DE2142418A1 - 2-Methyl-2-(theophyillin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Methyl-2-(theophyillin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
2U2418
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
3558/71
SO.CI.BEE, 92 - Hanterre / Frankreich
2-Methyl-2~(theophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester,
Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Methy1-2-fcheophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-niethylester
der folgenden Porme.l
• 0^c /
CH,-CH O 3 i
CH ■. Jl. .N
0-CH2
-^N
\n^
CH,
2098U/1683
die sie insbesondere "bei der Verwendung als Medikament mit
physiologisch verträglichen Säuren "bildet, wie mit Chlorwasserstoff
säure, Weinsäure, Maleinsäure, Methylschwefelsäure etc. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen,
die 2-Methyl-2-(thophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester enthalten oder diesen Ester freisetzen.
Der 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester
besitzt eine beträchtliche vasodilatatorische Aktivität auf das Gehirn, wodurch diese Verbindung insbesondere
in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das darin besteht, dass man
,(Pyridin-3-yl)-methanol der Formel
HO-CH 2
mit der 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure der Formel
oder mit einem der funktioneIlen Derivate dieser Säure in Gegenwart
eines Mittels, das den Austritt von Wasser oder der . entsprechenden Verbindung, die sich gleichzeitig mit dem .
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2-Methy1-2-(theophyllin-7-yl)ressigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester
bildet begünstigt, verestert.
In einer bevorzugten Ausführungsform bewirkt man eine direkte
Veresterung von (Pyridin-3-yl)-methanol durch die 2-Methyl-2-(theοphyllin~7-yl)-essigsäure
in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und in Gegenwart eines Mittels,
das in der Lage ist, Wasser als Azeotrop zu entfernen, wie Toluol.
Geinäss einer anderen erfindungsgemässen vorteilhaften Ausführungsform
setzt man die 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure in Form des Säurechlorids bei Raumtemperatur mit
(Pyridin-3-yl)-methanol in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin,um. '
Die folgenden Beispiele sollen die folgende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Es sei darauf hingewiesen,
dass im folgenden die erfindungsgemässe Verbindung der Einfachheit halber als Verbindung "MP 31" bezeichnet wird.
Herstellung des Hydrochlorids des 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylesters
(MP 31) ("Verfahren B").
1. Herstellung der 2-Methyl-2~(theophyllin-7-yl)-essigsäure
Man stellt durch Einwirkung von 4,6 g (0,2 Grammatom) Natrium auf 100 ml absolutem Alkohol Natriumäthylat her. Man gibt dann
36 g (0,2 Mol) Theophyllin, gelöst in 600 ml Dimethylformamid, zu, Man bringt die Mischung zum Sieden und hält sie 1 Minute ·
am Sieden. Man kühlt ab, gibt 27,3 g (0,2 Mol) 2-Chlor-propionsäure-äthylester
hinzu und erhitzt mit Hilfe eines Ölbades 1 Stunde auf 120°C.
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Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den
.Rückstand in A'thylacetat auf, filtriert und verdampft erneut. Zu dem Rückstand gibt man 400 ml Methanol und dann eine Lösung
von 28 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Methanol. Man bringt dann die Mischung während 1 Stunde zum Sieden.am Rückfluss.
Man verdampft unter vermindertem Druck, löst das Kaliumsalz in der minimalen Menge Wasser und säuert mit halbkonzentrierter
Chlorwas.serstoffsäure an«, Man filtriert den gebildeten
weissen Niederschlag und wäscht ihn mit wenig Wasser. Man kristallisiert die erhaltene 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure
in der minimalen Menge Alkohol (95°) um. I1 = 174 + 10C Die Ausbeute beträgt 54,7 fo der Theorie.
