ES2202212T3 - Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico. - Google Patents
Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico.Info
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Abstract
Compuesto de a-D-glicopiranósido, , caracterizado por seleccionado entre el grupo constituido por (i) los [4-(4-cianobenzoil)fenil]-a-D-glicopiranósidos de fórmula I: donde el grupo a-D-glicopiranosilo R representa un grupo a-D-glucopiranosilo, a-D-galactopiranosilo, a-D-manopranosilo, a-D-arabinopiranosilo, a-D-lixopiranosilo o a-D-ribopiranosilo, y (ii) sus ésteres resultantes de la esterificación de al menos una función OH de cada grupo glicopiranosilo por un ácido alcanoico o cicloalcanoico C2-C4.
Description
Benzofenona-\alpha-D–Glicopiranosidos,
preparación y uso terapéutico.
La presente invención se relaciona, como
productos industriales novedosos, con derivados de
4-ciano-4'-hidroxibenzofenona
de la fórmula I que se dará a continuación, que son
benzofenona-\alpha-D-glicopiranósidos.
Se relaciona también con el procedimiento para su preparación, así
como con su utilización terapéutica, en particular en forma de
composiciones que los contienen como principios activos.
Se conocen, por
EP-A-0051023, compuestos que
presentan un resto de hidroxibenzofenona substituido por un grupo
\beta-D-xilosilo y que tienen una
actividad farmacológica interesante para tratar o prevenir las
trombosis venosas.
También se conocen, por
EP-A-0133103, derivados del tipo
bencilfenil-\beta-D-xilósido
dotados de propiedades hipocolesterolemiantes e hipolipidemiantes.
También se sabe que, en EP-A-0365397
y EP-A-0290321 se han descrito
derivados en los cuales el radical
\beta-D-xilosilo ha sido
reemplazado por un radical
\beta-D-tioxilosilo, cuyos
compuestos son útiles por su actividad antitrombótica.
Se conocen finalmente, por el artículo de F.
BELLAMY y col., J. Med. Chem., 1993, 36 (Nº 7), páginas
898-903, compuestos derivados de benzofenona
substituidos por grupos glicosilo, entre los cuales sólo los
derivados de configuración \beta presentan una actividad
antitrombótica. El estudio de estos productos ha demostrado que
estos compuestos, y, en particular, los que llevan un grupo
\beta-D-xilosilo, eran buenos
substratos de la galactosiltransferasa I y, en consecuencia, eran
capaces de iniciar la síntesis de los glicosaminoglicanos (GAGs).
Este modo de acción, obtenido tras la administración del producto
por vía oral, es muy probablemente responsable de la actividad
antitrombótica y sólo los derivados de configuración \beta de la
D-xilosa presentan una actividad en este campo
terapéutico. Existe, pues, una correlación entre la acción sobre la
síntesis de GAGs y la actividad antitrombótica que hace que
compuestos distintos de estos derivados de la
\beta-D-xilosa carezcan de
interés en este campo terapéutico.
Según la invención, se propone disponer de una
nueva solución técnica que permita obtener nuevos productos
terapéuticamente interesantes frente a las placas ateromatosas
arteriales, ya sea para tratar dichas placas, ya sea para prevenir
su aparición.
Según la nueva solución técnica de la invención,
se citan compuestos
[4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósidos
que, de forma sorprendente, fueron considerados en las
publicaciones antes citadas, que presentan actividad en la
prevención o el tratamiento de las placas ateromatosas
arteriales.
Los nuevos productos según la invención se
caracterizan por ser seleccionados entre el grupo constituido
por:
(i) los
[4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósidos
de fórmula I:
donde el grupo
\alpha-D-glicopiranosilo R
representa un grupo
\alpha-D-glucopiranosilo,
\alpha-D-galactopiranosilo,
\alpha-D-manopiranosilo,
\alpha-D-arabinopiranosilo,
\alpha-D-lixopiranosilo o
\alpha-D-ribopiranosilo,
y
(ii) sus ésteres resultantes de la esterificación
de al menos una función OH de cada grupo glicopiranosilo por un
ácido alcanoico o cicloalcanoico
C_{2}-C_{4}.
Según un segundo aspecto de la invención, se
propone un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula
I anteriores y de sus ésteres.
Según aún un tercer aspecto de la invención, se
proporciona una composición terapéutica caracterizada por contener,
en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula
I o de uno de sus ésteres.
\newpage
Según otro aspecto de la invención, se preconiza
igualmente la utilización de un compuesto de fórmula I o de uno de
sus ésteres como principio activo para la obtención de un
medicamento destinado a un uso terapéutico frente a la placa
ateromatosa, en particular para la prevención o el tratamiento de
ésta.
