DE3250048C2 - - Google Patents

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Mannen Ibaragi Jp Mishima
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Seiichi Tsuchiura Jp Kobayashi
Manabu Ibaragi Jp Murakami
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Description

Die Erfindung betrifft neue Polyprenylverbindungen mit sehr guter medizinischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemäßen Polyprenylverbindungen sind neue Verbindungen. Sie haben eine bemerkenswerte, entzündungshemmende Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität.
Entzündungshemmende Arzneimittel kann man grob in vier Gruppen einteilen, nämlich in die Steroidhormone, die nichtsteroiden enzündungshemmenden Mittel, die entzündungshemmenden Enzyme und Immunounterdrücker. Die wichtigsten von diesen sind die nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel. Nichtsteroide entzündungshemmende Mittel werden auf der ganzen Welt sehr stark erforscht.
Große Verbreitung als nichtsteroide entzündungshemmende Mittel haben Indolylessigsäuren, wie Indomethacin, Phenylessigsäure, wie Ibufenac und Iboprofen, Salicylsäureverbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Salicylsäure per se und Salicylosalicylsäure, Anthranilsäuren, wie Mefenaminsäure und Flufenaminsäure, Pyrazolindione, wie Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon und Ketonylbutazon und basische Verbindungen, wie Benzydamine, Mepirizole und Tinoridine.
Diese nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneimittel weisen eine Reihe von klinischen Problemen auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind die Einwirkungen auf den Verdauungstrakt und auf die Nieren. Insbesondere Indomethacin, eine typische Indolessigsäureverbindung mit der stärksten entzündungshemmenden Wirkung unter den nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, das in großem Umfang für die Behandlung von Rheumatismus verwendet wird, hat zwar einen sehr hohen therapeutischen Wert, jedoch auch beachtliche Nebenwirkungen, die den Magen, die Eingeweide oder das Zentralnervensystem sowie auch die Nieren angreifen können. Durch diese Nebenwirkungen wird die praktische Anwendung dieser nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel eingedämmt. Die Probleme der Nebenwirkungen sind sehr wichtig, weil die Arzneimittel während längerer Zeiträume kontinuierlich verabreicht werden müssen und man Patienten, die unter Rheuma leiden, die entzündungshemmenden Mittel in großen Dosen verschreibt.
Die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen von nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln sind von Patient zu Patient verschieden. Deshalb benötigt man eine Reihe von Arzneimitteln.
Aufgrund dieser Umstände besteht ein ständiges Bedürfnis nach neuen entzündungshemmenden Arzneimitteln mit lang anhaltenden Wirkungen und wenigen Nebenwirkungen.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, neue Verbindungen zu zeigen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen. Verbunden damit ist es, neue Verbindungen zu zeigen, die eine hohe Sicherheit haben und sehr stark verminderte Nebenwirkungen auf den Verdauungstrakt und die Nieren haben und die deshalb nicht die Nachteile der bisher verwendeten, nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneimittel aufweisen. Die Aufgabe der Erfindung besteht auch darin, neue Verbindungen mit lang anhaltenden entzündungshemmenden Aktivitäten zu zeigen und auch darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen zur Verfügung zu stellen.
Schließlich besteht eine Aufgabe der Erfindung auch darin, neue entzündungshemmende Arzneimittel mit langer Wirkungsdauer und nur geringen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.
Gründliche Untersuchungen, die über eine längere Zeit durchgeführt wurden, haben nun dazu geführt, daß entzündungshemmende Mittel mit langer Wirkungsdauer und nur unbedeutenden Nebenwirkungen gefunden werden konnten. Es wurde nämlich erfindungsgemäß festgestellt, daß Acetylsalicylsäurepolyprenylester, nämlich
Acetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester,
Acetylsalicylsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester und
Acetylsalicylsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14- hexadecatetraenylester
entzündungshemmende Arzneimittel mit lang anhaltender Wirkungsdauer sind und nur geringe Nebenwirkungen auf den Magen, die Eingeweide, das Zentralnervensystem und die Nieren haben.
Man kann eine Reihe von Verfahren anwenden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, denn die Verbindungen sind Polyprenylalkoholester.
Typische Verfahren werden nachfolgend gezeigt.
