4:1). R_f = 0.4. C₂₃H₂₇N₂O₄SF(446.54). MS(M+H)⁺ = 447.2.

화합물(7)의 합성:

화합물(6) 3.0g(6.7mmol)을 에탄올 중의 33% 농도 HNMe₂(Fluka) 50ml에 용해시키고, 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 생성된 생성물을 여과시킨다. 융점이 188℃인 황색 결정으로서의 화합물(7)의 수율 2.86g(90%). TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1). R_f = 0.5, 출발 물질(7) R_f = 0.6. C₅₂H₃₃N₃O₄S(471.62). MS(M+H)⁺= 472.3.

에난티오머 혼합물로서의 화합물(8a/b)의 합성:

화합물(7) 1.05g(2.2mmol)을 톨루엔 30ml에 현탁시키고, 활성탄 상의 백금(10% 농도) 500mg을 가한다. 혼합물을 진탕 오토클레이브 내에서 150bar 수소압 및 100℃에서 30시간 동안 수소화시킨다. 후처리를 위해, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시키고, 이를 메탄올 100ml로 세척하고, 여액을 농축시켜, 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 비정질 고체로서의 화합물(8a/b)의 수율 495mg(48%). TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1). R_f = 0.3. C₂₅H₃₇N₃O₂S(443.65). MS(M+H)⁺ = 444.3.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(10a/b)의 합성:

화합물(8a/b) 80mg(0.18mmol) 및 펜타-O-아세틸-D-글루콘산(Org. Synth. Vol. 5, 887) 100mg(0.24mmol)을 DMF(디메틸포름아미드) 4ml에 용해시킨다. TOTU(Fluka) 100mg(0.3mmol), 옥심(에틸 하이드록시이미노시아노아세테이트; Fluka) 35mg(0.24mmol) 및 NEM(4-에틸모르폴린) 0.1ml(0.78mmol)를 연속적으로 가한다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml로 희석시키고, 물로 3회 세척한다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1)에 의해 정제하여, 화합물(10a/b) 130mg(86%)을 비정질 고체로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1). R_f = 0.3. 생성물(10a/b)은 출발 물질(8a/b)과 동일한 정체율을 가지나, 2M 황산으로 상이하게 착색된다. C₄₁H₅₇N₃O₁₃S(131.97), MS(M+H)⁺= 832.6.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(11a/b)의 합성:

화합물(10a/b) 130mg(0.16mmol)을 메탄올 5ml에 용해시킨다. 메탄올계 1M 나트륨 메톡사이드 용액 0.2ml를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨다. 메탄올계 HCl 용액을 사용하여 이를 중화시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3)에 의해 정제하여, 화합물(10a/b) 78mg(80%)을 비정질 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3). R_f= 0.4. C₃₁H₄₇N₃O ₈S(621.80). MS(M+H)⁺= 622.4.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(12a/b)의 합성:

화합물(10a/b) 618mg(0.74mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시키고, 70% 농도의 m-클로로퍼벤조산(Fluka) 385mg(2.23mmol)을 가한다. 실온에서 30분 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석시키고, NaHCO₃ 용액으로 3회 세척한다. MgSO₄ 상에서 건조시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물 700mg을 수득한다. 당해 조 생성물을 0.05M TiCl₄/아세토니트릴 용액 28ml에 용해시킨다. 고체 NaI 300mg을 첨가한 후에, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 후처리를 위해, 이를 에틸 아세테이트 150ml로 희석시키고, 2M 나트륨 티오설페이트 용액 100ml로 세척한다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 비정질 고체로서의 화합물(12a/b)의 수율 550mg(2단계에 걸쳐 87%). TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:2). R_f = 0.3, 출발 물질(10a/b) R_f = 0.35. C₄₁H₅₇N₃O₁₄S(847.99). MS(M+H)⁺ = 848.5.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(13a/b)의 합성:

화합물(12a/b) 550mg(0.65mmol)을 메탄올 20ml에 용해시킨다. 메탄올계 1M 나트륨 메톡사이드 용액 0.3ml를 첨가한 후에, 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨다. 메탄올계 HCl 용액을 사용하여 이를 중화시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3)에 의해 정제하여, 화합물(13a/b) 370mg(89%)을 비정질 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3). R_f = 0.4. C₃₁H₄₇N₃O₉S(637.80). MS(M+H)⁺ = 638.4.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(15a/b)의 합성:

