CH654823A5 - Derives de l'alcool beta, gamma-dihydropolyprenylique et compositions pharmaceutiques contenant un compose polyprenylique. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'alcool P,Y-dihydropolyprénylique représentés par la formule générale I et des compositions pharmaceutiques contenant un composé polyprénylique. Ces compositions sont utiles comme agents thérapeutiques prophylactiques de traitement de maladies dues à une immuno-déficience chez l'être humain et les animaux et comme agents phylac-tiques contre les maladies infectieuses également chez l'être humain et les animaux.
ch3 ch3
[ I
h - (ch2 - c=ch - ch2)j ch2 - ch - ch2 - ch2or (I)
Dans la formule ci-dessus, n représente un nombre entier de 5 à 7 et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique.
Dans cette formule I, le groupe alkyle inférieur dans la définition de R représente des groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Ci à C6, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle,
isobutyle, 1-mêthylpropyle, tert.-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isoamyle et n-hexyle.
Le nouveau composé représenté par la formule générale I peut être préparé par différentes méthodes, et quelques exemples typiques de celles-ci sont mentionnés ci-dessous.
Méthodes de préparation 1 :
a) Le composé représenté par la formule générale II est mis en réaction avec un cyanoacétate d'alkyle en présence d'une base afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale III :
ch3 o
! Il
H-(CH2-C = ch-ch2)hch2-c-ch3 (II)
dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7;
ch3 ch3 cn
I I I
h - (ch2 - c = ch - ch2fe ch2 — c = c - coor (III)
dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7, et R représente un groupe alkyle inférieur.
b) Le composé obtenu de formule III est réduit en utilisant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale IV :
ch3 ch3 cn I I I h - (ch2 - c = ch - CH2)s ch2 - ch ch - coor (IV)
dans laquelle n et r sont comme définis précédemment.
c) Le composé obtenu de formule IV est soumis à une hydrolyse avec un ester et un nitryle en présence d'un alcali fort tel que l'hy-droxyde de potassium afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale V :
ch3 ch3 cooh I I I h - (ch2 - c = ch - ch2)s ch2 - ch ch - cooh (V)
où n a la même définition que précédemment.
d) Le composé obtenu de formule V est décarboxylé en présence de pyridine/cuivre, par exemple, afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale VI :
ch3 ch3
h - (ch2c=ch - ch2fe ch2 - ch - ch2 - cooh (IV)
dans laquelle n est comme défini précédemment.
e) Le composé obtenu de formule VI est réduit en utilisant un agent réducteur tel qu'hydrure de lithiumaluminium, vitrite, hydrure de bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium et de sodium, ou les similaires, afin de fournir le composé désiré représenté par la formule générale I:
ch3 ch3
h - (ch2 - c = ch - ch2)h ch2 - ch - ch2 - ch2oh (I)
dans laquelle n a la même signification que précédemment.
0 Le groupe hydroxyle alcoolique du composé de formule I est transformé en un groupe actif tel qu'un groupe tosyle ou mésyle, et le composé est mis en réaction avec un alcool alkylique correspondant en présence d'une base telle que la potasse caustique afin de donner son éther alkylique. Son ester peut également être dérivé par réaction du composé avec un chlorure d'acyle aliphatique ou aromatique ou un anhydride d'acide correspondant.
Méthode de préparation 2:
Un composé représenté par la formule générale II est soumis à la réaction de Wittig-Horner conjointement avec l'acide triéthylphos-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
654 823
phonoacétique en présence d'une base afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale VII:
çh3 o-
I II
h-(CH2-c = ch-ch2)îch2-c-ch3 (ii)
çh3 çh3
h - (ch2 - c = ch - çh^ ch2 - c=ch - coor2h5 (vii)
dans lequelles n est un nombre entier de 5 à 7.
Le composé obtenu de formule VII est hydrolysé en utilisant une base telle que la potasse caustique pour obtenir un composé représenté par la formule générale VIII:
ch3 ch3
I I
h - (ch2 - c=ch - ch2)h ch2 - c=ch - cooh (VIII)
où n est comme défini précédemment.
Le composé de formule VIII est ensuite réduit en utilisant du sodium métallique ou un produit similaire afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale VI :
ch3 ch3
h - (ch2 - c=ch - CH2)h ch2 - c - ch2 - cooh (vi)
L'alcool correspondant et ses dérivés peuvent être obtenus en suivant les techniques décrites en relation avec la méthode de préparation 1.
Méthode de préparation 3:
Un composé représenté par la formule générale II est soumis à la réaction de Wittig-Horner conjointement avec du diéthylphospho-noacétonitrile en présence d'une base afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale IX:
ch3 o
I II
h-(ch2-c = ch-ch2)ïch2-c-ch3 (ii)
ch3 ch3
h - (ch2 - c = ch - CH2)s ch2 - c=ch - cn (ix)
dans lesquelles n est un nombre entier de 5 à 7.
Le composé obtenu de formule IX est réduit en utilisant un agent réducteur tel que du magnésium métallique dans un solvant mixte tel que méthanol/THF afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale X:
ch3 ch3
h — (ch2 — c=ch—ch2)î ch2 — ch — ch2 — cn (x)
dans laquelle n est comme défini ci-dessus.
Ensuite, le composé de formule X est hydrolysé en utilisant de la potasse caustique, par exemple, afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale VIII :
ch3 ch3
I I
h - (ch2—c = ch—ch2)h ch2 - ch - ch2 - cooh (viii)
Enfin, les techniques décrites dans l'exemple de préparation 1 sont suivies afin de préparer l'alcool correspondant et ses dérivés.