2. Herstellung des 2~Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure~
(pyridin-3~yl)~methylesters
Man führt die 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure gemäss
dem von J. Klosa, Arch. Pharm., 1955, 208, 118, beschriebenen
Verfahren in das Säurechlorid über. Man kühlt dann eine Mischung von 5,45 g (0,05 Mol) (PyrχdJn-3-yl)-methanol und 60 ml
trockenes Pyridin mit Hilfe eines Eisbades* Man rührt magnetisch und gibt tropfenweise 13,5 g (0,05 Mol) des 2-Methyl-2-(theophyylin-7-yl)-essigsäurechlorids,
gelöst in der minimalen Menge wasserfreien Benzols, zu. Man rührt während weiterer
15 Minuten und lässt dann über Nach bei Raumtemperatur stehen.
Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne (während
längerer Zeit, um die maximale Menge Pyridin zu entfernen) und man macht durch Zugabe einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung
alkalisch, extrahiert dann die Base mit Chloroform, wäscht die vereinigten Ghloroformlösungen mit 50 ml Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne.
Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man den 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl/-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester
in Form von weiBsen Kristallen, die bei 1590C (Mettler) schmelzen.
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„ 5 — Die Ausbeute "beträgt 43,7 ?'.der Theorie.
•t
3. Bildung des Hydrochloride des 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)=methylesterSe
Man löst die Base in der Wärme in der minimalen Menge absoluten Alkohols, kühlt ab und gibt dann die zur Bildung des Hydrochlorids
erforderliche Menge an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu, fällt das Hydrochlorid mit Hilfe von. Äther aus
und lässt auskristallisieren.
Die erfindungsgemässe Verbindung wurde bei Anwendung der folgenden
Bedingungen in ähnlicher Ausbeute erhalten?
25,2 g (0,1 Mol) 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure
12 g (O9H Mol) (Pyriäin-3-yl)-methanol
22,8 g (0,12 Mol) p-Toluolsulfansäure
700 - 800 ml Toluol
Man bringt an den Reaktionskolben eine Wasserextraktionseinrichtung
und einen Kühler an und erhitzt 48 Stunden am Rückfluss.
Man verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit einer 10bigen Kaliumbicarbonatlösung
auf und extrahiert die Base mit Chloroform. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft zur Trockne ein. Man erhält einen organischen Rückstand, der sehr leicht kristallisiert und den man aus der minimalen
Menge Isopropylalkohol umkristallisiert»
Die erfindungsgemässe Vercindimg besitzt eine vasodilatatorische
Wirkung auf das Gehirn^ wodurch diese Verbindung als aktiver
Wirkstoff für Medikamente und Arzneimittel besonders interessant wird« Im folgenden sind die Ergebnisse der pharmakologischen
Untersuchungen angegeben, die mit der erfindungs-
209814/1883
2U2418"
gemässen Verbindung durchgeführt wurden und aus denen die Wirkung
dieser Verbindung auf die Blutgefäss-bildung und den Gehirnmetabolismus
hervorgeht.
Die Untersuchung wurde an männlichen oder weiblichen betäubten
und künstlich beatmeten Hunden mit einem Gewicht zwischen 15 bis 22 kg durchgeführt, die den Gegenstand eines Operationsprotokolls darstellten (Symposium international Technicon 1970,
J. Cahn et Coil.)» das es gestattet, insbesondere die folgenden
unterschiedlichen Parameter zu untersuchen:
den Arteriendruck
den Femoraldurchfluss (Oberschenkeldurchfluss)
den Gehirnveneiidurchfluss und
den Gehirnvenendruck
Es wurden ebenfalls die Sauerstoffkonzentrationen A und V des
arteriellen und des venösen Blutes bestimmt, wobei diese letzteren Parameter es gestatten, den Gehirnsauerstoffverbrauch C,
der durch die Gleichung G = (A-V) χ (Durchfluss pro Minute)
ausgedrückt werden kann und den Gehirnsauerstoffextraktionskoeffizienten,
der durch die Formel A-V x -jqo £eSeben ist,
zu bestimmen.
