JP2003519158A - ベンゾフェノンα−Ｄ−グリコピラノシドの調製及び治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な工業製品として、（ｉ）式Ｉ： 【化１】 （式中、α−Ｄ−グリコピラノシル基Ｒは、α−Ｄ−グルコピラノシル基、α−Ｄ−ガラクトピラノシル基、α−Ｄ−マンノピラノシル基、α−Ｄ−アラビノピラノシル基、α−Ｄ−リキソピラノシル基又はα−Ｄ−リボピラノシル基である）の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グリコピラノシド；及び（ｉｉ）それぞれのグリコピラノシル基における少なくとも１つのＯＨ基をＣ_２−Ｃ_４アルカン酸又はシクロアルカン酸によってエステル化することから生じるそれらのエステルに関する。これらの新規の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グリコピラノシドは、動脈アテローム斑に対する治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、新規な工業製品として、ベンゾフェノンα−Ｄ−グリコピラノシドで
ある下記の式Ｉの４−シアノ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体に関する
。本発明はさらに、その調製、及び、治療におけるそれらの使用、特にそれらが
活性成分として存在する組成物の形態での使用に関する。

【０００２】 従来の技術 ＥＰ−Ａ−００５１０２３には、β−Ｄ−キシロシル基によって置換されたヒド
ロキシベンゾフェノン残基を含み、かつ静脈血栓症の処置又は予防に対して有益
な薬理学的活性を有する化合物が開示されている

【０００３】 また、ＥＰ−Ａ−０１３３１０３には、低コレステロール血症及び低脂肪血症に
対する特性を有するベンジルフェニルβ−Ｄ−キシロシド型の誘導体が開示され
ている。β−Ｄ−チオキシロシル基で置換されているβ−Ｄ−キシロシル基を有
する誘導体が、ＥＰ−Ａ−０３６５３９７及びＥＰ−Ａ−０２９０３２１に記載
されていることも知られており、上記化合物はその抗血栓活性のために有用であ
る。

【０００４】 最後に、Ｆ．ＢＥＬＬＡＭＹら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６（７
）、８９８頁〜９０３頁）による論文には、グリコシル基によって置換されたベ
ンゾフェノンに由来する化合物が開示されている。その中でも、β立体配置の誘
導体のみが抗血栓活性を有する。これらの生成物の研究により、これらの化合物
、特に、β−Ｄ−キシロシル基を含有する化合物がガラクトシルトランスフェラ
ーゼＩの良好な基質であり、従って、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の合成を
開始させ得ることが明らかにされた。この作用様式は、生成物の経口投与後に得
られるものであるが、抗血栓活性のためには非常に必要であると考えられ、そし
てＤ−キシロースがβ立体配置であるような誘導体のみがこの治療分野で活性を
示す。従って、β−Ｄ−キシロースに由来する化合物とは異なる化合物はこの治
療分野では有益でないことを意味した、ＧＡＧ合成に対する作用と抗血栓活性と
の相関が存在する。

【０００５】 発明の目的 本発明により、動脈アテローム斑に関して、上記斑の処置又はその発生の予防の
いずれに対しても、治療的に有益な新規な製造物を得るための新規な技術的解決
策の提供を提案する。

【０００６】 発明の課題 本発明の新規な技術的解決策によると、驚くべきことに、上記に引用された刊行
物を参照して動脈アテローム斑の予防又は退行に対する活性を示す［４−（４−
シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グリコピラノシド化合物が使用される。

【０００７】 本発明の新規な生成物は、 （ｉ）式Ｉ：

【０００８】

【化６】

【０００９】 （式中、α−Ｄ−グリコピラノシル基Ｒは、α−Ｄ−グルコピラノシル基、α−
Ｄ−ガラクトピラノシル基、α−Ｄ−マンノピラノシル基、α−Ｄ−アラビノピ
ラノシル基、α−Ｄ−リキソピラノシル基又はα−Ｄ−リボピラノシル基である
） の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グリコピラノシド；及び
（ｉｉ）それぞれのグリコピラノシル基における少なくとも１つのＯＨ基をＣ_２ −Ｃ_４アルカン酸又はシクロアルカン酸によってエステル化することから生じる
それらのエステル からなる群から選択される。