L'invention fournit également une composition pharmaceutique qui comprend un support acceptable pharmaceutiquement et une quantité efficace pharmaceutiquement d'un composé polyprénylique choisi parmi le groupe comprenant les composés polyprényliques ayant les formules suivantes:
ch3 ch3
I I
h - (ch2 - c = ch - ch,^ ch2 - ch - ch2 - ch2or (xi)
dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7 et R est un groupe 5 alkyle inférieur ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique;
ch3 ch2
I I
h - (ch2 - c = ch - CH2)j ch2 - c - ch - ch2oh (xii)
10 I b dans laquelle chacun des a et b est un atome d'hydrogène, ou bien a et b sont combinés pour former une liaison, et n est un nombre entier de 1 à 10;
15
ch3 ch3
h-(ch2-c-ch-ch2)îCH2-c = 0 (xiii)
a b
20
dans laquelle chacun des a et b est un atome d'hydrogène, ou bien a et b sont combinés pour former une liaison, et n est un nombre entier de 1 à 10;
le 3,7,ll,15-têtraméthylhexadéca-l-én-3-ol; le 3,7,11,15-tétraméthyl-25 l,6,10,14-hexadécatétraén-3-ol; le docosanol; le phytol et l'isophy-tol.
En d'autres termes, la composition pharmaceutique définie ci-dessus contient comme ingrédient actif le nouveau dérivé de l'alcool p,y-dihydropolyprénylique tel que décrit précédemment ou un 30 autre composé polyprénylique.
Ces compositions pharmaceutiques sont efficaces comme agents thérapeutiques prophylactiques pour le traitement des maladies dues à une immunodéficience chez les êtres humains et les animaux. En outre, les compositions contenant plus particulièrement les compo-35 sés polyprényliques représentés par les formules XII ou XIII sont utiles comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses des êtres humains et des animaux.
L'immunologie a fait un progrès remarquable dans les années récentes et diverses maladies sont maintenant considérées comme 40 ayant à leur origine une immunodéficience. Par exemple, le cancer, le microbisme, l'asthme, l'arthrite rhumatismale et les maladies au-to-immunes peuvent être citées comme maladies résultant d'une immunodéficience.
En plus du simple microbisme dû à l'invasion de bactéries patho-45 gènes, l'augmentation du microbisme compliqué impliquant divers troubles fondamentaux est devenue un problème sérieux. Le microbisme induit par le cancer, par exemple, est l'un des problèmes cliniques les plus préoccupants. Le cancer conduit à la baisse de la résistance générale et locale, et des maladies complexes et secondaires se 50 produisent dans un état facilement infectieux. L'infection due au cancer présente le plupart du temps la forme d'infection d'une voie respiratoire, urinaire, placentaire et de la peau, à un stage initial, et aboutit généralement, dans son stade final, à une pneumonie et à un état septique. Le mécanisme de la coïncidence de l'infection due à 55 cette tumeur se présente généralement de la façon suivante:
Avec la progression de la leucémie, du lymphome malin ou du cancer, la fonction des tissus et des cellules normales, plus particulièrement celle des cellules lymphatiques et des cellules granulocytes, est réduite de telle sorte qu'un patient est facilement infecté et que 60 des maladies infectieuses se développent simultanément. Dans un tel cas, la dose d'antibiotique n'aboutit pas à une guérison radicale,
mais la plupart du temps à des problèmes tels que la répétition d'infections, de substitutions microbiennes ou d'infections réfractaires. En conséquence, des guérisons radicales ne peuvent être obtenues 65 par l'utilisation d'antibiotiques et d'agents chimiothérapeutiques classiques, mais seulement après que la fonction biophylactique a été améliorée. Ainsi, le développement de médicaments pour l'amélioration de la fonction biophylactique de l'organisme est très attendu.
654 823
4
D'autre part, des antibiotiques ont été utilisés primitivement pour soigner l'infection bactérienne des animaux tels que le bétail et la volaille et, en elfet, divers antibiotiques ont réduit le nombre ou les types de maladies infectieuses sérieuses dues à des bactéries pathogènes. Dans l'industrie du bétail, toutefois, l'abus d'antibiotiques a produit un problème social sérieux tel que la présence résiduelle de médicament dans différents produits, l'augmentation de la résistance aux médicaments des bactéries et la substitution microbienne. En d'autres termes, le pouvoir phylactique de l'hôte est réduit de façon importante et la fonction reconstituante contre les maladies infectieuses est également altérée, de telle sorte que le microbisme est difficile à soigner et que l'hôte est susceptible d'être atteint d'une nouvelle infection. En outre, les maladies infectieuses spontanées (infections opportunistes) réduisent la productibilité du bétail, et cela d'une façon importante. Ainsi, la capacité immunologiquç de l'hôte et la fonction biophylactique doivent être améliorées.
Dans ces conditions, les présents inventeurs ont effectué des recherches intensives pour des médicaments qui normalisent la fonction immunologique et améliorent la fonction biophylactique, et ont trouvé de façon inattendue qu'un composé polyprénylique tel que défini précédemment est efficace comme agent prophylactique/thérapeutique pour traiter les maladies dues à l'immunodéficience chez les êtres humains et les animaux, et plus particulièrement comme agent phylactique contre les maladies infectieuses chez les_êtres humains et les animaux.
En d'autres termes, le composé selon l'invention est efficace dans la normalisation des fonctions immunologiques humaines et animales et améliore la résistance contre l'infection. Ainsi, ce composé est utile comme agent prophylactique thérapeutique pour le traitement des maladies dues à l'immunodéficience chez les êtres humains et les animaux, et comme agent phylactique contre une variété de maladies infectieuses.
Pour les êtres humains, le composé selon l'invention est efficace contre l'arthrite rhumatismale, les maladies auto-immunes, le cancer, l'asthme, diverses maladies infectieuses telles que l'état septique, la pneumonie, la méningite et autres maladies infectieuses virales.
Pour les animaux, le composé selon l'invention est efficace contre la swine diarrhea, la pneumonie (SEP, AR, Haemophilus, Pasteu-rella) et TGE, la pneumonie avian tMycoplasma, Haemophilus) et les maladies de Marek, ainsi que contre les diarrhées bovines, la pneumonie et la mastite.
Pour le traitement des maladies infectieuses humaines et animales par le composé selon l'invention, l'effet thérapeutique peut être amélioré de façon importante par l'utilisation de ce composé en combinaison avec des antibiotiques. Cela est important en ce sens que le problème social mentionné précédemment de l'abus d'antibiotiques peut également être résolu.
Dans le cas des animaux tels que le bétail et la volaille, le composé selon l'invention améliore la résistance de l'organisme contre l'infection et ainsi le composé est efficace comme médicament fondamental pour les nouveau-nés. En outre, il est efficace pour atténuer la tension résultant d'un élevage de masse, de transport et similaires, et est également utile pour améliorer l'effet des vaccins.