Die Untersuchung dieser verschiedenen Parameter führte zu den folgenden Ergebnissen. Bei allen Untersuchungen wurde die erfindungsgemässe
Verbindung MP 31 auf intravenösem Wege verabreicht.
a) Wirkung auf den Arteriendruck:
Die Verbindung MP 31, auf intravenösem Wege in wachsenden Dosen von 13f 26,1 und 52,2 mg/kg injiziert, übt eine gewisse
hypotensive Wirkung aus, die sich nur nach Ablauf einer gewissen Zeit zeigt»
2098H/168 3'
b) Wirkungen auf den Oberschenkeldurchfluss (Femoraldurchfluss):
In starker Dosis (52 mg/kg) übt die Verbindung MP 31 auf den
Oberschenkel eine vasodilatatorische Wirkung aus, die während etwa 60 Minuten anhalte In der Mehrzahl der Fälle ruft sie
gleichzeitig eine Senkung der peripheren Gefässwiderstands hervor. Diese periphere vasodilatatorische Wirkung ist mit keiner
hypotensiven Wirkung verbunden^ da sie schneller erfolgt als die letztere.
c) Wirkung auf den Gehirndurchfluss:
Die Verbindung MP 31 übt in der Mehrzahl der Fälle und häufig proportional zu der verabreichten Dosis eine vasodilatatorische
Wirkung mit einer minimalen Dauer von 10 Minuten und einer maximalen Dauer von 90 Minuten oder mehr aus. Man beobachtet
auch gleichzeitig eine Senkung des Gehirngefässwidcrstandes.
Ganz allgemein beobachtet man, dass die gehirngefässerweiternde Wirkung bei der Verbindung MP 31 deutlicher ist als die vasodilatatorische
Wirkung auf das periphere Gefäßsystem^ wie es sich aus der Einwirkung auf den Oberschenkeldurdifluss ergibt.
d) Yfirkung auf den Gehirnmetabolismus ι
Diese Beobachtungen wurden 1, 5S 30 und 60 Minuten nach der Perfusion
der Hunde mit drei verschiedenen Dosen (139 26 und 52 mg/kg) der Verbindung MP 31 durchgeführt.
Man beobachtete im allgemeinen eine Erhöhung des Gehirndurchflusses
(obwohl die hypotensive Y/irkung nicht sofort eintritt) mit einer Zeitdauer, die von der verabreichten Dosis abhängt
und die mit der peripheren vasodilatatorischen Wirkung vergleichbar ist. Jedoch ist die zerebrale V/irkung dennoch häufig
deutlicher. Sie wird im allgemeinen nicht von einei Erhöhung des GehirnsauerstoffVerbrauches begleitet« Im allgemeinen wird,
da der Gehirndurchfluss zunimmt, der Gehirnsauerstoff extraktionskoeffizient gesenkt, was darauf hinweist, dass die Verbindung
MP 31 das Regulierungsverfahren des Op-Verbrauchs des
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- 8 Gehirns nicht beeinträchtigt.
In den folgenden Tabellen sind die prozentualen Veränderungen
des Arteriendruckes, des Gehirndurchflusses, des Gehirnextraktionskoeffizienten und des Gehirnverbrauchs pro Minute angegeben,
die sich 1 Minute (Tabelle I), 5 Minuten (Tabelle II), 30 Minuten (Tabelle III) und 60 Minuten (Tabelle IV) nach der
intravenösen Perfusion der in der zweiten Spalte der Tabellen angegebenen Dosen bei verschiedenen Hunden (Hunde 1, 2, 3 und
4) ergaben.
