FR2826368A1

FR2826368A1 - Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycofuranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: FR2826368A1
Application number: FR0108223A
Authority: FR
Inventors: Luc Lebreton; Christiane Legendre; Soth Samreth
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2002-12-27
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: WO2003002586A1; FR2826368B1

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de [4-(4-cyanobenzoyl)phényl]glycofuranoside, de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un groupe glycopyranosyle.Ces composés ont une activité antiathéromateuse.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de [4- (4cyanobenzoyl) phényl] glycofuranoside, leur utilisation en tant que médicament et les compositions pharmaceutiques les contenant.

En particulier, les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants pour leur activité antiathéromateuse.

Le brevet EP 051 023 décrit certains dérivés de benzoylphénylosides comme étant des agents antithrombotiques, notamment pour traiter ou prévenir les thromboses veineuses. Seuls des composés de structure pyranosidique sont décrits.

Selon la présente invention, il a été démontré que certains dérivés de benzoylphénylglycofuranoside particuliers présentent également une activité antiathéromateuse et sont donc très intéressants notamment pour la prévention ou la régression de plaques athéromateuses artérielles.

L'invention concerne des dérivés de [4- (4cyanobenzoyl) phényl] glycofuranoside de formule (1) :

dans laquelle-R représente un groupe glycofuranosyle de formule :

et est choisi parmi :

e a-D-xylofuranosyle e ss-D-xylofuranosyle e a-D-ribofuranosyle e p-D-ribofuranosyle a a-D-arabinofuranosyle e -D-arabinofuranosyle e a-D-lyxofuranosyle

* P-D-lyxofuranosyle * (X-L-xylofuranosyle * ss-L-xylofuranosyle * a-L-arabinofuranosyle * P-L-arabinofuranosylc ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction- OH du groupe glycofuranosyle en-OC (O) R1, R] représentant un groupe (CiC3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.

Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié.

Par (C1-C3) alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone.

Selon un aspect particulier, la présente invention concerne les composés de formule (1) dans laquelle R représente un groupe glycofuranosyle choisi parmi : # a-D-xylofuranosyle

* ss-D-xylofuranosyle * ss-D-ribofuranosyle * a-D-arabinofuranosyle ' P-D-arabinofuranosyle * a-D-lyxofuranosyle ' ss-D-lyxofuranosyle * a-L-xylofuranosyle * ss-L-xylofuranosyle ' (X-L-arabinofuranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonctionOH du groupe glycofuranosyle en -OC(O)R1, R1 représentant un groupe (Ci- C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.

Les composés [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] α-D-arabinofuranoside et [4- (4cyanobenzoyl) phényl] ss-D-xylofuranoside, ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction-OH du groupe glycofuranosyle en

- OC (O) R1, RI représentant un groupe (CI-C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates sont actuellement préférés.

Parmi les"esters"des composés selon l'invention, on préfère plus particulièrement les composés de formule (1) dans lesquels toutes les fonctions - OH du groupe glycofuranosyle sont estérifiées en-OC (O) RI, RI représentant un groupe (CI-C3) alkyle ou cyclopropyle, de préférence un méthyle.

Les composés de formule (1) selon l'invention peuvent être préparés selon le procédé comprenant : (1) la réaction de la 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (III) avec un pentose peracétylé de structure furanose, répondant à la formule (IV) :

dans laquelle Ac représente un groupe acétyle choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-D-xylofuranose, 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-L-xylofuranose, 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-L-arabinofuranose, 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-D-arabinofuranose, 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-D-lyxofuranose et 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-D-ribofuranose, sous forme de mélange (X/P ou sous la

forme (x ou ss appropriée, pour obtenir, éventuellement après purification, le composé furanosidique correspondant de formule (II) :

dans laquelle R'représente le groupe furanosyle R tel que défini pour (1) dans lequel toutes les fonctions-OH sont protégées en fonction-OAc ; et (2) la réaction de désacétylation du composé furanosidique de formule (II), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (1).

Lorsque le composé (II) est préparé sous la forme de mélange ours, les composés a et ss purs sont séparés et purifiés, par exemple par chromatographie sur gel de silice.

Les esters des composés de formule (I) peuvent être obtenus par une réaction classique d'estérification des composés de formule (I) avec un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en CZ-C4.