En conséquence, un autre but de cette invention est de fournir une nouvelle composition prophylactique/thérapeutique pour l'immunodéficience humaine et animale.
Il est également un but de cette invention de fournir une nouvelle composition phylactique contre les maladies infectieuses des êtres humains et des animaux.
Les composés suivants sont des exemples typiques des alcools polyprényliques correspondant aux formules XI et XII, ces composés étant donnés ici à titre purement illustratif:
3,7,11,15,19,23,27,31 -octaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,30-dotria-contaoctaén-l-ol
3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonaméthyl-2,6,l 0,14,18,22,26,30,34-hexatriacontanonaén-1 -ol
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-
2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontadécaén-l -ol 3,7.11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tétratétraconta-undécaén-l-ol
3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2.6,10,14,18,22,26-octacosahep-taén-l-ol
3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-2,6,10,14,18,22-tétracosahexaén-l -ol 3,7,11,15,19-pentaméthyl-2,6,10.14,18-eicosapentaén-l -ol 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraén-l-ol 3.7,11 -triméthyl-2,6,10-dodécatrién-1 -ol 3,7-diméthyl-2,6-octadién-1 -ol
3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34-hexatriacontaoctaén-1 -ol
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaén-1 -ol 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tétratétracontadécaén-1 -ol 3,7,11,15,19-pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraén-1 -ol 3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatrién-1 -ol 3,7,11 -triméthyl-6,10-dodécadién-1 -ol 3,7-diméthyl-6-octén-1 -ol
3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10.14,18,22-tétracosapentaén-l-ol 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexa-ne-l-ol
3,7,11,15,19,23,27,31 -octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacon-taheptaén-l-ol
Les composés représentés par les formules XI et XII peuvent être préparés selon diverses méthodes. Lorsque a et b dans la formule générale XII sont combinés pour former une liaison, le composé peut être préparé selon les méthodes qui sont décrites par Burrell et al. dans «J. Chem. Soc. (C)», 1966, 2144, Popjak et al. dans «J. Biol. Chem.», 237, 56 (1962), O. Isler et al. dans «Helv. Chim. Acta». 32, 2616 (1956), et dans les demandes de brevet japonais publiées Ncs 31610/1978 et 55506 1979 par exemple.
Lorsque a et b sont tous deux des atomes d'hydrogène dans la formule XII, le composé ainsi que le composé représenté par la formule XI peuvent être préparés par la méthode décrite dans la demande de brevet japonais publiée N° 76829 1980, par exemple. Cette méthode sera maintenant décrite d'une manière plus précise.
a) Un cyanoacêtate d'alkyle inférieur est mis en réaction avec un composé de formule II :
ÇH3 O
H-(CH2-C = CH-CH2^CH2-C-CH3 (II)
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 10, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule III :
CH3 CH3 CN
! I I
H - (CH2 - C = CH - CH2fe CH2 - C^ C - COOR (III)
dans laquelle n est comme défini précédemment et R est un groupe alkyle inférieur.
b) Le composé obtenu de formule III est réduit par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium afin d'obtenir un composé représenté par la formule IV :
CH3 CH3 CN
i I I
h - (ch2 - c = ch - ch2^ ch2 - ch — ch - coor (iv)
dans laquelle n et R sont comme défini ci-dessus.
c) Le composé obtenu de formule iv est décarboxylê en présence d'un alcali fort tel que Thydrure de potassium afin d'obtenir un composé représenté par la formule xv :
ch3 ch3
h-(ch2-c = ch-ch^ch2-ch-ch2-cn (xv) dans laquelle n est comme défini ci-dessus.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
654 §23
d) Le composé obtenu de formule XV est hydrolysé en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium afin d'obtenir un composé représenté par la formule XVI :
CH,
ch,
h -(ch2 — c = ch — chj^ch, — ch — ch, - cooh (XVI)
e) Les composés désirés de formule XI et XII dans lesquels a et b sont un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réduction du composé obtenu de formule XVI en utilisant un agent réducteur tel que la vitrite, l'hydrure de lithiumaluminium ou un composé similaire:
ch3 ch3
h — (ch2 — c = ch — ch,^ ch, - ch - ch, - ch2oh dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 10.
Le composé représenté par la formule XIII est illustré comme suit par les exemples suivants :
6,10,14-triméthyl-5,9,13-pentadécatrién-2-one 6,10,14,18-tétraméthyl-5,9,13,17-nonadécatétraén-2-one 6,10,14,18,22-pentaméthyl-5,9,13,17,21 -tricosapentaén-2-one 6,10,14,18,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén-2-
one
6,10,14,18,22,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén-2-
one
6,10,14,18,22,26,30-heptaméthyl-5,9,13,17,21,25,29-hentriacon-taheptaén-2-one
6,10,14,18,22,26,30.34-octaméthyl-5,9,13,17,21,25,29,33-penta-triacontaoctaén-2-one
6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthyl-5,9,l 3,17,21,25,29,33,37-nonatriacontanonaén-2-one
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyl-5,9,13,17,21,25,29,33,37,41-tritétracontadécaén-2-one 6,10-diméthyl-5,9-undécadién-2-one 6-méthyl-5-heptén-2-one
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyltritétracontan-2-one
6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthylnonatriacontan-2-one
6,10,14,18,22,26,30,34-octaméthylpentatriacontan-2-one
6,10,14,18,22,26,30-heptaméthylhentriacontan-2-one
6,10,14,18,22,26-hexaméthylheptacosan-2-one
6,10,14,18,22-pentaméthyltricosapentan-2-one
6,10,14,18-tétraméthylnonadécan-2-one
6,10,14-triméthylpentadécan-2-one
6,10-diméthylundécan-2-one
6-méthylheptan-2-one
Bien que le composé de formule XIII puisse être préparé par différentes méthodes, une des méthodes ordinaires peut être décrite comme suit :
ch.
h —(ch2-c-ch-ch2-) n_1
ch.
a b ch.