Los nuevos compuestos según la invención
comprenden los productos de fórmula I y sus ésteres; son derivados
piranósido de
4-ciano-4'-hidroxibenzofenona
[o de 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo]. Los
productos preferidos, en los que el radical glicósido está en forma
de piranosa, responden a las fórmulas siguientes, dadas en función
de la estructura del grupo glicopiranosilo R de configuración
\alpha-D:
(a) estructura de
\alpha-D-glucosa:
(\alpha-D-Glc):
(b) estructura de
\alpha-D-galactosa;
(\alpha-D-Gal):
(c) estructura de
\alpha-D-manosa:
(\alpha-D-Man):
(d) estructura de
\alpha-D-arabinosa:
(\alpha-D-Ara):
(e) estructura de
\alpha-D-lixosa:
(\alpha-D-Lyx):
\newpage
(f) estructura de
\alpha-D-ribosa:
(\alpha-D-Rib):
En estas fórmulas, R_{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo COR_{2}, donde R_{2} es ungrupo alquilo
C_{1}-C_{3} seleccionado entre los grupos
metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclopropilo.
El procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula I o de uno de sus ésteres según la invención se
caracteriza por consistir en:
(1º) la reacción de una pentosa o hexosa
peracetilada de estructura de piranosilo, que responde a la fórmula
II:
donde Z es H o CH_{2}OAc, y seleccionada entre
el grupo constituido por
1,2,3,4,6-pentacetil-D-glucosa,
1,2,3,4,6-pentaacetil-D-galactosa,
1,2,3,4,6-pentaacetil-D-manosa,
1,2,3,4-tetraacetil-D-arabinosa,
1,2,3,4-tetraacetil-D-lixosa
y
1,2,3,4-tetraacetil-D-ribosa,
con 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo, de
fórmula
III:
para obtener, después de purificar, el compuesto
ósido correspondiente a la fórmula
IV:
donde Z se define como se ha indicado
anteriormente,
y
(2º) si es necesario, la reacción de
desplazamiento de los grupos acetilo del compuesto ósido de fórmula
IV así obtenido para reemplazarlos por átomos de hidrógeno y obtener
el compuesto de fórmula I correspondiente, pudiendo ser obtenidos
los otros ésteres por esterificación del compuesto de fórmula I con
un ácido C_{3}-C_{4}.
De forma ventajosa, la reacción II + III de la
etapa (1º) es efectuada en un solvente orgánico (en particular,
diclorometano), en presencia de un ácido de Lewis (como, por
ejemplo, el tetracloruro de estaño), a una temperatura de 25ºC a la
temperatura de ebullición del solvente, durante 10 a 30 horas.
En la etapa (2º), la substitución de los grupos
Ac por átomos de hidrógeno es ventajosamente llevada a cabo como se
indica a continuación. Se hace reaccionar al compuesto de fórmula
IV con NH_{3} en solución en un alcohol anhidro (en particular,
metanol) para desplazar los grupos Ac y reemplazarlos por H.
Como variante, la reacción II + III \rightarrow
IV de la etapa (1º) puede ser reemplazada por la reacción V + III
\rightarrow IV, donde V es una halogenopentosa o una
halogenohexosa peracetilada correspondiente. En esta circunstancia,
la etapa (1º) se convierte en la etapa (1') siguiente, a saber:
(1') la reacción de una halogenopentosa o de una
halogenohexosa peracetilada con estructura de piranosilo, que
responde a la fórmula V:
donde X es un átomo de halógeno (es decir, F, Cl,
Br o I, siendo el átomo de halógeno preferido Br) y Z es H o
CH_{2}OAc, y que es seleccionada entre el grupo constituido por
1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-glucosa,
1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-galactosa,
1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-manosa,
1-bromo-2,3,4-triacetil-D-arabinosa,
1-bromo-2,3,4-triacetil-D-lixosa
y
1-bromo-2,3,4-triacetil-D-ribosa,
con 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo, de
fórmula
III:
para obtener, tras purificación, el compuesto
ósido correspondiente de fórmula
IV
donde Z se define como se ha indicado
anteriormente.
De forma ventajosa, la reacción V + III
\rightarrow IV es realizada en un solvente anhidro, tal como
diclorometano,
1,2-dicloroetano o acetonitrilo, en presencia de un agente acoplante, tal como trifluorometanosulfonato de plata u óxido de plata, a una temperatura de -10 a +10ºC, durante 5 a 40 horas.
1,2-dicloroetano o acetonitrilo, en presencia de un agente acoplante, tal como trifluorometanosulfonato de plata u óxido de plata, a una temperatura de -10 a +10ºC, durante 5 a 40 horas.