De façon avantageuse, la réaction (III) + (IV) de l'étape (1) est effectuée dans un solvant organique, (notamment le dichlorométhane), en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 25 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 10 à 30 heures.

A l'étape (2) la réaction de désacétylation (ou saponification) est avantageusement menée, par action sur le composé de formule (II) d'ammoniac en solution dans un alcool anhydre, notamment le méthanol.

En variante, la réaction (III) + (IV)- (II) de l'étape (1) peut être remplacée par l'étape (1') suivante : (1') la réaction de la 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (III) avec un trichloroacétimidate de structure furanoside, de formule (V) :

dans laquelle Ac représente un groupe acétyle choisi parmi l'ensemble constitué par les trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-Oacétyl-D-xylofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-L- xylofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acéty1-L-arabinofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-D-arabinofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-D-lyxofuranosyle, 1trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acéty1-D-ribofuranosyle, sous forme de mélange a/ss ou sous la forme ex ou ss appropriée,

pour obtenir, éventuellement après purification, le composé furanosidique correspondant de formule (II).

De façon avantageuse, la réaction (III) + (V) -7 (II) est réalisée dans un solvant anhydre en présence d'un acide de Lewis comme le trifluorure de bore.

Les réactions (III) + (IV) -7 (II) et (III) + (V) -7 (II) s'appliquent à la préparation de l'ensemble des composés de formule (II) selon l'invention.

Pour la synthèse des composés de formule (1) dans lesquels R représente un groupe a-D-lyxofuranosyle, ss-D-lyxofuranosyle, ss-D-ribofuranosyle ou (x-D-ribofuranosyle, les composés de formule (II) pourront être préparés, selon une autre alternative, par couplage de la 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (III) avec : a) soit le composé de formule (VI) :

dans laquelle Ac représente un groupe acétyle et Ph un groupe phényle et choisi parmi le bromure de 5-0-acétyl-2, 3-O-phénylboranediyl-α-D- lyxofuranosyle, le bromure de 5-0-acétyl-2, 3-0-phénylboranediyl-ss-D- lyxofuranosyle, le bromure de 5-0-acétyl-2, 3-0-phénylboranediyl-a-D- ribofuranosyle et le bromure de 5-0-acétyl-2, 3-0-phénylboranediyl-ss-D- ribofuranosyle ; b) soit le composé (VII) :

dans laquelle Ac représente un groupe acétyle et Ph un groupe phényle et choisi parmi le 1, 5-di-O-acétyl-2, 3-0-phénylboranediyl-a-D-Iyxofuranose, le 1,5-

di-0-acétyl-2, 3-0-phénylboranediyl-p-D-lyxofuranose, le 1, 5-di-0-acétyl-2, 3-0- phénylboranediyl-a-D-ribofuranose et le 1, 5-di-O-acétyl-2, 3-0-phénylboranediyl- P-D-ribofuranose ; dans les mêmes conditions que la réaction (II) + (III).

Le composé (VI) est obtenu par bromation du composé (VII) correspondant, par action d'acide bromhydrique.

Pour la synthèse des composés (VI) et (VII), on pourra en référer, notamment, à W. V. DAHLHOFF et al., Z. Naturforsch, 45b, p. 547-551 (1990).

Les composés (III), (IV) et (V) sont obtenus à partir des sucres correspondants selon des techniques bien connues de l'homme du métier.

L'activité antiathéromateuse des composés selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à abaisser le taux de cholestérol sérique chez des souris soumises à un régime gras.

Il a en effet été démontré dans plusieurs publications une corrélation étroite entre une surcharge lipidique et une augmentation marquée du risque athéromateux (Lancet 1996,348 pages 1339-1342 ; Lancet 1990,335 pages 1233- 1235). Cette corrélation permet de mettre en oeuvre un test plus rapide que les essais directs sur la plaque d'athérome, lesdits essais nécessitant un traitement long des animaux et une étude histologique lourde des parois de la crosse aortique.

Le test mis en oeuvre consiste à administrer une dose unique du composé à des souris femelles de souche C57BL/6J. Le protocole est le suivant : le premier jour (JO), les souris sont mises à jeun de 9 à 17 heures, un prélèvement sanguin étant effectué à 14 heures. A 17 heures, une quantité déterminée de nourriture (régime gras comprenant 1,25 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique) est distribuée. Le second jour (J1), à 9 heures, les restes de nourriture sont pesés et les souris mises à jeun de 9 à 14 heures. A 14 heures, un prélèvement sanguin est effectué. Pour les groupes de souris traitées, le composé est administré par tubage, en suspension dans une solution d'eau gommeuse, à 3 %, le second jour (JI) à 9 heures. Les groupes témoins reçoivent seulement de l'eau gommeuse.