【００１０】 本発明の第２の特徴により、上記の式Ｉの化合物及びそのエステルを調製する方
法が提案される。

【００１１】 本発明のさらなる第３の特徴により、治療に有効な量の請求項１記載の少なくと
も１つの式Ｉの化合物又は少なくとも１つのそれらのエステルを生理学的に許容
できる賦形剤とともに含有することを特徴とする医薬品組成物が提供される。

【００１２】 本発明の別の特徴により、アテローム斑に対する治療、特にその予防又は処置の
ための治療において使用される薬物を調製するために式Ｉの化合物又はそのエス
テルの１つを活性成分として使用することもまた提示される。

【００１３】 本発明の新規な化合物は式Ｉの生成物及びそのエステルを含む。すなわち、それ
らは４−シアノ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン［又は４−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ベンゾニトリル］のピラノシド誘導体である。好ましい生成物は、
グリコシド基がピラノース形態にあり、α−Ｄ配置のグリコピラノシル基Ｒの構
造に従って示される下記の式を有する：

【００１４】 （ａ）α−Ｄ−グルコース構造（α−Ｄ−Ｇｌｃ）：

【００１５】

【化７】

【００１６】 （ｂ）α−Ｄ−ガラクトース構造（α−Ｄ−Ｇａｌ）：

【００１７】

【化８】

【００１８】 （ｃ）α−Ｄ−マンノース構造（α−Ｄ−Ｍａｎ）：

【００１９】

【化９】

【００２０】 （ｄ）α−Ｄ−アラビノース構造（α−Ｄ−Ａｒａ）：

【００２１】

【化１０】

【００２２】 （ｅ）α−Ｄ−リキソース構造（α−Ｄ−Ｌｙｘ）：

【００２３】

【化１１】

【００２４】 （ｆ）α−Ｄ−リボース構造（α−Ｄ−Ｒｉｂ）：

【００２５】

【化１２】

【００２６】 これらの式において、Ｒ_１は水素原子又はＣＯＲ_２基であり、Ｒ_２は、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択され
るＣ_１−Ｃ_３アルキル基である。

【００２７】 本発明による式Ｉの化合物又はそのエステルの１つを調製する方法は、 （１^°）１，２，３，４，６−ペンタアセチル−Ｄ−グルコース、１，２，３，
４，６−ペンタアセチル−Ｄ−ガラクトース、１，２，３，４，６−ペンタアセ
チル−Ｄ−マンノース、１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−アラビノース、
１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−リキソース及び１，２，３，４−テトラ
アセチル−Ｄ−リボースからなる群から選択される式ＩＩ：

【００２８】

【化１３】

【００２９】 （式中、ＺはＨ又はＣＨ_２ＯＡｃである） のピラノシル構造のペルアセチル化ペントース又はペルアセチル化ヘキソースを
、式ＩＩＩ：

【００３０】

【化１４】

【００３１】 の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、式
ＩＶ：

【００３２】

【化１５】

【００３３】 （式中、Ｚは上記に定義されている通りである） の対応するオシド化合物を得ること；次に、 （２^°）必要に応じて、得られた式ＩＶのオシド化合物のアセチル基を水素原子
で置換してＲ_１がＨである式Ｉの対応する化合物を得るために、このアセチル基
における置換反応を行うこと；さらに、Ｒ_１がＨである式Ｉの化合物をＣ_３−Ｃ _４ の酸でエステル化することによって、それ以外のエステル（この場合、Ｒ_１は
Ａｃ以外である）を得ることからなる方法である。

【００３４】 工程（１^°）の、ＩＩ＋ＩＩＩの反応は有機溶媒（特に、ジクロロメタン）中に
おいて、ルイス酸（例えば、四塩化スズ）の存在下、２５℃から溶媒の沸点まで
の温度で１０時間〜３０時間にわたって有利に行われる。