-c-ch-ch..x
I I 2
a b ch.
c2h5-o-c-ch2-c=o ch.
condensation ch.,
h -(ch2-c-ch-ch 2^7tch -c=0
a b
(1)
cooc2h5
i) coupure ester ii) décarboxylalion
(XVII)
(XVIII)
(IXX)
Dans les formules ci-dessus, a, b et n sont comme défini précédemment, et X est un atome d'halogène.
En d'autres termes, l'halogénure de prényle représenté par la formule générale XVII et l'acétoacétate d'éthyle XVIII sont mis en s réaction en présence d'un agent de condensation tel que du sodium métallique, du potassium métallique, de l'éthylate de sodium, de l'hydrate de sodium ou les similaires dans un solvant tel que éthanol, t-butanol, dioxanne, benzène ou les similaires, lorsque cela est nécessaire, pour effectuer la condensation. Le condensât obtenu est géné-îo ralement traité avec un réactif alcalin tel qu'une solution de soude caustique aqueuse diluée, une solution de potasse caustique aqueuse diluée ou un produit similaire sans isoler le condensât, de façon à effectuer la coupure ester et la décarboxylation, et ainsi obtenir le composé désiré de formule XIII.
15 Les exemples suivants illustrent le nouveau composé selon la présente invention.
Exemple 1 :
3,7,11,15,19,23-Hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol
40 g de 6,10,14,18,22,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosa-hexaén-2-one, 15 g de cyanoacétate d'éthyle, 15 g d'acide acétique et 500 ml d'acétone ont été mélangés, chauffés au reflux à 84-85°C et soumis à une déhydrocondensation sous agitation. Après réaction 25 pendant 7 h, le produit réactionnel a été lavé avec de l'eau et une couche organique a été isolée. En refroidissant le résidu avec de la glace et en agitant celui-ci, 100 ml d'une solution d'éthanol contenant 13 g de borohydrure de sodium ont été ajoutés. Après la fin de la réduction, l'agent réducteur en excès a été décomposé avec de 30 l'acide acétique 10%, lavé avec de l'eau et concentré. Le concentrât a été dissous dans 200 ml de propylèneglycol. Puis 26 g de potasse caustique ont été ajoutés, et la solution a été agitée à 100e C pendant 3 h. La solution réactionnelle a été refroidie avec de la glace et, après avoir ajouté 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, elle a été extraite avec 35 du n-hexane. Après lavage de la couche organique avec de l'eau et séchage de cette couche, le produit a été concentré.
42 g d'un acide dicarboxylique obtenu comme produit réactionnel brut ont été dissous dans 200 ml de pyridine. Après addition de 1 g de poudre de cuivre, la solution a été chauffée au reflux pendant 40 2 h pour décarboxylation. La pyridine a été éliminée par distillation sous vide et 100 ml d'eau et 300 ml de n-hexane ont été ajoutés. La poudre de cuivre a été filtrée sous vide et 200 ml de HCl IN ont été ajoutés au filtrat. La phase organique a été lavée avec de l'eau, puis séchée et ensuite concentrée.
45 Le concentrât a été purifié sous la forme d'un produit huileux incolore par Chromatographie sur colonne de Silicagel, fournissant ainsi 30 g de l'acide 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétra-cosapentaénoïque.
Tout en étant refroidi par la glace et sous agitation, le produit a 50 été ajouté goutte à goutte à 300 ml d'une suspension éthérée de 4 g d'hydrure de lithiumaluminium.
Après que la suspension a été continuellement agitée pendant 30 min, 4 ml d'eau avec 4 ml d'une solution de soude caustique à 15% et 12 ml d'eau ont été ajoutés séquentiellement. Les cristaux 55 précipités ont été filtrés et lavés deux fois avec 200 ml d'éther. Le filtrat a été concentré et le concentrât a été purifié sous la forme d'un produit huileux incolore par Chromatographie sur colonne de Silicagel fournissant le 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol.
60
Les propriétés physico-chimiques du produit obtenu étaient les suivantes:
Analyse élémentaire pour C30H52O:
es Calculé: C 84,04 H 12,23%
Trouvé: C 84,06 H 12,23%
Spectre d'absorption IR (nujol): VmM cm-1 3300, 2930,1650, 1450, 1380.
654 823
Spectre RMN: 8 (CDC13) 5,07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Spectre de masse (M/E) : 428.
Exemple 2:
3,7,11,15,19,23,27-Heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol
82 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaénoïque ont été dissous dans 1 1 d'alcool n-amylique et 74 g de sodium métallique ont été ajoutés en proportion en agitant vigoureusement la solution. Après dissolution complète du sodium métallique, la solution réactionnelle a été versée dans de l'eau glacée puis rendue acide par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6N. La solution a été ensuite extraite avec 1 1 de n-hexane, lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. 78 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27-heptamé-thyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénoïque huileux et incolore ont été obtenus comme produit brut. Ce produit brut a été alors ajouté goutte à goutte à 500 ml d'une suspension éthérée de 10 g d'hydrure de lithiumaluminium en refroidissant à la glace et en agitant. Après que l'agitation a été poursuivie pendant 30 min, 10 ml d'eau avec 10 ml d'une solution de soude caustique 15% et 30 ml d'eau ont été ajoutés séquentiellement. Les cristaux précipités ont été filtrés et lavés deux fois avec 200 ml d'éther. Le filtrat a été concentré et le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silica-gel, fournissant le 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol désiré sous la forme d'un produit huileux incolore.
Les propriétés physico-chimiques du produit obtenu étaient les suivantes:
Analyse élémentaire pour C35H,;0C):
Calculé: C 84,61 H 12,17%
Trouvé: C 84,60 H 12,18%
Spectre d'absorption IR (nujolj: Vnu* cm"' 3300, 2930,1650, 1450, 1380.
Spectre RMN: 5 (CDC13) 5,07 (m, 6H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J= 7 Hz, 3H).
Spectre de masse (M/Ej : 496.
Exemple 3:
3,7,ll,15,19,23,27,31-0ctamèthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriaconta-heptaénol
21 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaoctaénonitrile ont été dissous dans 250 ml de méthanol et 100 ml de THF, et 24 g de sodium métallique ont été ajoutés au mélange. La solution réactionnelle a été agitée à température ambiante pendant 30 min et refroidie avec de la glace lorsque la formation de mousse et la production de chaleur étaient observées. Après réaction de la solution pendant 2 h, 500 ml d'acide chlorhydrique 6N ont été ajoutés et le produit réactionnel a été extrait avec 500 ml de n-hexane. La phase organique a été concentrée et le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel fournissant ainsi 16 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénonitrile.