Les composés ont été testés à la dose de 10 mg/kg. Le cholestérol total sérique est dosé. Les composés selon l'invention présentent des pourcentages

d'inhibition de l'augmentation de la cholestérolémie par rapport au groupe témoin compris entre 15 et 50 %. Par ailleurs, on peut noter que l'analyse du contenu en cholestérol des différentes classes de lipoprotéines sériques montre un effet favorable des produits sur le rapport HDL-cholestérol/cholestérol total.

Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antiathéromateuse. L'invention a donc pour objet les composés de formule (1), leurs esters, solvats et hydrates pour leur utilisation en tant que médicament. Les composés de formule (1) ou un de leurs esters, solvats ou hydrates, pourront être, notamment, utilisés pour la préparation d'un médicament, destiné au traitement ou à la prévention de la plaque d'athérome.

La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (1) ou un de ses esters, solvats ou hydrates. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier.

Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, la posologie quotidienne sera d'environ 25 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention, administrés en une ou plusieurs prises au cours de la journée.

A titre d'exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés sous forme de gélules ou de comprimés administrables par voie orale. Dans le cas d'une formulation sous forme de gélule, le principe actif sera préalablement broyé finement et mélangé à des excipients connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Le mélange sera, préférentiellement, réalisé de façon à obtenir une dose unitaire comprise entre 10 et 500 mg de principe actif.

Dans les exemples qui suivent, on désigne par"préparation"les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et, par"exemple"ceux décrivant la synthèse de composés de formule (1) ou (II) selon l'invention. Ces exemples ont pour but d'illustrer l'invention et ne sauraient, en aucun cas, en limiter la portée.

Les points de fusion sont mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singlet, d pour doublet, t pour triplet, m pour multiplet).

La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.

Dans ces exemples, l'abréviation DMSO désigne le diméthylsulfoxyde.

PREPARATION 1 1-0-Méthyl-2, 3, 5-tri-O-acétyl-D-arabinofuranose, composé 2.1
1,25 ml de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte à une suspension de 25,39 g de D-arabinofuranose dans 250 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante puis 3,5 ml de pyridine sont additionnés. Après évaporation partielle des solvants, 125 ml de pyridine sont additionnés et le mélange réactionnel est refroidi dans de la glace. 125 ml d'anhydride acétique sont alors additionnés puis le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé par addition d'un mélange eau/glace puis acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN jusqu'à l'obtention d'un pH = 3. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium puis à l'eau. Ensuite, les solvants sont évaporés sous pression réduite.

Selon un mode opératoire analogue, les composés suivants sont préparés : - 1-0-méthyle-2, 3, 5-tri-O-acétyl-D-xylofuranose, composé 2. 2, - 1-0-méthyle-2, 3, 5-tri-O-acétyl-L-xylofuranose, composé 2.3, - 1-0-méthyle-2, 3, 5-tri-O-acétyl-L-arabinofuranose, composé 2.4, - 1-0-méthyle-2, 3, 5-tri-O-acétyl-D-ribofuranose, composé 2.5.

PREPARATION 2 1,2, 3, 5-Tétra-O-acetyt-D-arabinofuranose, composé 1.1
1,21 ml d'acide sulfurique puis 16,15 ml d'anhydride acétique sont additionnés à 33,00 g de composé 2. 1 dissous dans 300 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures puis 14 ml de triéthylamine sont additionnés jusqu'à l'obtention d'un pH = 7,8. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétone, 95/5, v/v.

Selon un mode opératoire analogue, les composés suivants sont préparés : - 1, 2,3, 5-tétra-O-acétyl-D-xylofuranose, composé 1.2, - 1, 2,3, 5-tétra-O-acétyl-L-xylofuranose, composé 1.3,

- 1, 2, 3, 5-tétra-O-acétyl-L-arabinofuranose, composé 1. 4, - 1, 2, 3, 5-tétra-O-acétyl-D-ribofuranose, composé 1. 5.