Las reacciones II + III \rightarrow IV y V +
III \rightarrow IV se aplican a la preparación del conjunto de
los compuestos de fórmula IV según la invención.
Otras ventajas y características de la invención
serán mejor comprendidas al leer los siguientes ejemplos de
preparación y ensayos farmacológicos. Bien entendido, el conjunto
de estos elementos no es limitativo, sino que se facilita a modo de
ilustración.
Ejemplo 1 (Fórmula I_{A}, R_{1} =
COCH_{3})
Se prepara una suspensión de 12,17 g
(31.10^{-3} moles) de
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucosa
y 10,36 g (46.10^{-3} moles) de
4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo en 500 ml de
diclorometano y se añaden progresivamente con agitación y a 0ºC 8,5
ml (72,6.10-3 moles) de tetracloruro de estaño
anhidro. Después de 20 horas en agitación a temperatura ambiente, se
añaden de nuevo 4,25 ml (36,3.10^{-3} moles) de tetracloruro de
estaño anhidro y se lleva la mezcla de reacción a reflujo suave
durante 24 horas. Después de enfriar, se vierte el medio de
reacción sobre hielo. Se lava entonces la fase orgánica separada con
agua, se extrae con una solución de sosa 1N, se lava después con
agua hasta la neutralidad y se seca sobre sulfato de magnesio.
Después de concentrar a presión reducida, se purifica el residuo por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
tolueno/acetato de etilo (8/2, v/v). Se obtienen así 918 mg del
producto esperado en forma de sólido blanco amorfo (rendimiento =
5,3%).
F = 63ºC.
[\alpha]_{D}^{39} = +83,2º (c =
0,25, DMSO).
Ejemplo 2 (Fórmula I_{A}, R_{1} =
H)
Se prepara una solución de 575 mg (1,06.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido según el ejemplo 1 en 50 ml de metanol
y se añaden, a 0ºC y con agitación, 5,6 ml de una solución saturada
de amoníaco en metanol. Se mantiene entonces el medio de reacción en
agitación durante 6 horas a temperatura ambiente y se recoge
después el solvente a presión reducida. Se purifica el producto
bruto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/metanol (9/1, v/v). Se obtienen así 137 mg
del producto esperado en forma de sólido fino blanco (rendimiento =
34%).
F = 130ºC.
[\alpha]_{D}^{23} = +145º (c = 0,33,
DMSO).
Ejemplo 3 (Fórmula I_{C}, R_{1} =
COCH_{3})
Se prepara una solución de 9,9 g (144.10^{-3}
mol) de [4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo y
26 g (63.10^{-3} mol) de bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-manopiranosilo
en 300 ml de 1,2-dicloroetano en presencia de
aproximadamente 4 g de criba molecular. Se enfría la mezcla a -20ºC
y se añaden, a esta temperatura, 34 g (132.10^{-3} mol) de
trifluorometanosulfonato de plata. Se mantiene la mezcla de
reacción en agitación durante 24 horas a 0ºC y se filtra después
para eliminar las partículas sólidas. Se lava la fase orgánica con
una solución de ácido clorhídrico diluido, luego con agua, luego
con una solución de sosa diluida y finalmente con agua. Después de
secar sobre sulfato de magnesio, se concentra la solución a presión
reducida y se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía
en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de
etilo. Se obtienen así 19 g del producto esperado en forma de
sólido amarillo claro (rendimiento = 77%).
F = 60ºC.
[\alpha]_{D}^{27} = +64º (c = 0,62,
DMSO).
Ejemplo 4 (Fórmula I_{C}, R_{1} =
H)
Se disuelven 16,7 g (30.10^{-3} mol) del
producto obtenido según el ejemplo 3 en 50 ml de metanol y se
añaden, a 0ºC, 100 ml de una solución saturada de amoníaco en
metanol. Se agita la mezcla de reacción durante 6 horas a
0-10ºC y se concentra después a presión reducida.
Se purifica el producto bruto por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (15:1, v/v). Se
cristaliza la fracción de producto puro en acetona y se obtienen 7,9
g del producto esperado en forma de finos cristales beige claro
(rendimiento = 68%).
F = 145ºC.
[\alpha]_{D}^{27} = +102º (c = 0,17,
DMSO).
Ejemplo 5 (Fórmula I_{B}, R_{1} =
COCH_{3})
Operando de una forma análoga al ejemplo 1,
partiendo de
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-D-galactosa,
se obtiene el producto esperado en forma de sólido amorfo con un
rendimiento del 4%.
F = 64-66ºC.
