DE3348500C2 - beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat - Google Patents

beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat

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Description

Die Erfindung betrifft ein β,γ-Dihydropolyprenyl­ alkoholderivat der Formel (I)
in der (6E,10E,14E,18E,22E,26E)-Form, das zur Behandlung von durch mangelnde Immunität verursachte Erkrankungen bei Mensch und Tier und als Abwehrmittel gegen infektiöse Erkrankungen bei Mensch und Tier geeignet ist.
Die Verbindung der Formel (I) kann auf verschiedene Weise hergestellt werden; es werden einige typische Beispiele hierfür nachfolgend gezeigt.
Herstellungsmethode 1
  • a) Die Verbindung der Formel (II)
    wird mit einem Alkylcyanoacetat in Gegenwart einer Base umgesetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III)
    worin R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
  • b) Die Verbindung der Formel (III) wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (IV) erhält
    worin R die vorher angegebenen Bedeutungen hat.
  • c) Die Verbindung der Formel (IV) wird einer Ester- und Nitrilhydrolyse in Gegenwart von starkem Alkali, wie Kaliumhydroxid, unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel (V)
    erhält.
  • d) Die Verbindung der Formel (V) wird in Gegenwart von beispielsweise Pyridin/Kupfer decarboxyliert, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält
  • e) Die Verbindung der Formel (VI) wird mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Vitrite, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid oder dergleichen, reduziert, unter Erhalt der erwünschten Verbindung der Formel (I)
  • f) Die alkoholische Hydroxylgruppe der Verbindung (I) wird in eine aktive Gruppe, wie eine Tosyl- oder Mesylgruppe, überführt und die Verbindung wird dann mit dem entsprechenden Alkylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, unter Erhalt des Alkylethers umgesetzt. Die Ester kann man erhalten, indem man die Verbindung mit einem entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Acylchlorid oder Säureanhydrid umsetzt.
Herstellungsmethode 2
Eine Verbindung der Formel (II)
wird zusammen mit Triethylphosphonessigsäure in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel (VII)
erhält.
Die Verbindung der Formel (VII) wird mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, hydrolysiert, unter Erhalt der Verbindung der Formel (VIII)
Die Verbindung der Formel (VIII) wird dann unter Verwendung von metallischem Natrium oder dergleichen reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (VI)
erhält.
Den entsprechenden Alkohol oder dessen Derivate kann man auf gleiche Weise, wie dies für die Herstellungsmethode 1 beschrieben wurde, erhalten.
Herstellungsmethode 3
Eine Verbindung der Formel (II)
wird zusammen mit Diethylphosphonacetonitril in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel (IX)
erhält.
Die Verbindung der Formel (IX) wird mittels eines Reduktionsmittels, wie metallischem Magnesium, in einem Mischlösungsmittel, wie Methanol/DHF, reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (X)
erhält.
Dann wird die Verbindung der Formel (X) mit beispielsweise Kaliumhydroxid hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII)
erhält.
Zur Herstellung des entsprechenden Alkohols oder von dessen Derivaten arbeitet man wie bei der Herstellungsmethode 1.
Die Immunologie hat in den vergangenen Jahren bemerkenswerte Fortschritte gemacht und man nimmt an, daß zahlreiche Krankheiten auf eine mangelnde Immunität zurückzuführen sind. Beispielsweise gehören Krebs, Mikrobismus, Asthma, rheumatische Artritis und Autoimmunerkrankungen zu den Erkrankungen, die von einer Immunitätsdefizienz herrühren.
Außer dem einfachen Mikrobismus, der durch das Eindringen von pathogenen Bakterien verursacht wird, stellen die Zunahme von komplizierteren Mikroben, durch welche eine Reihe von fundamentalen Störungen eintreten, ein großes Problem dar. Der Mikrobismus, der durch Krebs induziert wird, ist z. B. eines der schwierigsten klinischen Probleme. Krebs löst den Verlust des allgemeinen und des lokalen Widerstandes aus und komplizierte Sekundärerkrankungen können bei schon einer leichten Infektion auftreten. Die durch Krebs verursachten Infektionen treten meistens als Infektionen der Atmungsorgane, der Harnwege, an der Plazenta und an der Haut im Anfangsstadium auf und ergeben meistens im Endstadium eine Pneumonie und Sepsis. Der Mechanismus des Zusammentreffens von Infektionen aufgrund von Tumoren nimmt im allgemeinen den folgenden Verlauf.