PREPARATION 3 Trichloroacétimidate de 2, 3, 5-tri-O-acétyI-L-arabinofuranosyIe, composé V. 1 a) 2, 3, 5-tri-O-acétyt-L-arabinofuranose A 0 C, 0, 5 ml d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique sont additionnés à 200 mg de composé 1. 4 dissous dans 10 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à température ambiante puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle 75/25, v/v. b) A 0 C, 180 fil de trichlorure d'acétonitrile puis une goutte de 1,8diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-ène sont additionnés à 80 mg du composé obtenu en a) solubilisés dans 2 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 30 minutes puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 8/2, v/v.

EXEMPLE 1 [4- (4-Cyanobenzoyl) phényl] 2, 3, 5-tri-O-acétyl-a-D-arabinofuranoside, composé n. 1 [4- (4-Cyanobenzoyl) phényl] 2, 3, 5-tri-O-acétyl-ss-D-arabinofuranoside, composé n. 2 (EXEMPLE 2)
A 0 C, sous atmosphère d'azote, 23 ml de tétrachlorure d'étain sont additionnés, goutte à goutte, à une suspension de 34,30 g de composé 1. 1 et de 21,85 g de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone. A la fin de l'addition, l'agitation du mélange réactionnel est maintenue pendant 15 minutes à 0 C puis pendant 5 heures 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite repris à l'acétate d'éthyle puis lavé successivement 2 fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, à l'eau, 2 fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH = 7. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 9/1, v/v. Les composés II. 1 et II. 2 sont ainsi séparés.

Composé II. 1 : RMN lH (250 MHz, CDCh) : 7,74-8, 04 (m, 8H) ; 6,11 (s, 1H), 5,27 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ; 5,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz) ; 4,29-4, 40 (m, 2H) ; 4,20 (dd, 1H, J = 6,2 Hz et J = 13 Hz) ; 2,04-2, 12 (2s, 9H).

Composé II. 2 : RMN'H (250 MHz, CDCIs) : 7,74-8, 04 (m, 8H) ; 6,09 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 5,47 (dd, IH, J = 5,5 Hz) ; 5,33 (d, IH, J = 7,1 Hz) ; 4,29-4, 40 (m, 2H) ; 4,03 (m, 1 H) ; 2,04-2, 12 (2s, 9H).

Selon un mode opératoire analogue les composés (II) présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont préparés.

TABLEAU 1

<tb>
<tb> EXEMPLE <SEP> R' <SEP> [oJD <SEP> DMSO
<tb> 3 <SEP> 2,3, <SEP> 5-tri-O-acétyl-α-D-xylofuranosyle <SEP> [α]D22 <SEP> = <SEP> + <SEP> 159
<tb> (c <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 4)
<tb> 4 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 5-tri-O-acétyl-ss-D-xylofuranosyle <SEP> [α]D22 <SEP> = <SEP> - <SEP> 118
<tb> (c <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 5)
<tb> 5 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 5-tri-O-acétyl-α-L-xylofuranosyle <SEP> [α]D26 <SEP> = <SEP> - <SEP> 160
<tb> (c=0, <SEP> l)
<tb> 6 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 5-tri-O-acétyl-ss-L-xylofuranosyle
<tb> 7 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 5-tri-O-acétyl-p-D-ribofuranosyle
<tb>

EXEMPLE 8 [4- (4-Cyanobenzoyl) phényl] 2, 3, 5-tri-O-acétyl-a-L-arabinofuranoside, composé n. 8 47, 8 mg de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone sont additionnés à une solution de 90 mg de composé K7 dans 1, 5 ml de dichlorométhane, en présence de tamis moléculaire 3Â. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0 C et 5, 3 p, l d'éthérate de trifluorure de bore sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 3 heures 30 minutes. Après ajout de triéthylamine jusqu'à obtention d'un pH = 7, de l'acétate d'éthyle est additionné. Après filtration, le mélange réactionnel est lavé 3 fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, 1 fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH = 7 puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétone, 97/3, v/v.

EXEMPLE 9 [4- (4-Cyanobenzoyl) phényl] a-D-arabinofuranoside
8,6 g de [4- (4-cyanobenzoyl) phényl] 2,3, 5-tri-O-acétyl-a-Darabinofuranoside (compos# II.1) sont dissous dans 200 ml d'une solution d'ammoniac 2M dans le méthanol puis le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, du toluène est ajouté et le mélange est de nouveau évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol, 96/4, v/v. Le solide obtenu est séché à 100 C ; F = 154 C ; [a] o = + 1160 (c = 0,25, CH30H).