[\alpha]_{D}^{29} = +156º (c = 0,26,
DMSO).
Ejemplo 6 (Fórmula I_{B}, R_{1} =
H)
Operando de una forma análoga al ejemplo 2,
partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 5, se obtiene el
producto esperado en forma de sólido blanco con un rendimiento del
90%.
F = 240ºC.
[\alpha]_{D}^{29} = +173º (c = 0,25,
DMSO).
Ejemplo 7 (Fórmula I_{D}, R_{1} =
COCH_{3})
Operando de una forma análoga al ejemplo 3,
partiendo de bromuro de
2,3,4-tri-O-acetil-D-arabinopiranosilo,
se obtiene el producto esperado en forma de aceite amarillo con un
rendimiento del 15%.
[\alpha]_{D}^{24} = -10,7º (c =
0,38, CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 8 (Fórmula I_{D}, R_{1} =
H)
Operando de una forma análoga al ejemplo 4,
partiendo del compuesto obtenido según el ejemplo 7, se obtiene el
producto esperado en forma de un fino sólido beige con un
rendimiento del 75%.
F = 160ºC.
[\alpha]_{D}^{26} = -66º (c = 0,32,
DMSO).
Ejemplo 9 (Fórmula I_{E}, R_{1} =
COCH_{3})
Operando de una forma análoga al ejemplo 1,
partiendo de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-lixopiranosa,
se obtiene el producto esperado en forma de aceite con un
rendimiento del 60%.
[\alpha]_{D}^{24} = -40,3º (c =
0,67, CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 10 (Fórmula I_{E}, R_{1} =
H)
Operando de una forma análoga al ejemplo 2,
partiendo del compuesto obtenido según el ejemplo 9, se obtiene el
producto esperado en forma de sólido blanco con un rendimiento del
90%.
F = 173ºC.
[\alpha]_{D}^{28} = +125º (c =
0,175, DMSO).
Ejemplo 11 (Fórmula I_{F}, R_{1} =
H)
Operando de una forma análoga al ejemplo 1,
partiendo de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-ribopiranosa,
se obtiene
[4-(4-cianobenzoil)fenil]-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-ribopiranósido
en forma de sólido amarillo, que se trata con una solución de
amoníaco en metanol según el protocolo descrito en el ejemplo 2 para
obtener el producto esperado en forma de polvo blanco con un
rendimiento global del 6%.
F = 164ºC.
[\alpha]_{D}^{26} = -77,7º (c =
0,21, DMSO).
Se evaluó la actividad antiateromatosa de los
compuestos según la invención en función de su aptitud para reducir
la tasa de colesterol sérico en ratones sometidos a un régimen
graso. Se ha demostrado, en efecto, en varias publicaciones una
estrecha correlación entre una sobrecarga lipídica y un marcado
aumento del riesgo ateromatoso (véanse Lancet 1996, 348,
páginas 1339-1342; Lancet 1990, 335, páginas
1233-1235). Esta correlación permite utilizar una
prueba más rápida que los ensayos directos sobre la placa de
ateroma, necesitando dichos ensayos un tratamiento largo de los
animales y un estudio histológico pesado de las paredes del cayado
aórtico.
La prueba utilizada consiste en administrar una
dosis única del compuesto a ratones hembra de la cepa C57BL/6J. El
protocolo es el siguiente: el primer día (J0), se deja a los ratones
en ayunas de 9 a 17 horas, efectuándose una toma de sangre a las 14
horas. A las 17 horas, se distribuye una cantidad determinada de
alimento (régimen graso que contiene un 1,25% de colesterol y un
0,5% de ácido cólico). El segundo día (J1), a las 9 horas, se pesan
los restos de alimento y se deja a los ratones en ayunas de 9 a 14
horas. A las 14 horas, se efectúa una toma de sangre. Para los
grupos de ratones tratados, el compuesto es administrado por
sondaje, en suspensión en una solución de agua gomosa al 3%, el
segundo día (J1) a las 9 horas. Los grupos control reciben
solamente el agua gomosa.
Los compuestos fueron estudiados a la dosis de
100 mg/kg. El colesterol total sérico es dosificado y los resultados
son expresados en porcentaje de inhibición del aumento de la
colesterolemia con respecto al grupo control. Los resultados
obtenidos son dados en la columna "Actividad" de la tabla I.
Además, se puede observar que el análisis del contenido en
colesterol de las diferentes clases de lipoproteínas séricas
muestra un efecto favorable del producto sobre la razón
HDL-colesterol/colesterol total.
Además, se ha demostrado que los compuestos de
fórmula I según la invención no inducen la síntesis de GAGs.