Le composé précité obtenu a été dissous dans 100 ml de propylè-neglycol et, après addition de 12 g de potasse caustique, la solution a été agitée à 160° C pendant 3 h. La solution réactionnelle a été refroidie avec de la glace et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, l'extraction a été effectuée en utilisant du n-hexane. La phase organique a été lavée avec de l'eau, séchée puis concentrée, fournissant 16 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénoïque comme produit de réaction brut. Ce produit a été ajouté goutte à goutte à 200 ml d'une suspension éthérée de 2 g d'hydrure de lithiumaluminium. Après agitation pendant 30 min, 2 ml d'eau avec 2 ml d'une solution de soude caustique 15% et 6 ml d'eau ont été ajoutés séquentiellement. Les cristaux précipités ont été filtrés et lavés deux fois avec 100 ml ^ d'éther. Le filtrat a été concentré et le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel en fournissant 14 g du 3,7,11,15,19,23,27,31 -octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriaconta-s heptaénol désirés sous une forme cireuse blanche.
Les propriétés physico-chimique du produit obtenu étaient les suivantes:
Analyse élémentaire pour C40H6SO:
10 Calculé: C 85,03 H 12,13%
Trouvé: C 85,04 H 12,12%
Spectre d'absorption IR (nujolj: v™* cm 1 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.
Spectje RMN: ô (CDC13) 5,07 (m, 7H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), IS 1,8-2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1.59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Spectre de masse (M/E) : 564.
Exemple 4:
on
3,7,11,15,19,23-Hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénylméthyl-éther
4 g de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapenta-énol ont été dissous dans 20 ml de pyridine, et 10 g de chlorure de 25 p-toluènesulfonyle ont été ajoutés. La solution a été agitée à température ambiante pendant 2 h, et 20 g d'eau glacée ont été ajoutés puis la solution a été agitée pendant 30 min. L'extraction a été alors réalisée en utilisant 100 ml de n-hexane. L'extrait a été lavé séquentiellement avec de l'acide chlorhydrique IN et avec de l'eau, puis 30 séché et concentré. Le concentrât a été dissous dans 20 ml de dioxanne. 10 ml de méthylate de sodium (une solution méthanolique à 28%) ont été ajoutés et la solution a été agitée et chauffée au reflux pendant 4 h. La solution réactionnelle a été refroidie avec de la glace et 50 ml d'acide chlorhydrique 6N ont été ajoutés. L'extraction a été 35 ensuite effectuée en utilisant 200 ml de n-hexane. La phase organique a été lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel pour fournir 3 g du 3,7,1 l,15,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapenta-énylméthyléther sous une forme huileuse incolore. 40 Les propriétés physico-chimiques du produit obtenu étaient les suivantes;
Analyse élémentaire pour C31II540:
Calculé: C 84,09 H 12,29%
45 Trouvé: C 84,09 H 12,30%
Spectre d'absorption IR (nujolj : v™x cm 1 2930, 2830, 1650, 1450, 1380.
Spectre RMN: S (CDC13) 5,08 (m, 5H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1-1,8 (m, 50 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Spectre de masse (M; E) : 442.
Exemple 5:
Acétate de 3,7,11,15,19, 23, 27-heptaméthyl-6,10,14,18,2,26-octacosa-hexaényle
3,5 g de 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octaco-sahexaénol ont été dissous dans 20 ml de pyridine, et 10 ml d'anhydride acétique ont été ajoutés. Après addition de 20 g d'eau glacée, 60 la solution a été agitée pendant 1 h et l'extraction a été effectuée en utilisant 100 ml de n-hexane. L'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique IN puis avec de l'eau, et a été ensuite séché et concentré. Le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel en fournissant 3 g d'acétate de 3,7,11,15,19,23,27-heptamé-65 thyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaényle sous une forme huileuse incolore.
Les propriétés physico-chimiques du produit obtenu étaient les suivantes:
7
654 823
Analyse élémentaire pour C37H 620:
Calculé: C 82,46 H 11,60%
Trouvé: C 82,45 H 11,60%
Spectre d'absorption IR (nujolj: Vmax cm-1 2930, 1735, 1650, 1450, 1380.
Spectre RMN: 5 (CDC13) 5,07 (m, 6H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 5H) 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Spectre de masse (M/E) : 538.
Exemple 6:
Benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,3l-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-do triacon taheptaènyle
3,2 g de 3,7,11,15,19,23,27,31 -octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptanol ont été dissous dans 20 ml de pyridine, et 5 g de chlorure de benzoyle ont été ajoutés. La solution a été agitée à température ambiante pendant 2 h. 20 g d'eau glacée ont été ajoutés et la solution a été agitée pendant 30 min. L'extraction a été ensuite effectuée en utilisant 100 ml de n-hexane. L'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique IN puis avec de l'eau, et a été ensuite séché et concentré. Le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel en fournissant 2,7 g de benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriaconta-heptaényle sous une forme cireuse blanche.
Les propriétés physico-chimiques du produit ainsi obtenu étaient les suivantes:
Analyse élémentaire pour C47H7202:
Calculé: C 84,37 H 10,85%
Trouvé: C 84,38 H 10,83%
Spectre d'absorption IR (nujolj : Vmai cm-1 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380.
Spectre RMN: 8 (CDC13) 7,20-8,15 (m, 5H), 5,07 (m, 7H), 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 21H), 1,1-1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Spectre de masse (MIE) : 668.
Les effets du composé selon l'invention seront maintenant décrits en détail en référence aux exemples expérimentaux suivants :
Exemples expérimentaux:
I. Effet phylactique
1. Méthode d'expérience
Les composés types suivants ont été administrés par voie intramusculaire à des souris mâles de slc:ICR (âgées de 6 à 7 semaines et pesant de 22 à 390 g) selon les quantités respectives mentionnées dans le tableau 1. Après 24 h, 1 'Escherichia coli obtenu cliniquement a été inoculé par voie sous-cutanée à un taux de 2,8 x 108 par souris. Le taux de survivance a été déterminé à partir du nombre d'animaux ayant survécu le septième jour à compter de l'infection.