Les composés présentés dans le TABLEAU 2 ci-après sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'EXEMPLE 9.

TABLEAU 2

<tb>
<tb> EXEMPLE <SEP> R <SEP> F <SEP> ; <SEP> C <SEP> [a] <SEP> o, <SEP> DMSO
<tb> 10 <SEP> a-D-xylofuranosyle <SEP> 180 <SEP> [a] <SEP> D3 <SEP> = <SEP> +164 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 34)
<tb> 11 <SEP> ss-D-xylofuranosyle <SEP> 164 <SEP> [α]D29 <SEP> = <SEP> -131 (c <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 35)
<tb> 12 <SEP> ss-D-ribofuranosyle <SEP> [α]D26 <SEP> = <SEP> - <SEP> 103 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 3)
<tb> 13a-L-xylofuranosyle <SEP> 178 <SEP> [a] <SEP> o2 <SEP> ==-147 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,22)
<tb> 14 <SEP> ss-L-xylofuranosyle <SEP> [α]D25 <SEP> = <SEP> +111 <SEP> <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,26)
<tb> 15a-L-arabinofuranosyle <SEP> 162 <SEP> [a] <SEP> D5 <SEP> =-126 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 49)
<tb> 16 <SEP> ss-D-arabinofuranosyle <SEP> 135 <SEP> [α]D26 <SEP> = <SEP> -107 (c <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 23)
<tb>

EXEMPLE 17 [4- (4-Cyanobenzoyt) phényt] p-D-tyxofuranoside
Une suspension de 4,00 g d'acide phénylboronique dans 50 ml de toluène est chauffée à 80 C pendant 2 heures jusqu'à ce que la solution devienne claire. Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite pour donner un solide blanc, la triphénylboroxine. 3,66 g de ss-D-lyxopyranose sont additionnés à une suspension de 2,53 g de ce solide blanc dans le toluène. Le mélange réactionnel est agité à reflux jusqu'à ce que la solution devienne homogène. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 30 ml de pyridine. 4,6 ml d'anhydride acétique sont alors additionnés et le mélange réactionnel est agité sous argon pendant 2 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient le 1, 5-0-diacétyl-2, 3-O-phénylboranediyl-α-D-lyxofuranose (composé VII.1). 20 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique sont additionnés et le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite puis par entraînement azéotropique avec du toluène pour donner 8,8 g d'un solide. 2,32 g de ce solide, 1,58 g d'oxyde d'argent et 1,52 g de 4-cyano-4'-hydroxybenzophénone dans 30 ml d'acétonitrile sont agités sous argon, à température ambiante pendant 12 heures. Après filtration et concentration, la solution est traitée par ajout de 10 ml d'une solution 2M d'ammoniac dans le méthanol. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange d'une solution 2M d'ammoniac dans le méthanol/dichlorométhane, 5/95, v/v.

[a]D26 = - 1540 (c = 0,4, DMSO) EXEMPLE 18 [4- (4-Cyanobenzoyl) phényl] 2,3, 5-tri-O-acétyl-ss- D-Iyxofuranoside, composé II. 9
0,15 ml d'anhydride acétique sont additionnés à 147 mg du composé de l'EXEMPLE 17 dans 5 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est agité sous argon pendant 12 heures et 50 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après

3 lavages avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 30/70, v/v.

[a]D26 = - 1140 (c = 0,7, DMSO) EXEMPLE 19 [4- (4-Cyanobenzoyl) phényl] a-D-Iyxofuranoside
3,6 ml d'une solution 1 M de tétrachlorure d'étain dans le dichlorométhane sont additionnés, à température ambiante, sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,96 g de 1, 5-0-diacétyl-2, 3-0-phénylboranediyle-a-D-Iyxofuranofuranose (composé VII. 1 préparé à l'EXEMPLE 17) et 0,67 g de 4-cyano-4'hydroxybenzophénone dans 20 ml de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 3 heures et 3 ml supplémentaire d'une solution 1M de tétrachlorure d'étain dans le dichlorométhane sont additionnés et l'agitation est maintenue pendant 2 heures à reflux et pendant 48 heures à température ambiante. Une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium est additionnée ensuite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle puis lavé avec de l'eau salée et séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et l'huile obtenue est agitée à température ambiante dans 10 ml d'une solution d'ammoniac 2 M dans le méthanol pendant 48 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'une solution d'ammoniac 2 M dans le méthanol/dichlorométhane, 1 à 5/99 à 95, v/v.