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Tabelle I
Ergebnisse 1 Minute nach der Perfusion
Ergebnisse 1 Minute nach der Perfusion
| te. | Dosis mg/kg i.v. |
Arteriendruck | Gehirndurchfluss | Gehirnsauerstoff- extraktions- koeffizient |
Säuerstoffverbrauch des Gehirns pro Minute |
| 13,032 | - 7,7 | + ■■35,9 | - 31,4 | - 6,3 | |
| 1 | 26,104 | - 9,1 | + 27,2 | . .- 22,9 | -1,9 |
| 52,208 . | - 16,0 | + 33,7 | - 43,4 | - 25,0 , | |
| 13,052 | o/o | - 697 | - 16,5 | - 21,8 | |
| 2 | 26 ρ 104 | - 11 «5 | + 23,6 | - 26,9 | - 9,2 ' |
| .52,208 | - 17,8 | H- 64,8 | - 48,4 | - 15,0 | |
| 3 | 13,052 | -. 5,1 | ~ 6,3 . | + 15,2 | + 9,9 |
| 4 | 26,1.04 | - 694 | + 18,6 | H- 19,4 | + 46,1 |
| 52,208 | - 34,8 | H- 27,6 | .- 38,2 | - 23,2 | |
| 13,052 | H- 3,3 | + 19,4 | - 24,5 | - 1,6· | |
| 26,104 | + 2,0 | + 14,7 | - 39,0 | - 25,0 |
Tabelle II
Ergebnisse 5 Minuten nach der Perfusion
Ergebnisse 5 Minuten nach der Perfusion
| Hund Nr. |
Dosis mg/kg i.v. |
Arteriendruck | Gehirndurchfluss | Gehirnsauerstoff- extraktions- koeffizient |
Sauerstoffverbrauch des Gehirns pro Minute |
|
| •13,052 | - 1,5 | + 18,0 | - 22,6 | - 9,0 | ||
| 1 | 26,104 | - 1,8 | + 30,6 | - 11,7 | + 14,3 | |
| ο | 52,208 | + 2,4 | + 23,6 | - 30,4 | - 17,2 ' | |
| £& | 13,Ppi | + 1,9 | - 28,3 | 0,0 | - 28,5 | |
| 2 | 26,104 | - 0,3 | + 35,4 | + 5,8 | + 44,8 | |
| 52,203 | + 1,4 | +100,0 | - 60,6 | - 21,0 | ||
| «χ» | 13,0.52 | - 1,9 | - 22,3 | + 88,4 | + 47,9 | |
| 3 | 26,104 | - 3,2 | + 18,6 | + 33,8 | + 51,9 | |
| 52,208 | + 2,6 | + 51,9 | - 34,0 | + 2,8 | ||
| 4 | 13,052 | 0,0 | - 16,7. | + 27,3 | + 11,5 | |
| 26,104 | + 8,5 | +105,4 | - 25,1 | + 58,3 |
Tabelle III Ergebnisse 30 Minuten nach der Perfusion
| Hund Nr. |
Dosis mg/kg i.v. |
Arteriendruck | Gehirndurchfluss | Gehirnsauer- stoffextrak- tionskoeffizient |
Sauerstoffverbrauch des Gehirns pro Minute |
| 1 | 13,052 | - 7,7 | - 30,7 | + 1,9 | - 29,7 |
| 2 | 26,104 | - 5,4 | - 17,9 | + 20,5 | - 0,9 |
| 3 | 52,208 | - 13,6 | - 26,7 | - 9,2 | - 36,7 |
| 4 | 13,052 | - 1.9 | - 34,9 | + 11,0 * | - 27,9 . |
| 26,104 | - 6,5 | ' + 47,2 | + 2,9 | + 52,9' | |
| 52,208 | - 7,1 | +130,0 | - 11,3 | +102,2 | |
| 13,052 | - 1,9 | - 28,7 | + 45,9 | + 2,3 | |
| 26,104 | - 19,3 | - 7,1 | + 30,1 | + 17,3 | |
| 52,208 | - 56,5 | - 65,5 | - 16,3 | - 72,3 | |
| 13,052 | 0,0 | + 20,7 | - 3,8 | + 13,1 | |
| 26,104 | + 11,8 | - 9,8 | + 26,2 | + 16,7 |
Ergebnisse 60 Minuten nach der Perfusion
| Hund Ir. |
Dosis mgAg i.v. |
Arteriendruck | Gehirndurchflus s | Gehirnsauer stoff extrak- tionskoeffizient |
Sauerstoffverbrauch des Gehirns pro Minute |
| 1 | 13,052 | - 13,8 | - 54,2 | + 108,8 | - 5,4 |
| 2 | 26,104 | - 5,4 | » 9,2 | + 34,6 | + 21,9 |
| 3 | 52,208 | - 16,0 | - 9,5 | - 15,9 | - 26,5 |
| 4 | 13,052 | - 1,6 | - 43,5 | 6,0 | - 47,3 · |
| 26,104 | - 4,9 | + 17,9 | + 29,2 | + 52,9 | |
| 52,208 | . 0,0 | + 117,6 | - 34,8 | + 41,3 | |
| 13,052 | - 1,9 | - 31,7 | + 35,1 | - 8,8 | |