2. Composés types Composé A:
OH
3,7,11 -T riméthyl-6,10-dodécadién-1 -ol. Composé B :
3,7,11,15-Tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraén-1 -ol.
Composé C:
3,7,11,15-T étraméthyl-6,10,14-hexadécatrién-1 -ol. Composé D:
OH
15 3,7,11,15,19-Pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraén-1 -ol. Composé E:
3,7,11,15,19,23,27-Heptaméthyl-2,6,10,14,18,22,26-octacosahep-taén-l-ol.
Composé F :
3,7-Diméthyl-2,6-octadién-l-ol. Composé G:
3,7,U,15,19,23,27,31,35,39-Décaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontadécaén-1 -ol.
Composé H:
so 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-Undécaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,28,42-tétratétracontadécaén-l-ol.
Composé I :
3,7,11,15,19-23-Hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaén-1 -ol. Composé J :
3,7,11,15,19,23,27-Heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexa-én-l-ol.
654 823
8
3,7,11,15,19,23,27,31 -Octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacon-taheptaén-l-ol.
3. Résultats:
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1
Composé type
Dosage (mg/kg)
Taux de survivance après une semaine, nombre de survivants/ nombre de sujets (%)
A
100
6/10 — 60
B
100
6 '10 — 60
C
100
7,10- 70
D
100
6/10 — 60
p
50
9/10 — 90
E.
100
10/10 - 100
F
100
3/10 30
G
100
10 10 -> 100
H
100
7/10 — 70
I
100
9; 10-* 90
T
50
6/10- 60
J
100
10 10-100
T/"
50
5 10 — 50
IS.
100
9 10 — 90
blanc (non traité)
1/80- 1,25
composé contrôle (MDP)
3,5
4/10- 40
II. Effet d'augmentation de la phagocytose du macrophage 1. Méthode et résultats de l'expérience
Chaque composé type a été administré par voie intramusculaire à des souris mâles slc:ICR (âgées de 8 semaines et pesant de 22 à 30 g) à un dosage de 100 mg kg. Après 24 h, le test dit de carbon clearance a été effectué pour mesurer l'effet d'augmentation de la phagocytose des macrophages. Le test de carbon clearance a été effectué selon la méthode décrite par G. Biozzi, B. Benacerraf et B.N. Halpern dans «Brit. J. Exp. Path.», 24, 441-457.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2.
Dans ce tableau, la valeur des modifications dans la phagocytose représente une valeur relative par rapport à la durée de la demi-valeur du blanc qui a été fixée à 100.
Tableau 2
Composé type
Nombre d'animaux
Durée de la demi-valeur (min: s)
Modification de la phagocytose (%)
blanc (non
traité)
48
8:01
100
A
4
5:34
70
D
4
5:30
69
E
4
5:18
66
G
3
6:43
84
I
4
5:20
67
J
4
5:15
65
K
4
3:25
43
Dans le tableau 2, lorsque la phagocytose est augmentée, la durée de la demi-valeur diminue. Toutefois, à 20% ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement augmentée. En conséquence, parmi les composés selon 5 l'invention, les composés A, D, E, I, J et K ont à l'évidence un effet d'augmentation de la phagocytose extrêmement élevé.
Il ressort des exemples expérimentaux ci-dessus que le composé selon l'invention normalise la fonction immunologique et augmente la résistance contre l'infection.
io Les composés représentés par la formule XIII ont été examinés de la même manière que ceux décrits précédemment.
Composés types:
Composé L:
20 6,10,14,18,22,26-Hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén-2-one.
Composé M :
O
6,10,14,18,22,26,30-Heptaméthyl-5,9,13,17,21,25,29-hentriacon-30 taheptaén-2-one.
Composé N:
O
6,10-Diméthyl-5,9-undécadién-2-one. Composé O:
45 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Décamêthyl-
5,9,13,17,21,25,29,33,37,41 -tritétracontadécaén-2-one.
Composé P:
6,10-Diméthylundécan-2-one. Composé Q:
60 6,10,14-Triméthylpentadécan-2-one.
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Décaméthyltritétracontan-2-one. Composé de contrôle: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu).
Résultats expérimentaux:
Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux 3 et 4.
Résultats expérimentaux:
Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux 5 et 6.
Tableau 3
Composé type
Dosage (mg/kg)
Taux de survivance après une semaine, nombre de survivants/ nombre de sujets (%)
T
50
4; 10- 40
L,
100
9/10- 90
M
100
8 10- 80
N
100
4 10- 40
O
100
4/10- 40
P
100
8/10- 80
Q
100
10/10-100
R
100
3/10- 30
blanc (non traité)
1/80- 1,25
composé de contrôle (MDP)
3,5
4 10 — 40
Tableau 4
Composé type
Nombre d'animaux
Durée de la demi-valeur (min: s)
Modification de la phagocytose (%)
L
4
6:00
75
M
4
7:00
87
blanc (non traité)
48
8:01
100
En conséquence, les composés L et M comme composés typiques de la présente invention ont à l'évidence un effet extrêmement élevé d'augmentation de la phagocytose.
Les composés suivants S, T, U et V ont été examinés de la même manière que décrit précédemment.
Composés types:
Composé S :
oh
3,7,11,15-Tétraméthylhexadéca-1 -én-3-ol. Composé T:
h oh
3,7,11,15-Tétraméthyl-l ,6,10,14-hexadécatétraén-3-ol. Composé U :
h oh docosanol
Composé V :
phytol
Composé de contrôle: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu).
Tableau 5
Composé type
Dosage (mg/kg)
Taux de survivance après une semaine, nombre de survivants/ nombre de sujets (%)
S
100
10/10-100
T
100
10/10-100
U
100
3/10- 30
V
100
10/10-îl00
blanc (non traité)
1/80- 1,25
composé contrôle (MDP)
3,5
4/10- 40
Tableau 6
Composé type
Nombre d'animaux
Durée de la demi-valeur (min: s)
Modification de la phagocytose (%)
blanc (non
traité)
48
8:01
100
T
3
7:41
96
V
4
5:48
72
Dans le tableau 6, lorsque la phagocytose est augmentée, la durée de la demi-valeur diminue. Toutefois, à 20% ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement favorisée. En conséquence, parmi les composés selon l'invention, le composé V présente un effet particulièrement élevé d'augmentation de la phagocytose.