Mit dem Fortschreiten der Leukämie, von malignem Lymphoma oder Krebs wird die Funktion des normalen Gewebes und der Zellen, insbesondere der Lymphzellen und der Granulocytzellen, vermindert, so daß ein Patient leicht infiziert wird und dadurch sehr leicht Infektionskrankheiten auftreten. In einem solchen Fall ergibt die Dosierung von Antibiotika nicht eine schnelle Heilung, sondern es treten meistens Probleme auf, wie eine wiederholte Infektion, eine mikrobielle Substitution oder eine Infektion von Brüchen. Infolgedessen kann man eine Radikalkur durch übliche Antibiotika und Chemotherapeutika nicht erwarten, sondern man kann nur heilen, nachdem die biophylaktischen Funktionen verbessert sind. Infolgedessen besteht ein dringendes Bedürfnis, solche Arzneimittel zu entwickeln, durch welche die biophylaktischen Funktionen des Organismus verbessert werden.
Andererseits werden Antibiotika hauptsächlich zum Heilen von bakteriellen Infektionen bei Tieren, wie Rindern und Geflügel, verwendet und tatsächlich haben verschiedene Antibiotika die Anzahl der schweren Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, verringert. Bei der Zucht von Tieren hat der Mißbrauch von Antibiotika aber erhebliche soziale Probleme, wie Rückstandsarzneimittel in den verschiedenen Produkten, verursacht und dadurch erfolgte ein Ansteigen von arzneimittelbeständigen Bakterien und von mikrobiellen Substitutionen. Mit anderen Worten heißt das, daß die phylaktische Widerstandskraft des Gasttieres bzw. des Patienten erheblich vermindert wird und daß auch die restorative Funktion gegen Infektionskrankheiten geschädigt wird, so daß der Mikrobismus nur schwierig zu kurieren ist und der Gast gegen Rückinfektionen anfällig wird. Weiterhin vermindern spontane Infektionskrankheiten (opportunistische Infektionen) die Produktivität von Tieren und dies stellt einen großen Verlust dar. Infolgedessen müssen die immunologische Kompetenz des Gastes und die biophylaktischen Funktionen verbessert werden.
Bioscience Reports I (1981), 893-902 beinhaltet Studien über die Aufnahme und die Metabolismen von verschiedenen Dihydropolyprenolen mit cis(Z)- und trans(E)-Konfiguration der Isopropeneinheiten.
Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung intensive Studien nach Arzneimitteln unternommen, mittels welchen man eine immunologische Funktion normalisieren und eine biophylaktische Funktion verstärken kann und sie haben unerwarteterweise gefunden, daß die vorerwähnte Polyprenylverbindung der Formel (I) ein wirksames prophylaktisches/therapeutisches Mittel für durch Immunitätsmangel verursachte Krankheiten bei Mensch und Tier ist und daß sie insbesondere als phylaktisches Mittel bei Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier wirksam ist.
Mit anderen Worten heißt dies, daß die Verbindung der Formel (I) wirksam die humanen und animalischen immunologischen Funktionen normalisiert und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstärkt. Infolgedessen stellt die Verbindung der Formel (I) ein wirksames prophylaktisches/therapeutisches Mittel für Mensch und Tier, die unter Immunodefizienzerkrankungen leiden, und ein phylaktisches Mittel gegen eine Vielzahl von Infektionskrankheiten dar.
Beim Menschen ist die Verbindung der Formel (I) wirksam bei rheumatischer Artritis, Autoimmunerkrankungen, Krebs, Asthma, zahlreichen Infektionserkrankungen, wie Sepsis, Pneumonie, Menengitis und anderen Virusinfektionskrankheiten.
Beim Tier ist die Verbindung der Formel (I) wirksam bei Schweinediarrhoe, Pneumonie (SEP, AR, Hämophilus, Pasteurella) und TGE, Avianpneumonie (Macoplasma, Hämophilus) und Marek's Erkrankung und bei Rinderdiarrhoe, -pneumonie und -mastitis.
