BE849309A - Composes derives de l'isoxazole - Google Patents

Composes derives de l'isoxazole

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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention concerne des sels de l'acide 5-méthylisoxazole-3-carboxylique, leur préparation et les compositions les contenant.

  
Elle concerne plus spécialement des sels de formule

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, ou alcoxyalcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un groupe cyclohexyle.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
de 1 à 4 atomes de carbone ou des groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone substitués par un groupe hydroxyle, méthoxyle, éthoxyle, propoxyle ou butoxyle.

  
Des groupes R2 particulièrement judicieux sont les groupes méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle et 2-méthoxyéthyle,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
pes méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle et 2-éthoxyéthyle.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Il ressort de ce qui précède qu'un composé particulièrement judicieux de.formule (I) est constitué par le 5-méthyl-iso-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
2-hydroxy-propyl7-théophyllinyle.

  
Les composés suivant l'invention sont produits par réaction de 1,3-diméthyl-xanthines substituées de façon appropriée
 <EMI ID=8.1> 
  <EMI ID=9.1> 

  
formule (I) avec l'acide 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylique.

  
La réaction est effectuée judicieusement à une tempéra-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
tion du solvant.

  
La réaction de préparation est effectuée normalement dans un solvant organique tel que des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et les butanols, éventuellement en combinaison avec des solvants comme les esters acétiques ou l'eau, en petite quantité.

  
Normalement, on utilise des quantités sensiblement équimolaires de la base et de l'acide.

  
Normalement, on emploie la base pure et l'acide pur, de sorte qu'or peut obtenir un produit de pureté acceptable.

  
Les composés de formule générale (I) ainsi obtenus sont de préférence recristallisés dans un solvant tel que des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isoprcpanoi ou le butanol, éventuellement en présence d'autres solvants comme l'eau, l'acide acétique, l'acétone ou le dioxanne.

  
L'invention concerne en conséquence également une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (I) tel que défini ci-avant et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.

  
Les compositions suivant l'invention peuvent être présentées sous des formes convenant à une administration orale ou parentérale, mais les formes pouvant être administrées par voie orale sont préférées.

  
Les compositions suivant l'invention peuvent être présentées de toute manière appropriée, par exemple sous forme de capsules ou gélules, de comprimés, etc... Les véhicules utilisés peuvent être des agents de charge classiques, des agents de dé- '  'sintégration, des lubrifiants, des agents de protection, etc..., de tels agents étant bien connus des techniciens spécialisés dans la formulation pharmaceutique.

  
Les formes posologiques unitaires vont généralement renfermer de 0,5 à 20 mg, par exemple de 1 à 10 mg de substance active, et elles peuvent être administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 4 fois par jour, de sorte que la dose quotidienne pour un adulte de 70 kg va habituellement être comprise entre 2 et 50 mg. Il a été souligné par Gerritsen et Dulin -(Excerpta Med. No. 74, 80, 1964) que les dérivés de l'isoxazole possèdent la capacité d'abaisser le taux des acides gras libres dans le plasma.

  
Les composés suivant l'invention se distinguent par une activité d'inhibition de la lipolyse et d'abaissement du taux de glycérides. Ces propriétés permettent l'utilisation des composés. considérés comme médicament pour le traitement de l'hyperlipémie. Un effet particulièrement favorable est obtenu avec le

  
 <EMI ID=11.1> 

  
éthyl)-amino-2-hydroxy-propyl7-théophylline.

  
Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre.

  
. EXEMPLE 1 <EMI ID=12.1> 

  
(pure à la chromatographie sur couche mince) dans 200 ml d'alcool absolu, et on ajoute goutte à goutte à cette solution à l'ébullition, tout en agitant, une solution saturée de 25,4 g (0,2 mole) d'acide 5-méthyl-isoxazole-carboxylique-3 (pur à la chromatographie sur couche mince). Une fois l'addition terminée, on laisse la solution claire refroidir jusqu'à la température ambiante. 

  
Des cristaux incolores se séparent et ils sont éliminés par aspiration. On obtient une autre fraction cristallisée à partir de la liqueur-mère (obtenue par aspiration sous vide, en laissant reposer au réfrigérateur), on la combine avec la première  fraction et on recristallise dans le méthanol avec addition d'une

  
 <EMI ID=13.1> 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
EXEMPLE 2 A 8

  
Les autres composés de formule générale (I) indiqués  dans le tableau ci-aprè's sont produits par le processus décrit dans l'exemple 1. 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
. EXEMPLE 9

  
On constate que le 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylate de

  
 <EMI ID=16.1> 

  
phylline réduit la teneur en acides gras libres du sang de rats à jeun pendant 24 heures, une heure après l'administration, à 

  
des doses ne dépassant pas 1 mg/kg/poids du corps. Par comparai-  son, l'acide 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylique n'a aucun effet  notable à une dose de 5 mg/kg/poids du corps au cours d'un test 

  
de ce type. On constate également que le même composé selon l'invention réduit la teneur en triglycérides du sang de rats à 

  
jeun pendant 24 heures, une heure après l'administration, à des  doses ne dépassant pas 10 mg/kg et a également des effets sur  les taux de cholestérol du sérum et les taux de sucres à des do- 

  
ses de 300 mg/kg/poids du corps. 

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle ayant jusqu'à

  
6 atomes de carboné, ou un groupe cyclohexyle.

Claims (1)

  1. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés <EMI ID=20.1>
    thyle, 2-méthoxyéthyle ou 2-éthoxyéthyle.
    3.- Composés suivant la revendication 1 ou 2, caracté-
    <EMI ID=21.1>
    4.- Composés suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que R2 est un groupe 2-hydroxyéthyle.
    <EMI ID=22.1>
    N-2-hydroxyéthyl)amino-2-hydroxy-propyl7-théophyllinyle.
    6.- A titre de médicaments, composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5.
    7.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce
    qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des reven-
    ; dications 1 à.5, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceuti-
    quement acceptable.
    8.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée
    en ce qu'elle renferme le composé suivant la revendication 5.
    9.- Procède pour la préparation des composés suivant
    l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce
    qu'on fait réagir de l'acide 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylique et
    un composé de formule (II) :- <EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1>
    quelconque des revendications 1 à 5.
    10.- Composé suivant la revendication'1, préparé par le procédé suivant la revendication 9.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2509309A1 (fr) * 1981-04-15 1983-01-14 Crosara Farma Bilog Lab Derives de theophylline substitues en position 7

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2509309A1 (fr) * 1981-04-15 1983-01-14 Crosara Farma Bilog Lab Derives de theophylline substitues en position 7

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