Herstellungsverfahren 1
Die endständige Hydroxylgruppe eines Polyprenylalkohols der allgemeinen Formel
in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wird nach einem üblichen Verfahren mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
oder mit einem reaktiven Derivat davon umgesetzt.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X Halogen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt, wobei man leicht die entsprechende erfindungsgemäße Verbindung erhält. Bei dieser Umsetzung kann man beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Chloroform als Lösungsmittel verwenden. Erforderlichenfalls kann man einen Säurebinder, wie Triethylamin, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, zur Erzielung besserer Ergebnisse anwenden.
Herstellungsverfahren 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X ein Halogenatom ist, wird mit einer Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart eines Säurebinders in üblicher Weise umgesetzt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind
Acetylsalicylsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14- hexadecatetraenylester,
Acetylsalicylsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester und
Acetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester.
Nachfolgend werden pharmakologische Prüfungen der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt.
Untersuchungen 1. Geprüfte Verbindungen
  • (1) Verbindung E: Acetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2,6- octadienylester,
  • (2) Indomethacin.
2. Wirkungen auf Carrageenan-induzierte Ödeme
Die Wirkung bei Carrageenan-induzierten Ödemen wurde nach der Sohlenödemmethode untersucht, siehe Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962). Dabei wird Carrageenan als Entzündungsmittel verwendet, und männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g werden als Versuchstiere eingesetzt (wobei jede Gruppe aus 8 Ratten besteht).
Als Testverbindungen wurden Verbindung C, Indomethacin, verwendet. Die Testverbindung wurde in Sesamöl gelöst, und die Lösung wurde den Ratten peroral 6 Stunden vor der Verabreichung des Entzündungsmittels verabreicht. Das Volumen der Sohlen der Hinterbeine wurde 3 Stunden vor der Verabreichung der entzündenden Substanz gemessen. Die Ödemrate wurde nach der folgenden Formel (1) berechnet, und die Ödemüberwachungsrate wurde nach der folgenden Formel (2) berechnet. Die mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) bei der Carrageenan-induzierten Ödemmethode wurde aus der Häufigkeit der Fälle berechnet, bei denen eine wesentliche Ödemkontrolle festgestellt wurde (die Anzahl der Ratten mit einer Ödemkontrollrate von wenigstens 30%), und zwar bei jeder Gruppe nach der Litchfield-Wilcoxon- Methode.
Formel (1):
Dabei bedeutet a das Volumen der Hinterbeinsohle vor der Ödeminduzierung und b das entsprechende Volumen nach der Ödeminduzierung.
Formel (2):
Dabei bedeutet c die durchschnittliche Ödemrate der Kontrollgruppe und d die Ödemrate eines jeden Tieres, dem die Testverbindung verabreicht worden war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Bei der Verwendung als entzündungshemmende Mittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen peroral oder nicht peroral (z. B. intramuskulär, subkutan oder intravenös oder mittels Suppositorien) verabreicht. Die Dosis hängt von den Symptomen, dem Alter und den jeweiligen Unterschieden bei den Patienten ab und liegt im allgemeinen bei 0,1 bis 500 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/Tag für Erwachsene.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Tabletten geformt werden oder zu Granulaten, Pulvern, Kapseln, Injektionen, Suppositorien usw. in üblicher Weise verarbeitet werden.
Bei der Herstellung von peroral zu verabreichenden Festprodukten kann man ein Exzipients und erforderlichenfalls auch ein Bindemittel, ein Zerfallmittel, ein Schmiermittel, Farbstoffe oder Geschmacksverbesserer zu dem aktiven Betandteil geben, und die Mischung wird dann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, Pulvern oder Kapseln verarbeitet.
Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Laktose, Maisstärke, weißer Zucker, Glukose, Sorbit, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid. Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Akaziensirup, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon, weißer Zucker und Sorbit. Als Zerfallmittel sind beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumzitrat, Dextrin und Pectin geeignet. Als Schmiermittel kann man beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid und gehärtete Pflanzenöle verwenden. Geeignete Farbstoffe sind solche, wie sie als Additive in der Medizin zugelassen sind. Als Geschmacksverbesserer kann man Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zimtpulver verwenden. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten und Granulate mit Zucker, Gelatine etc. beschichten.
Bei der Zubereitung von flüssigen Medizinen für perorale Verabreichungen gibt man erforderlichenfalls ein Corrigens, Puffer, Stabilisator etc. zu dem aktiven Bestandteil, und die Mischung wird dann beispielsweise zu einem Sirup verarbeitet.