| 26,104 | - 25,8 | - 32,7 | + 75,9 · | + 13,5 | |
| 52,208 | - 39,1 | - 75,9 | - 11,2 | - 79,1 | |
| 13,052 | + 1,3 | - 43,2 | + 76,4 | - 1,6 | |
| 26,104 | + 2,0 | - 34,2 | + 46,0 | - 1,7 |
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• - 13 - '
Wie sich aus diesen Tabellen ergibt, erhöht die Verbindung ItP 31 im allgemeinen den Gehirndurchfluss deutlich. Die Dauer
dieser Erhöhung variiert in Abhängigkeit von den Dosen und von einem Tier zum anderen. Es geht ferner daraus hervor, dass,
da der Gehirndurchfluss erhöht wird, sich keine beträchtliche Vergrösserung des Gehirnsauerstoffverbrauchs ergibt. Im allgemeinen
wird, da der Gehirndurchfluss erhöht wird, der Gehirnsauerstoff extraktionskoeffizient gesenkt.
Der Mechanismus der Wirkung der Verbindung MP 31 ist anders
als der, der Nikotinsäure oder der des Nikotinalkohols. Es konnte bei ähnlichen pharmakologischen Untersuchungen gezeigt
werden, dass die Nikotinsäure im wesentlichen eine beträchtliche Erhöhung des Sauerstoffextraktionskoeffizienten hervorruft,
während ihre Wirkung gleichzeitig eine Verminderung des Gehirndurchflusses bewirkt.
In gleicher Weise wirkt der Nikotinalkohol, dessen Wirkungen
nicht konstant und verzögert auftreten, im allgemeinen in Richtung auf eine Erhöhung des Sauerstpffextraktionskoeffizienten
des Gehirnes und auf einen erhöhten Sauerstoffverbrauch, wobei diese Wirkung gleichzeitig von einer Verminderung
des Gehirndurchflusses begleitet wird.
Die interessanten Eigenschaften der Verbindung MP 31 sind um
so überraschender, da sehr nahe verwandte Verbindungen diese Eigenschaften nicht in einem ausreichenden Maße aufweisen, um
sie für die Herstellung von Medikamenten geeignet zu machen, und da sie auch keine entgegengesetzten Wirkungen aufweisen.
Es wurden daher die gleichen pharraakologischen Untersuchungen
an den folgenden Verbindungen durchgeführt;
a) 2-(Piieophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester
(MP 6)
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b) 3-(Theophyllin~7-yl)-propionsäure-(pyridin-3-yl)-methylester
(MF 28)
c) 4-(Theophyllin-7-yl)-buttersäure-(pyridin-3-yl)-methylester
(MP 29)
d) 2,2-Dimethyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester
(IiP 30)
Diese Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren zu fc dem oben gemäss der Verbindung MP 31 angegebenen hergestellt.
Is wurde mit Sicherheit beobachtet, dass die Verbindung MP 6 ähnliche Wirkungen wie die Verbindung MP 31. aufweist, wogegen
die Dauer der Wirkung der Verbindung MP 6 wesentlich geringer ist.
Die Verbindungen MP 28 und MP 30 besitzen nur vorübergehende und nicht signifikante Wirkungen auf den Oberschenkeldurchfluss
und auf den Periphergefässwiderstand. Die Verbindung MP besitzt entgegengesetzte Wirkungen: Sie vermindert insgesamt
den Oberschenkeldurchfluss und erhöht den Periphergefäs swiderstand.
Diese drei Verbindungen stellen somit keine vasodilata- w torischen Mittel dar.