【００３５】 工程（２^°）において、水素原子によるＡｃ基の置換は下記のように有利に行わ
れる。Ａｃ基を除き、Ａｃ基をＨで置換するために、式ＩＶの化合物を無水アル
コール（特に、メタノール）に溶解したＮＨ_３と反応させる。

【００３６】 変形させると、工程（１^°）の、ＩＩ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応は、Ｖ＋ＩＩＩ→Ｉ
Ｖの反応に置き換えることができる。この場合、Ｖは、対応するペルアセチル化
ハロゲノペントース又はペルアセチル化ハロゲノヘキソースである。これらの状
況のもとで、工程（１^°）は下記の工程（１’）になる：すなわち、 １−ブロモ−２，３，４，６−テトラアセチル−Ｄ−グルコース、１−ブロモ−
２，３，４，６−テトラアセチル−Ｄ−ガラクトース、１−ブロモ−２，３，４
，６−テトラアセチル−Ｄ−マンノース、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチ
ル−Ｄ−アラビノース、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−リキソー
ス及び１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−リボースからなる群から選
択される式Ｖ：

【００３７】

【化１６】

【００３８】 （式中、Ｘはハロゲン原子（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましいハロゲ
ン原子はＢｒである）であり、ＺはＨ又はＣＨ_２ＯＡｃである） のピラノシル構造のペルアセチル化ハロゲノペントース又はペルアセチル化ハロ
ゲノヘキソース を、式ＩＩＩ：

【００３９】

【化１７】

【００４０】 の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、式
ＩＶ：

【００４１】

【化１８】

【００４２】 （式中、Ｚは上記に定義されている通りである） の対応するオシド化合物を得ること。

【００４３】 Ｖ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はアセ
トニトリルなどの無水溶媒中において、トリフルオロメタンスルホン酸銀又は酸
化銀などのカップリング剤の存在下、−１０℃〜＋１０℃の温度で５時間〜４０
時間にわたって有利に行われる。

【００４４】 ＩＩ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応及びＶ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応は、すべての本発明の式
ＩＶの化合物の調製に対して適用することができる。

【００４５】 本発明の他の利点及び特徴は、下記の実施例及び薬理学的試験からより明瞭に理
解される。当然のことではあるが、これらの詳細は全体として、本発明を限定せ
ず、例示として示される。

【００４６】 実施例１（式Ｉ_Ａ、Ｒ_１＝ＣＯＣＨ_３） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシド １２．１７ｇ（３１．１０^−３ｍｏｌ）の１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−グルコース及び１０．３６ｇ（４６．１０^−３ｍｏｌ）の４
−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルのジクロロメタン（５００ｍｌ
）懸濁物を調製して、攪拌しながら８．５ｍｌ（７２．６．１０^−３ｍｏｌ）の
無水四塩化スズを０℃で徐々に加える。室温で２０時間攪拌した後、さらに４．
２５ｍｌ（３６．３．１０^−３ｍｏｌ）の無水四塩化スズを加え、反応混合物を
穏やかに２４時間還流する。冷却後、反応溶媒を氷に注ぐ。有機相を分離して、
水で洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、その後、洗液が中性になるま
で水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮した後、残渣を、
トルエン／酢酸エチル混合物（８／２；ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、９１８ｍｇの所望の生成物が非
晶質白色固体の形態で得られる（収率＝５．３％）。 融点＝６３℃ ［α］_Ｄ ^２９＝＋８３．２^°（ｃ＝０．２５；ＤＭＳＯ）

【００４７】 実施例２（式Ｉ_Ａ、Ｒ_１＝Ｈ） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グルコピラノシド 実施例１に従って得られた化合物（５７５ｍｇ：１．０６．１０^−３ｍｏｌ）
のメタノール（５０ｍｌ）溶液を調製して、攪拌しながらアンモニアの飽和メタ
ノール溶液の５．６ｍｌを０℃で加える。続いて反応混合物を室温で６時間攪拌
し、その後、溶媒を減圧下で除く。得られた粗生成物を、ジクロロメタン／メタ
ノール混合物（９／１；ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーによって精製して、１３７ｍｇの所望の生成物を細かい白色固体の形
態で得る（収率＝３４％）。 融点＝１３０℃ ［α］_Ｄ ^２３＝＋１４５^°（ｃ＝０．３３；ＤＭＳＯ）