Injizierbare Lösungen erhält man, indem man zu dem aktiven Bestandteil erforderlichenfalls einen pH- Regulator, einen Puffer, ein Suspendiermittel, einen Löslichmacher, Stabilisatoren, isotonisch machende Stoffe und Konservierungsmittel zugibt, und die Mischung wird dann zu subkutan, intramuskulär oder intravenös injizierbaren Lösungen verarbeitet. Geeignete Suspensionsmittel sind beispielsweise Methylzellulose, Polysorbate 80, Hydroxyethylzellulose, Akaziensirup, Tragacanthpulver, Natriumcarboxymethylzellulose und Polyoxyethylensorbit-monolaurat. Geeignete Löslichmacher sind beispielsweise Polyoxyethylen-gehärtetes Rhizinusöl, Polysorbate 80, Nikotinsäureamid, Polyoxysorbitmonolaurat, Macrogol, Rhizinusöl und Fettsäureethylester. Geeignete Stabilisatoren sind beispielsweise Natriumsulfit, Natriummetabisulfit und Ether. Als Konservierungsmittel kann man beispielsweise Methyl- p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenolkresol oder Chlorkresol verwenden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden, nicht beschränkenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1 Acetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester
7 g 3,5-Dimethyl-2,6-octadienol (Geraniol) und 6,8 g Triethylamin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden unter Kühlung tropfenweise 13,4 g Acetylsalicylsäurechlorid gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben, und das Produkt wurde mit n-Hexan extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Produkt wurde dann durch Kieselgelsäulenchromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/ Benzol 1 : 1) gereinigt, wobei man 6 g Acetylsalicylsäure- 3,5-dimethyl-2,6-octadienylester als farbloses Öl erhielt.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₄O₄:
Berechnet (%): C 72,12 H 7,65
Gefunden (%): C 72,13 H 7,63
Massenspektrum (m/e): 316
IR (cm-1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
NMR (CDCl₃): δ
8,02 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz)
7,67 (1H, dt, J=2 Hz, 7 Hz)
7,28 (1H, dt, J=2 Hz, 8 Hz)
7,08 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz)
5,44 (1H, t, J=7 Hz)
5,22-4,96 (1H, br.)
4,78 (2H, d, J=7 Hz)
2,32 (3H, s)
2,22-1,80 (4H, br.)
1,74 (3H, s)
1,67 (6H, s)
1,58 (6H, s)
Beispiel 2 Acetylsalicylsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester
Die obige Verbindung mit den nachfolgend angegebenen physikalischen Eigenschaften wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Elementaranalyse für C₂₄H₃₂O₄:
Berechnet (%): C 74,97 H 8,39
Gefunden (%): C 74,96 H 8,40
Massenspektrum (m/e): 384
IR (cm-1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
NMR (CDCl₃): δ
8,02 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz)
7,68 (1H, dt, J=2 Hz, 7 Hz)
7,28 (1H, dt, J=2 Hz, 8 Hz)
7,08 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz)
5,44 (1H, t, J=7 Hz)
5,20-4,95 (2H, br.)
4,78 (2H, d, J=7 Hz)
2,30 (3H, s)
2,20-1,82 (8H, br.)
1,73 (3H, s)
1,66 (3H, s)
1,58 (6H, s)
Beispiel 3 Acetylsalicylsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14- hexadecatetraenylester
Die obige Verbindung mit den nachfolgend angegebenen physikalischen Eigenschaften wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Elementaranalyse für C₂₉H₄₀O₄:
Berechnet (%): C 76,95 H 8,91
Gefunden (%): C 76,95 H 8,92
Massenspektrum (m/e): 452
IR (cm-1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
NMR (CDCl₃): δ
8,01 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz)
7,66 (1H, dt, J=2 Hz, 7 Hz)
7,28 (1H, dt, J=2 Hz, 8 Hz)
7,07 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz)
5,43 (1H, t, J=7 Hz)
5,20-4,96 (3H, br.)
4,77 (2H, d, J=7 Hz)
2,32 (3H, s)
2,20-1,82 (12H, br.)
1,73 (3H, s)
1,66 (3H, s)
1,58 (3H, s)

Claims (6)

1. Acetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester.
2. Acetylsalicylsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester.
3. Acetylsalicylsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14- hexadecatetraenylester.
4. Verfahren zur Herstellung eines Acetylsalicylsäurepolyprenylesters gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Polyprenylalkohol der allgemeinen Formel (II) in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Acetylsalicylsäurepolyprenylesters gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X Halogen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) gemäß Anspruch 4 umsetzt.
6. Entzündungshemmendes Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
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