Le composé selon l'invention présente une toxicité extrêmement faible et une sécurité très élevée, et peut être dosé en continu pendant une période de temps étendue.
Dans ce sens également, le composé selon l'invention est d'une haute valeur.
Lorsque les composés A à K décrits précédemment ont été administrés par voie orale à des rats SD (pesant environ 200 g) à un dosage de 500 mg,'kg, il n'a été observé ni de décès des sujets ni de réaction secondaire chez ceux-ci.
Le dosage du composé selon l'invention comme agent prophylactique/thérapeutique contre les maladies dues à une immunodéficience humaine ou comme agent phylactique contre les maladies infectieuses humaines varie de façon importante selon la nature et la gravité des maladies considérées et selon le type des composés et n'est pas limité en particulier. Généralement, environ 10 à 4000 mg et de préférence de 50 à 500 mg par adulte et par jour sont administrés par voie orale ou parentérale. Lorsque le composé est administré comme agent phylactique contre des maladies infectieuses, il peut être, bien entendu, dosé en combinaison avec des antibiotiques. Des exemples de formes administrables sont les poudres, les fines particules, les granules, les tablettes, les capsules, les injections, etc. Dans la préparation du composé, le médicament est préparé d'une manière classique en utilisant un support ordinaire.
Dans la préparation d'une composition solide pour administration orale, par exemple, un excipient et, si nécessaire, un liant, un désintégrateur, un lubrifiant, un agent colorant, un agent aromatisant et les similaires sont ajoutés à l'ingrédient actif principal, et le mélange est ensuite préparé sous la forme d'une tablette, d'une tablette revêtue, d'un granule, de poudre, de capsules et des similaires d'une manière habituelle.
Des exemples d'excipients sont notamment le lactose, l'amidon de blé, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et les similaires. Des exemples de liants sont l'alcool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
654823
10
arabique, le tragacanthe, la gélatine, le shellac, l'hydroxypropylcellu-lose, rhydroxypropylamidon, la polyvinylpyrrolidone et les similaires. Comme exemples de désintégrateurs, on peut mentionner l'amidon, l'agar, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, l'hydrogênocarbonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine, la pectine et les similaires. Des exemples de lubrifiants sont le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice, une huile végétale durcie et les similaires. Des exemples d'agents colorants sont ceux dont l'usage pour des produits pharmaceutiques sont officiellement autorisés. Des exemples d'agents aromatisants sont la poudre de coco, le menthol, une poudre aromatique, une huile de menthe, du bornéol, de la cannelle en poudre et les similaires. Un revêtement de sucre, un revêtement de gélatine ou un revêtement similaire peut être appliqué de façon appropriée à ces tablettes et granules.
Pour la préparation d'une solution d'injection, un ajusteur de pH, un tampon, un stabilisant, un préservatif, un solubilisant et les similaires sont ajoutés à l'ingrédient actif principal, lorsque cela est nécessaire, et la solution pour injection par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse est préparée de manière classique.
Le médicament selon l'invention peut également être administré au bétail et à la volaille soit par voie orale, soit par voie parentérale. L'administration par voie orale est généralement effectuée par addition du médicament à l'alimentation, l'administration parentérale peut être effectuée en préparant une injection de manière habituelle, puis en administrant celle-ci par voie parentérale intramusculaire ou intraveineuse.
Des exemples de préparation sont mentionnés ci-après utilisant le 3,7,11,15,19,23,27,31 -octaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,30-dotria-contaoctaén-l-ol (ci-après désigné comme ingrédient principal) qui est l'un des composés selon l'invention.
Exemple de préparation 1 ( capsule) :
Ingrédient principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de blé 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 3 g
Total 130 g
Les composants ont été granulés de manière classique et emballés dans 1000 capsules de gélatine durcie. Une capsule contenait donc 5 mg du principe actif.
Exemple de préparation 2 (poudre) :
Ingrédient principal 50 g
Cellulose microcristalline 400 g
Amidon de blé 550 g
Total 1000 g
L'ingrédient principal a été d'abord dissous dans de l'acétone, puis adsorbê par la cellulose microcristalline et ensuite séché. Le produit obtenu a alors été mélangé avec l'amidon de blé et mis sous une forme poudreuse d'une dilution de 20 fois.
Exemple de préparation 3 ( tablettes) :
Ingrédient principal
5g
Amidon de blé
10 g
Lactose
20 g
Carboxyméthylcellulose de calcium
10 g
Cellulose microcristalline
40 g
Polyvinylpyrrolidone
5g
Talc
10 g
Total 100 g
L'ingrédient principal a été d'abord dissous dans l'acétone, puis adsorbê par la cellulose microcristalline et ensuite séché. Le produit obtenu a alors été mélangé avec l'amidon de blé, le lactose et la car-boxyméthylcellulose de calcium, et une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone a été ajoutée comme liant. La solution mélangée a été alors granulée de manière habituelle. Après addition et mélange du talc comme lubrifiant, le mélange obtenu a été préparé sous forme de tablettes de 100 mg, chaque tablette contenant 5 mg du principe actif.
Exemple de préparation 4 ( injection) :
Ingrédient principal 10 g Nikkol HCO-60 (produit de
Nikko Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon phosphate (0,1 M, pH 6,0) 100 ml
Eau distillée jusqu'à 1000 ml
L'ingrédient principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol ont été mélangés et dissous à chaud à environ 80 C. Le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle ont été dissous à l'avance le chlorure de sodium et le propylèneglycol ont été chauffés jusqu'à environ 80 C et ajoutés à la solution obtenue précédemment pour préparer 1000 ml d'une solution aqueuse. Cette solution obtenue a été introduite dans des ampoules de 2 ml. Après scellement à chaud, les ampoules ont été stérilisées thermiquement, chaque ampoule contenant donc 20 mg de principe actif.
Les exemples suivants décrivent des préparations utilisant le 3,7,11,15,19,23,27,31 -octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriaconta-heptaén-l-ol (ci-après désigné comme ingrédient principal) qui est l'un des composés selon l'invention.