【００４８】 実施例３（式Ｉ_Ｃ、Ｒ_１＝ＣＯＣＨ_３） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−α−Ｄ−マンノピラノシド ９．９ｇ（１４４．１０^−３ｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベ
ンゾニトリル及び２６ｇ（６３．１０^−３ｍｏｌ）の２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル臭化物の１，２−ジクロロエタン（３
００ｍｌ）懸濁物を約４ｇのモレキュラーシーブの存在下で調製する。混合物を
−２０℃に冷却して、３４ｇ（１３２．１０^−３ｍｏｌ）のトリフルオロメタン
スルホン酸銀をこの温度で加える。反応混合物を０℃で２４時間攪拌し、その後
、ろ過して固体粒子を除く。有機相を希塩酸溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、
次いで希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、最後に水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を、トルエン／酢
酸エチル混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによっ
て精製し、１９ｇの所望の生成物を淡黄色固体の形態で得る（収率＝７７％）。
融点＝６０℃ ［α］_Ｄ ^２７＝＋６４^°（ｃ＝０．６２；ＤＭＳＯ）

【００４９】 実施例４（式Ｉ_Ｃ、Ｒ_１＝Ｈ） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−マンノピラノシド 実施例３に従って得られた生成物（１６．７ｇ：３０．１０^−３ｍｏｌ）を５
０ｍｌのメタノールに溶解して、アンモニアの飽和メタノール溶液（１００ｍｌ
）を０℃で加える。反応混合物を０℃〜１０℃で６時間攪拌し、その後、減圧下
で濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール混合物（１５／１；ｖ／
ｖ）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する
。純粋な生成物の画分をアセトンから結晶化させて、７．９ｇの所望の生成物を
細かい明るいベージュ色結晶の形態で得る（収率＝６８％）。 融点＝１４５℃ ［α］_Ｄ ^２７＝＋１０２^°（ｃ＝０．１７；ＤＭＳＯ）

【００５０】 実施例５（式Ｉ_Ｂ、Ｒ_１＝ＣＯＣＨ_３） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド 所望の生成物は、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクト
ースから開始して、実施例１に類似する手順に従うことによって４％の収率で非
晶質固体の形態で得られる。 融点＝６４〜６６℃ ［α］_Ｄ ^２９＝＋１５６^°（ｃ＝０．２６；ＤＭＳＯ）

【００５１】 実施例６（式Ｉ_Ｂ、Ｒ_１＝Ｈ） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−ガラクトピラノシド 所望の生成物は、実施例５に従って得られた化合物から開始して、実施例２に
類似する手順に従うことによって９０％の収率で白色固体の形態で得られる。 融点＝２４０℃ ［α］_Ｄ ^２９＝＋１７３^°（ｃ＝０．２５；ＤＭＳＯ）

【００５２】 実施例７（式Ｉ_Ｄ、Ｒ_１＝ＣＯＣＨ_３） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−アラビノピラノシド 所望の生成物は、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アラビノピラノシル
臭化物から開始して、実施例３に類似する手順に従うことによって１５％の収率
で黄色油状物の形態で得られる。 ［α］_Ｄ ^２４＝−１０．７^°（ｃ＝０．３８；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

【００５３】 実施例８（式Ｉ_Ｄ、Ｒ_１＝Ｈ） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−アラビノピラノシド 所望の生成物は、実施例７に従って得られた化合物から開始して、実施例４に
類似する手順に従うことによって７５％の収率で細かいベージュ色固体の形態で
得られる。 融点＝１６０℃ ［α］_Ｄ ^２６＝−６６^°（ｃ＝０．３２；ＤＭＳＯ）