Los productos de fórmula I y sus ésteres según la
invención pueden ser administrados, preferiblemente por vía oral, en
forma de comprimidos o cápsulas, con un contenido cada uno de 20 a
500 mg de un compuesto de fórmula I o de uno de sus ésteres como
principio activo en asociación con excipientes. La posología será
de aproximadamente 1 a 4 veces al día. Los productos según la
invención son prescritos ventajosamente frente a la placa de
ateroma, y en particular para la prevención o el tratamiento del
riesgo ateromatoso.
| Ej. | R | R_{1} | Actividad (%) |
| 1 | \alpha-D-Glc | COCH_{3} | -27 |
| 2 | \alpha-D-Glc | H | -23 |
| 3 | \alpha-D-Man | COCH_{3} | -10 |
| 4 | \alpha-D-Man | H | -38 |
| 5 | \alpha-D-Gal | COCH_{3} | -32 |
| 6 | \alpha-D-Gal | H | -35 |
| 7 | \alpha-D-Ara | COCH_{3} | -25 |
| 8 | \alpha-D-Ara | H | -29 |
| 9 | \alpha-D-Lyx | COCH_{3} | - |
| 10 | \alpha-D-Lyx | H | -48 |
| 11 | \alpha-D-Rib | H | -26 |
Claims (10)
1. Compuesto de
\alpha-D-glicopiranósido,
caracterizado por seleccionado entre el grupo constituido
por
(i) los
[4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósidos
de fórmula I:
donde el grupo
\alpha-D-glicopiranosilo R
representa un grupo
\alpha-D-glucopiranosilo,
\alpha-D-galactopiranosilo,
\alpha-D-manopiranosilo,
\alpha-D-arabinopiranosilo,
\alpha-D-lixopiranosilo o
\alpha-D-ribopiranosilo,
y
(ii) sus ésteres resultantes de la esterificación
de al menos una función OH de cada grupo glicopiranosilo por un
ácido alcanoico o cicloalcanoico
C_{2}-C_{4}.
2.
[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glucopiranósido
y su derivado peracetilado.
3.
[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-galactopiranósido
y su derivado peracetilado.
4.
[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-manopiranósido
y su derivado peracetilado.
5.
[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-arabinopiranósido
y su derivado peracetilado.
6.
[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-lixopiranósido
y su derivado peracetilado.
7.
[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-ribopiranósido
y su derivado peracetilado.
8. Composición farmacéutica caracterizada
por contener, en asociación con un excipiente fisiológicamente
aceptable, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un
compuesto de fórmula I o de uno de sus ésteres según la
reivindicación 1.
9. Utilización de un producto seleccionado entre
el grupo de los compuestos de fórmula I y sus ésteres según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento
antiateromatoso destinado a utilización en terapéutica frente a la
placa de ateroma.
10. Procedimiento para la preparación de un
compuesto
[4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósido
de fórmula I o de su derivado peracetilado según la reivindicación
1, cuyo procedimiento se caracteriza por consistir en:
(1º) la reacción de (a) una pentosa o hexosa
peracetilada de estructura de piranosilo, que responde a la fórmula
II:
donde Z es H o CH_{2}OAc, y seleccionada entre
el grupo constituido por
1,2,3,4,6-pentacetil-D-glucosa,
1,2,3,4,6-pentaacetil-D-galactosa,
1,2,3,4,6-pentaacetil-D-manosa,
1,2,3,4-tetraacetil-D-arabinosa,
1,2,3,4-tetra-acetil-D-lixosa
y
1,2,3,4-tetraacetil-D-ribosa;
o (b) la reacción de una halogenopentosa o halogenohexosa
peracetilada de estructura piranosilo, que responde a la fórmula
V:
donde X es un átomo de halógeno (es decir, F, Cl,
Br o I, siendo el átomo de halógeno preferido Br) y Z es H o
CH_{2}OAc, y que es seleccionada entre el grupo constituido por
1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-glucosa,
1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-galactosa,
1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-manosa,
1-bromo-2,3,4-triacetil-D-arabinosa,
1-bromo-2,3,4-triacetil-D-lixosa
y
1-bromo-2,3,4-triacetil-D-ribosa,
con 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo, de
fórmula
III:
para obtener, después de purificar, el compuesto
ósido correspondiente a la fórmula
IV:
donde Z se define como se ha indicado
anteriormente,
y
(2º) si es necesario, la reacción de
desplazamiento de los grupos acetilo del compuesto ósido de fórmula
IV así obtenido para reemplazarlos por átomos de hidrógeno y obtener
el compuesto de fórmula I correspondiente, donde R_{1} es H.
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