화합물(8a/b) 719mg(1.6mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml 및 트리에틸아민 2ml에 용해시킨다. 화합물(14) 0.5ml(3.7mmol)를 당해 용액에 적가한 다음, 이를 실온에서 15분 동안 정치시킨다. 당해 용액을 실리카 겔을 통해 여과시킨 다음, 에틸 아세테이트 100ml로 세척한다. 농축시킨 후에, 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 비정질 고체로서의 화합물(15a/b)의 수율 950mg(95%). TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1). R_f = 0.4. C₃₀H₄₄BrN₃O ₃S(606.67). MS(M+H)⁺ = 607.3.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(17a/b)의 합성:

화합물(15a/b) 897mg(1.47mmol)을 DMF 20ml에 용해시킨다. 화합물(16)(글루카민, Fluka) 1.3g(7.1mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 이를 에틸 아세테이트 50ml로 희석시킨 다음, 물로 3회 세척한다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3)에 의해 정제하여, 화합물(17a/b) 700mg(67%)을 비정질 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3). R_f = 0.4. C₃₆H₅₈N₄O₈S(706.95). MS(M+H)⁺ = 707.4.

화합물(19)의 합성:

화합물(9)(펜타-O-아세틸-D-글루코노일 클로라이드; 문헌[참조: Org. Synth. Vol. 5, 887)] 참고; 8.0g(18.8mmol)을 무수 DMF 150ml 중의 화합물(18)(Fluka) 8.0g(40mmol)의 현탁액에 가한다. 당해 현탁액을 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반한다. 다음으로, 에틸 아세테이트 500ml 및 물 200ml를 가한다. 수성 상을 에틸 아세테이트 250ml로 다시 추출한다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 무색 오일로서의 화합물(19)의 수율 9.5g(86%). TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3). R_f = 0.8. C₂₇H₄₃NO₁₃(589.64). MS(M+H)⁺ = 590.4.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(21a/b)의 합성:

화합물(19) 200mg(0.34mmol), 화합물(20a/b)[화합물(20a/b)은 2-부틸-2-에틸아지리딘(문헌[참조: R. Gauthier et al., J. Organomet. Chem. 140 (1997) 245-255] 참고)을 사용하여 반응식 1의 반응 순서를 수행함으로써 화합물(8a/b)와 유사하게 제조한다]과 화합물(1) 70mg(0.17mmol), TOTU 240mg, 옥심 80mg 및 NEM 0.3ml를 화합물(11a/b)에 대한 과정과 유사하게 DMF 4ml 중에서 반응시킨다. 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/5/1)시킨 후에, 화합물(21a/b) 60mg(2단계에 걸쳐 46%)을 비정질 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/5/1). R_f = 0.2. C₄₀H₆₄N₄O₉S(777.04). MS(M+H)⁺ = 777.8.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²는 H 또는 OH이고,

R³은 치환되지 않거나, 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 단당 잔기, 이당 잔기, 삼당 잔기 또는 사당 잔기이고,

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고,

n은 0 또는 1이고,

m은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서,

R¹이 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²가 H 또는 OH이고,

R³이 치환되지 않거나, 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 단당 잔기 또는 이당 잔기이고,

Z가 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R¹이 에틸 또는 부틸이고,

R²가 H 또는 OH이고,

R³이 치환되지 않거나, 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 당 잔기이고,

Z가 -(C=O)-C₀-C₄-알킬- 또는 공유 결합인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
하기 반응식에 따라서, 화학식 II의 아민을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 물의 제거와 동시에 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의로, 수득된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

상기 반응식에서,

R¹, R² _, R³ 및 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 동일하다.
제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는, 지질 대사 장애 치료용 약제.
제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 스타틴을 포함하는, 지질 대사 장애 치료용 약제.
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 화합물을 포함하는, 고지혈증 치료용 약제.
제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 화합물을 포함하는, 혈청 콜레스테롤 농도 조절용 약제.
제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 화합물을 포함하는, 동맥경화증 증상 예방용 약제.