Die Heilung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier mittels der Verbindung der Formel (I) kann merklich dadurch unterstützt werden, daß man diese Verbindung in Kombination mit Antibiotika anwendet. Dies ist von Bedeutung, weil dadurch auch das vorerwähnte soziale Problem des Antibiotikamißbrauchs gelöst werden kann.
Bei Tieren, wie bei Rindern und Geflügel, wird durch die Verbindung der Formel (I) die Widerstandskraft des Organismus gegen Infektionen verstärkt und infolgedessen ist diese Verbindung für Neugeborene als Basalarzneimittel geeignet. Weiterhin wird durch sie der in der Massenhaltung beim Transport und dergleichen verursachte Stress gemindert und die Wirkung von Impfungen verstärkt.
Nachfolgend wird ein Beispiel zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gezeigt.
Beispiel 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6E,10E,14E,18E,22E,26E- octacosahexaenol
82 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6E,10E,14E,18E,22E,26E- octacosaheptaensäure wurden in 1 l n-Amylalkohol gelöst und dazu wurden portionsweise 74 g metallisches Natrium unter kräftigem Rühren zugegeben. Nachdem das metallische Natrium vollständig aufgelöst war, wurde die Reaktionslösung zu Eiswasser gegossen und durch Zugabe von 300 ml 6 N Salzsäure angesäuert. Dann wurde mit 1 l n-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Man erhielt 78 g eines farblosen Öls aus 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl- 6E,10E,14E,18E,22E,26E-octacosahexaensäure als Rohprodukt. Das Produkt wurde tropfenweise zu 500 ml einer etherischen Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden 10 ml Wasser, enthaltend 10 ml einer 15%-igen Natriumhydroxidlösung und 30 ml Wasser absatzweise zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 200 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6E,10E,14E,18E,22E,26E- octacosahexaenol als farbloses Öl erhielt.
Die physikochemischen Eigenschaften waren die folgenden:
Elementaranalyse für C35H60O
Berechnet %: C 84,61, H 12,17
Gefunden %: C 84,60, H 12,18
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380
NMR-Spektrum δ(CDCl3): 5,07 (m, 6H),
3,65 (t, J = 7 Hz, 2H),
1,8-2,2 (m, 22H),
1,67 (s, 3H),
1,59 (s, 18H),
1,1-1,8 (m, 6H),
0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)
Masse (M/E): 496
In den nachfolgenden Versuchsbeispielen wird die pharmakologische Wirkung der Verbindung der Formel (I) ausführlich beschrieben.
VERSUCHSBEISPIELE 1. Phylaktische Wirkung (1) Versuchsdurchführung
Die nachfolgend aufgeführte Verbindung J wurde männlichen slc:ICR-Mäusen (6 bis 7 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in der in der Tabelle 1 angegebenen Menge intramuskulär verabreicht. Nach 24 Stunden wurde klinisch erhaltenes Escherichia coli subkutan in einer Rate von 2,8 × 108/Maus inokuliert. Das Überlebensverhältnis wurde aus der Zahl der überlebenden Tiere am 7. Tag nach der Infektion bestimmt.
(2) Geprüfte Verbindung
Verbindung J:
3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6E,10E,14E,18E,22E,26E- octacosahexaen-1-ol
Kontrollverbindung: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
(3) Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
2. Phagocytosis-verstärkte Wirkung auf Phagozyten (1) Durchführung und Ergebnisse der Versuche
Die geprüfte Verbindung J wurde intramuskulär männlichen slc:ICR-Mäusen (8 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in einer Rate von 100 mg/kg verabreicht. Nach 24 Stunden wurde der Kohlenstoffclearance-Test durchgeführt, um die Phagocytosis- verstärkende Wirkung auf Phagozyten zu messen. Der Kohlenstoffclearance-Test wurde nach der von G. Biozzi, B. Benacerraf und B. N. Halpern in Brit. J. Exp. Path., 24, 441-457 beschriebenen Methode durchgeführt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
In Tabelle 2 geben die Werte für die Veränderung der Phagocytosis einen relativen Wert bezüglich der Halbwertszeit einer Blindprobe, die mit 100 bewertet wurde, an.