【００５４】 実施例９（式Ｉ_Ｅ、Ｒ_１＝ＣＯＣＨ_３） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−リキソピラノシド 所望の生成物は、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リキソピラノ
ースから開始して、実施例１に類似する手順に従うことによって６０％の収率で
油状物の形態で得られる。 ［α］_Ｄ ^２４＝＋４０．３^°（ｃ＝０．６７；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

【００５５】 実施例１０（式Ｉ_Ｅ、Ｒ_１＝Ｈ） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−リキソピラノシド 所望の生成物は、実施例９に従って得られた化合物から開始して、実施例２に
類似する手順に従うことによって９０％の収率で白色固体の形態で得られる。 融点＝１７３℃ ［α］_Ｄ ^２８＝＋１２５^°（ｃ＝０．１７５；ＤＭＳＯ）

【００５６】 実施例１１（式Ｉ_Ｆ、Ｒ_１＝Ｈ） ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−リボピラノシド ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−リボピラノシドが、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチルリボピラ
ノースから開始して、実施例１に類似する手順に従うことによって黄色固体の形
態で得られる。これを、実施例２記載のプロトコルに従ってアンモニアのメタノ
ール溶液で処理し、所望の生成物を６％の収率で白色粉末の形態で得る。 融点＝１６４℃ ［α］_Ｄ ^２６＝＋７７．７^°（ｃ＝０．２１；ＤＭＳＯ）

【００５７】 本発明の化合物の抗アテローム活性を、脂肪食を与えたマウスにおける血清コレ
ステロールレベルを低下させる能力の関数として評価した。実際には、いくつか
の刊行物により、過剰な脂質とアテロームの危険性の顕著な増大との密接な相関
が明らかにされている（Ｌａｎｃｅｔ、１９９６、３４８、１３３９頁〜１３４
２頁；Ｌａｎｃｅｔ、１９９０、３３５、１２３３頁〜１２３５頁を参照のこと
）。この相関により、動物を用いた時間のかかる処置及び大動脈弓壁の費用のか
かる組織学的研究を必要とするアテローム斑に対する直接的な実験よりも迅速な
試験が提供される。

【００５８】 使用された試験は、化合物の１回用量をＣ５７ＢＬ／６Ｊ系統の雌マウスに投与
することからなる。このプロトコルは下記の通りである：１日目（ＤＯ）に、マ
ウスを午前９時から午後５時まで絶食させ、血液サンプルを午後２時に採取する
。午後５時に、規定量の餌（１．２５％のコレステロール及び０．５％のコール
酸を含む脂肪食）が与えられる。２日目（Ｄ１）に、残った餌の重量を午前９時
に測定して、マウスを午前９時から午後２時まで絶食させる。血液サンプルを午
後２時に採取する。処置群のマウスについては、化合物をガムの３％水溶液中に
懸濁させてチューブにより２日目（Ｄ１）の午前９時に投与する。コントロール
群にはガム水溶液のみが与えられる。

【００５９】 化合物は１００ｍｇ／ｋｇの用量で試験された。総血清コレステロールをアッセ
イして、結果をコントロール群と比較して、コレステロール血症の増大を阻害す
るパーセントとして表す。得られた結果を表Ｉの「活性」欄に示す。さらに、異
なる種類の血清リポタンパク質のコレステロール含有量を分析することにより、
ＨＤＬコレステロール／総コレステロール比に対する生成物の好ましい作用が示
されることは注目すべきだ。

【００６０】 本発明の式Ｉの化合物がＧＡＧ合成を誘導しないこともまた明らかにされた。

【００６１】 本発明の式Ｉの生成物及びそのエステルは、好ましくは、それぞれが賦形剤とと
もに２０ｍｇ〜５００ｍｇの式Ｉの化合物又はそのエステルの１つを活性成分と
して含有する錠剤又はゼラチンカプセルの形態で経口投与することができる。投
薬量は、１日あたり約１単位〜４単位である。本発明の生成物はアテローム斑に
対して、特にアテロームの危険性を予防又は処置するために有利に処方される。