Le produit est alors agité dans 10 ml d'éthylèneglycol à température ambiante pendant 12 heures. De l'acétate d'éthyle est additionné et la phase organique est extraite à l'eau, 3 fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 M, à l'eau puis à l'eau salée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice comme précédemment.

[a] o = + 135 (c = 0,32, DMSO)

Claims

* ss-D-xylofuranosyle * a-D-ribofuranosyle 'P-D-ribofuranosyle * a-D-arabinofuranosyle * P-D-arabinofuranosyle * a-D-lyxofuranosyle * P-D-lyxofuranosyle # α-L-xylofuranosyle # ss-L-xylofuranosyle # α-L-arabinofuranosyle # ss-L-arabinofuranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonctionOH du groupe glycofuranosyle en -OC(O)R1, R1 représentant un groupe (Ci- C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.

et est choisi parmi : # a-D-xylofuranosyle

dans laquelle-R représente un groupe glycofuranosyle de formule :

REVENDICATIONS 1 - Compos#s de formule (I) :
2-Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe glycofuranosyle choisi parmi : a a-D-xylofuranosyle

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* ss-D-xylofuranosyle * P-D-ribofuranosyle 'a-D-arabinofuranosyle ' ss-D-arabinofuranosyle * a-D-lyxofuranosyle * ss-D-lyxofuranosyle * a-L-xylofuranosyle * ss-L-xylofuranosy1e * a-L-arabinofuranosy1e.
3- [4- (4-Cyanobenzoyl) phényl] a-D-arabinofuranoside selon la revendication 1, ainsi que ses esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction-OH du groupe glycofuranosyle en-OC (O) RI, RI représentant un groupe (CI-C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
4 - [4-(4-Cyanobenzoyl)phényl] ss-D-xylofuranoside selon la revendication 1, ainsi que ses esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction-OH du groupe glycofuranosyle en-OC (O) RI, RI représentant un groupe (C1-C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
5-Composés selon la revendication 1 de formule (II) :

dans laquelle R'représente le groupe furanosyle R tel que défini pour (I) à la revendication 1, dans lequel toutes les fonctions-OH sont protégées en fonction - OAc.
6-Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que médicament.
7-Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la plaque d'athérome.

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8-Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9-Procédé pour l'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (1) réaction de la 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (III) avec un pentose peracétylé de structure furanose, répondant à la formule (IV) :

dans laquelle Ac représente un groupe acétyle choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-D-xylofuranose, 1, 2,3, 5-tétra-O-acétyl-L-xylofuranose, 1,2, 3, 5-tétra-O-acétyl-L-arabinofuranose, 1, 2,3, 5-tétra-O-acétyl-D-arabinofuranose, 1, 2,3, 5-tétra-O-acétyl-D-lyxofuranose et

1, 2, 3, 5-tétra-O-acétyl-D-ribofuranose, sous forme de mélange c < / ou sous la forme a. ou ss appropriée, pour obtenir, éventuellement après purification, le composé furanosidique correspondant de formule (II) :

dans laquelle R'représente le groupe furanosyle R tel que défini pour (1) dans la revendication 1, dans lequel toutes les fonctions-OH sont protégées en fonction-OAc ; et (2) la réaction de désacétylation du composé furanosidique de formule (II), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (1) et (3) éventuellement l'estérification du composé de formule (1) ainsi obtenu.

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10-Procédé pour l'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (1') réaction de la 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (III) avec un trichloroacétimidate de structure furanoside, de formule (V) :

dans laquelle Ac représente un groupe acétyle choisi parmi l'ensemble constitué par les trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O- acétyl-D-xylofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-L- xylofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-L-arabinofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-D-arabinofuranosyle, trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-D-lyxofuranosyle, 1trichloroacétimidate de 2,3, 5-tri-O-acétyl-D-ribofuranosyle, sous forme de mélange o/P ou sous la forme ex ou ss appropriée, pour obtenir, éventuellement après purification, le composé furanosidique correspondant de formule (II),

(2) réaction de désacétylation du composé furanosidique de formule (II), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (I) ; (3) éventuellement l'estérification du composé de formule (1) ainsi obtenu.