Tabelle 2
In der Tabelle 2 sinkt die Halbwertszeit bei einer Verstärkung der Phagocytosis. Bei 20% oder mehr, d. h. wenn der Zahlenwert kleiner als 80 ist, wird die Phagocytosis stark beschleunigt. Die Verbindung J zeigt offensichtlich eine extrem hohe Phagocytosisverstärkende Wirkung.
Aus den Versuchsbeispielen geht hervor, daß die Verbindung der Formel (I) die immunologischen Funktionen normalisiert und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstärkt.
Die Verbindung der Formel (I) hat eine extrem niedrige Toxizität und ist daher sehr sicher und kann auch kontinuierlich während langer Zeiträume verabreicht werden. Infolgedessen ist die Verbindung der Formel (I) auch in dieser Hinsicht besonders wertvoll.
Bei peroraler Verabreichung der Verbindung J an SD-Ratten (Gewicht etwa 200 g) in einer Rate von 500 mg/kg wurde weder der Tod der Tiere noch irgendwelche Nebenreaktionen festgestellt.
Die Dosis der Verbindung der Formel (I) als prophylaktisches/therapeutisches Mittel bei humanen Immunodefizienzerkrankungen oder als phylaktisches Mittel gegen humane Infektionserkrankungen variiert erheblich, je nach der Art und dem Grad der Erkrankung und der Art der Verbindung. Im allgemeinen werden etwa 10 bis 4.000 mg und vorzugsweise 50 bis 500 mg pro Erwachsenem pro Tag entweder peroral oder parenteral verabreicht. Bei Verabreichung der Verbindung als phylaktisches Mittel gegen Infektionserkrankungen kann es selbstverständlich in Kombination mit Antibiotika dosiert werden. Geeignete Dosierungsformen sind Pulver, feine Teilchen, Granulate, Tabletten, Kapseln, injizierbare Lösungen und dergleichen.
Die Zubereitung der Arzneimittel erfolgt in üblicher Weise, zusammen mit geeigneten Trägermaterialien.
Perorale feste Zubereitungen werden beispielsweise unter Verwendung eines Corrigens und erforderlichenfalls mit einem Bindemittel, einem Zerfallsmittel, einem Schmiermittel, einem Farbstoff, einem Geschmacksverbesserer und dergleichen formuliert und die Mischung wird dann als Tablette, beschichtete Tablette, Granulatpulver, Kapsel und dergleichen in üblicher Weise zubereitet.
Beispiele für ein Corrigens sind Laktose, Maisstärke, raffinierter Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Zellulose. Beispiele für Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellullose, Methylzellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Beispiele für Zerfallsmittel sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pektin und dergleichen. Beispiele für Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, gehärtetes Pflanzenöl und dergleichen. Beispiele für Farbstoffe sind solche, die offiziell für pharmazeutische Verwendungen zugelassen sind. Beispiele für Geschmacksstoffe sind Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, gepulverte Zimtrinde und dergleichen. Zuckerbeschichtungen, Gelatinebeschichtungen und dergleichen können in geeigneter Weise auf den Tabletten und Granulaten aufgebracht sein.
Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen gibt man erforderlichenfalls ein Mittel zur Anpassung des pH-Wertes, einen Puffer, einen Stabilisator, ein Konservierungsmittel oder ein Löslichmachmittel hinzu und bereitet dann die Injektionen für subkutane, intramuskulare oder intravenöse Injektionen in üblicher Weise.
Die Verbindung der Formel (I) kann auch an Tiere peroral oder parenteral verabreicht werden. Die perorale Verabreichung erfolgt im allgemeinen zusammen mit dem Futter. Parenterale Verabreichungen können in üblicher Weise durch Injektionen erfolgen und die Injektionen können parenteral, intramuskulär oder intravenös durchgeführt werden.

Claims (1)

  1. β,γ-Dihydropolyprenylalkoholderivat der Formel (I)
    in der (6E,10E,14E,18E,22E,26E)-Form.
DE3348500A 1982-05-28 1983-05-25 beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat Expired - Fee Related DE3348500C2 (de)

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