Exemple de préparation 5 (capsules) :
Ingrédient principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de blé 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 3 g
Total 130 g
Les constituants ont été granulés d'une manière classique et emballés dans 1000 capsules de gélatine dure. Chaque capsule contenait 5 mg du principe actif.
Exemple de préparation 6 (poudre):
Ingrédient principal 50 g
Cellulose microcristalline 400 g
Amidon de blé 550 g
Total 1000 g
L'ingrédient principal a été d'abord dissous dans de l'acétone, puis adsorbê par la cellulose microcristalline et ensuite séché. Le produit obtenu a ensuite été mélangé avec l'amidon de blé et mis sous une forme poudreuse avec une dilution de 20 fois.
Exemple de préparation 7 (tablettes) :
Ingrédient principal 5 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose de calcium 10 g
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g
Talc 10 g
Total 100 g
L'ingrédient principal a été d'abord dissous dans l'acétone, puis adsorbê par la cellulose microcristalline et ensuite séché. Le produit obtenu a alors été mélangé avec l'amidon de blé, le lactose et la carboxyméthylcellulose de calcium et une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone a été ajoutée sous la forme d'un liant. La solution mélangée a été ensuite granulée de manière classique. Après addition
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
654 823
et mélange de talc comme lubrifiant, le mélange a été préparé sous forme de tablettes de 100 mg, chaque tablette contenant 5 mg du principe actif.
Exemple de préparation 8 ( injection) :
Ingrédient principal 10 g Nikkol HCO-60 (produit de
Nikko Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon acide phosphorique (0,1M, pH 6,0) 100 ml
Eau distillée, total 1000 ml
L'ingrédient principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol ont été mélangés et dissous à chaud à environ 80: C. Le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle ont été dissous à l'avance le chlorure de sodium et le propylèneglycol ont été chauffés jusqu'à environ 80° C et ajoutés à la solution décrite ci-dessus afin de préparer 1000 ml d'une solution aqueuse. Cette solution aqueuse a été introduite dans des ampoules de 2 ml. Après scellement à chaud, ces ampoules ont été stérilisées thermiquement, chaque ampoule contenant donc 20 mg du principe actif.
Des préparations sont décrites ci-après, utilisant la 6,10,14,18,22,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén-2-one (ci-après désignée comme ingrédient principal).
Exemple de préparation 9 (capsule) :
Ingrédient principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de blé 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 3 g
Total 130 g
Après avoir été granulés de façon classique, les constituants ci-dessus ont été introduits dans 1000 capsules de gélatine dure. Chaque capsule contenait 5 mg du principe actif.
Exemple de préparation 10 (poudre) :
Ingrédient principal 50 g
Cellulose microcristalline 400 g
Amidon de blé 550 g
Total 1000 g
L'ingrédient principal a été d'abord dissous dans l'acétone, puis adsorbê par la cellulose microcristalline et ensuite séché. Après mélange du produit séché avec l'amidon de blé, le mélange obtenu a été préparé de manière habituelle sous la forme d'une poudre d'une di-5 lution de 20 fois du principe actif.
Exemple de préparation II (tablettes) :
Ingrédient principal 5 g
Amidon de blé 10 g io Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose de calcium 10 g
Cellulose microcristaliine 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g
Talc 10 g 15 Total 100 g
L'ingrédient principal a été d'abord dissous dans de l'acétone, puis adsorbê dans la cellulose microcristalline et ensuite séché. L'amidon de blé, le lactose et la carboxyméthylcellulose de calcium 20 ont été alors ajoutés et mélangés avec le produit séché précité. Après addition d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone comme liant, le mélange a été granulé d'une manière habituelle. Après addition de talc comme lubrifiant, des tablettes de 100 mg ont été préparées, chaque tablette contenant 5 mg de principe actif.
25
Exemple de préparation 12 ( injection ) :
Ingrédient principal Nikkol HCO-60 (produit de Nikko Chemical Co.)
30 Huile de sésame Chlorure de sodium Propylèneglycol
Tampon phosphate (0,1M, pH 6,0)
Eau distillée jusqu'à
35
L'ingrédient principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol ont été mélangés et dissous à chaud à environ 80° C. Le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle ont été dissous à l'avance le chlorure de sodium et le propylèneglycol ont 40 été chauffés jusqu'à environ 80°C et ajoutés à la solution ci-dessus pour préparer 1000 ml d'une solution aqueuse. Cette solution aqueuse a été introduite dans des ampoules de 2 ml. Après scellement à chaud, ces ampoules ont été stérilisées thermiquement, chaque ampoule contenant donc 20 mg de principe actif.
10 g
37 g 2g 9g 40 g 100 ml 1000 ml r
Claims (3)
- 654 8232REVENDICATIONS1. Dérivé de l'alcool p,y-dihydropolyprénylique représenté par la formule générale (I):ch3 ch3t [h - (ch2 - c=ch - cha ch, - ch - ch2 - ch2or (i)dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7 et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique.
- 2. Dérivé de l'alcool ß,y-dihydropolyprenylique selon la revendication 1, représenté par la formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène.
- 3. Composition pharmaceutique comprenant un support acceptable pharmaceutiquement et une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'un composé polyprénylique choisi parmi le groupe constitué de composés polyprényliques représentés par les formules suivantes:ch3 ch3h - (ch2 - c=ch - ch2)ìj ch2 - ch - ch2 - ch2or (xi)dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7 et R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique;ch3 ch3[ Ih - (ch2 - c=ch - ch2)b ch2 - c - ch - ch2oh (xii)a b dans laquelle chacun des a et b est un atome d'hydrogène, ou bien a et b sont reliés pour former une liaison, et n est un nombre entier de 1 à 10;ch3 ch3I Ih-(ch2-c-ch-ch2)5ch2-c=0 (xiii)a b dans laquelle chacun des a et b est un atome d'hydrogène, ou bien a et b sont reliés pour former une liaison, et n est un nombre entier de 1 à 10; le 3,7,1 l,15-tétraméthylhexadéca-l-én-3-ol, le 3,7,11,15-tétra-méthyl-l,6,10,14-hexadécatétraén-3-ol, le docosanol, le phytol et l'isophytol.
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