【００６２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ソス サムレス フランス国 エフ−21121 デ， ルー ド ディジョン 33 Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 DD01 JJ23 4C086 AA01 AA03 AA04 EA08 MA01 MA04 NA14 ZA45

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ｉ）式Ｉ： 【化１】 （式中、α−Ｄ−グリコピラノシル基Ｒは、α−Ｄ−グルコピラノシル基、α−
   Ｄ−ガラクトピラノシル基、α−Ｄ−マンノピラノシル基、α−Ｄ−アラビノピ
   ラノシル基、α−Ｄ−リキソピラノシル基又はα−Ｄ−リボピラノシル基である
   ） の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グリコピラノシド；及び
   （ｉｉ）それぞれのグリコピラノシル基における少なくとも１つのＯＨ基をＣ_２ −Ｃ_４アルカン酸又はシクロアルカン酸によってエステル化することから生じる
   それらのエステル からなる群から選択されることを特徴とするα−Ｄ−グリコピラノシド化合物。
2. 【請求項２】 ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グルコ
   ピラノシド及びそのペルアセチル化誘導体。
3. 【請求項３】 ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−ガラク
   トピラノシド及びそのペルアセチル化誘導体。
4. 【請求項４】 ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−マンノ
   ピラノシド及びそのペルアセチル化誘導体。
5. 【請求項５】 ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−アラビ
   ノピラノシド及びそのペルアセチル化誘導体。
6. 【請求項６】 ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−リキソ
   ピラノシド及びそのペルアセチル化誘導体。
7. 【請求項７】 ［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−リボピ
   ラノシド及びそのペルアセチル化誘導体。
8. 【請求項８】 治療的に有効な量の少なくとも１つの請求項１記載の式Ｉの
   化合物又は少なくとも１つのそのエステルを生理学的に受容可能な賦形剤ととも
   に含有することを特徴とする医薬組成物。
9. 【請求項９】 アテローム斑に対する治療において使用される抗アテローム
   薬を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物及びそれらのエステルからな
   る群から選択される生成物の使用。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の式Ｉの［４−（４−シアノベンゾイル）フ
    ェニル］α−Ｄ−グリコピラノシド化合物又はそのペルアセチル化誘導体を調製
    する方法であって、 （１^°）（ａ）１，２，３，４，６−ペンタアセチル−Ｄ−グルコース、１，２
    ，３，４，６−ペンタアセチル−Ｄ−ガラクトース、１，２，３，４，６−ペン
    タアセチル−Ｄ−マンノース、１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−アラビノ
    ース、１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−リキソース及び１，２，３，４−
    テトラアセチル−Ｄ−リボースからなる群から選択される式ＩＩ： 【化２】 （式中、ＺはＨ又はＣＨ_２ＯＡｃである） のピラノシル構造のペルアセチル化ペントース又はペルアセチル化ヘキソース、
    又は、 （ｂ）１−ブロモ−２，３，４，６−テトラアセチル−Ｄ−グルコース、１−ブ
    ロモ−２，３，４，６−テトラアセチル−Ｄ−ガラクトース、１−ブロモ−２，
    ３，４，６−テトラアセチル−Ｄ−マンノース、１−ブロモ−２，３，４−トリ
    アセチル−Ｄ−アラビノース、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−リ
    キソース及び１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−リボースからなる群
    から選択される式Ｖ： 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましいハロゲ
    ン原子はＢｒである）であり、ＺはＨ又はＣＨ_２ＯＡｃである） のピラノシル構造のペルアセチル化ハロゲノペントース又はペルアセチル化ハロ
    ゲノヘキソース を、式ＩＩＩ： 【化４】 の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、式
    ＩＶ： 【化５】 （式中、Ｚは上記に定義されている通りである） の対応するオシド化合物を得ること；次に （２^°）必要に応じて、得られた式ＩＶのオシド化合物のアセチル基を水素原子
    で置換してＲ_１がＨである式Ｉの対応する化合物を得るために、このアセチル基
    における置換反応を行うことからなる方法。