In Bezug auf den Gehirndurchfluss und den Gehirngefässv/iderstand
ergibt die Verbindung MP 28 keine konstanten Wirkungen und die Verbindungen MP 29 und MP 30 führen zu unerheblichen
Erhöhungen des Gehirndurchflusses, so dass sie als vasodilatatorische Mittel für das Gehirn nicht geeignet sind.
Die erfindungsgemässe Verbindung besitzt im übriger, praktisch
keine Toxizität.
1.) Die letale Dosis 50 der Verbindung MP 31 wurde auf oralem
Wege an männlichen Hatten nach den graphischen Verfahren von J.T. Lichtfield und F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 1949-^6. -
209814/1683
2U2418
99 - 113) bestimmt. Die OL50 beträgt 6,7 g/kg und die
Toleranzgrenzen für P = 0,05 betragen 6,18 und 7»50 g/kg.
2.) Die subakute Toxizität der Verbindung MP 31 für die Ratte
(bei oraler Verabreichung) wurde nach der wiederholten Verabreichung auf oralem Wege über die Magenschleimhaut während
3 Wochen (bei 7 Tagen in der Woche) mit Dosen von 100 und 500 mg/kg untersucht. Die Tiere besassen das gleiche Gewicht,
das gleiche Geschlecht und waren aus der gleichen Zucht.
Untersucht man das allgemeine Aussehen der Tiere, die Gewichtskurve und die Mortalität, so ist die Verträglichkeit mit
Blick auf den Allgemeinzustand als sehr gut zu bezeichnen.
Hämatologisch konnte keine Veränderung der Leukozytenzahl, des
Hämoglobinpegels und des Hämatocritwertes beobachtet werden. Man konnte im besten Fall eine geringe Verminderung der Erythrocytenzahl
feststellen, was aber angesichts der geringen Verminderung und der Stabilität der Hämoglobin-und Hämatocritwerte
in keinem Kriterium für die Toxizität darstellt.
Die biologische Untersuchung zeigte keine Veränderung des Blutzuckers, der Urämie, des Alkaliphosphatasespiegeis im
Serum, der Transaminasen G.O. und G.P. und der Milchsäurede shydrogenase und der Leberreinigung mit Phthaleinbromsulfon.
Bei der Autopsie konnte keine makroskopisch sichtbare Veränderung der Lungen, des Herzens, der Leber, der Milz, des
Magen-Darmtraktes (weder hämorragische Suffusionen, noch Geschwürbildungen), der Nebennieren, der Keimdrüsen und der
Adnexien festgestellt werden. Das Gewicht der Leber und der
Nebenniere unterlag keiner Veränderung«
Die Mstologische Untersuchung des Magens, des Zwölffingeräarias9
öer Leber mad der Mieren zeigte eine vollständige Verträglichkeit
<äsr Verbindung MP 3I.
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2U2A18
Die ausgezeichnete· Verträglichkeit des erfindungsgemässen Produktes
gestattet demzufolge dessen Verwendung für die klinische Behandlung, insbesondere bei folgenden Indikationen:
Gehirnkreislaufstörungen' und periphere Kreislaufstörungen,
altersbedingte Gefäßschädigungen,
Kreislaufschädigungen durch Gehirn- und Peripherarteriosklerosen,
Folgeerscheinungen von Ischemiezuständen des Gehirns und des
peripheren Kreislaufsystems,
Folgeschäden von Schädeltraumata,
Batzündungen verödeter Arterien der unteren Gliedmassen,
Acrocyanose und Raynaudsche Krankheit.
Das erfindungsgemässe Produkt kann dem Menschen vorzugsweise auf oralem Wege in Dosen von 50 bis 500, vorzugsweise 100 bis
200 mg, dreimal täglich in jeder geeigneten pharmazeutischen Form verabreicht werden. Die Tabletten und Pillen, die den erfindungsgemässen
Wirkstoff enthalten, besitzen beispielsweise folgende Zusammensetzungen:
( MP 31 100 mg
Lactose 150 mg
Pille
Tablette
Magnesiumstearat ad 1 Pille
MP 31 100 mg
2 Teile Zucker
1 Teil Kaolin
2 Teile Talcum
Trägermaterial für eine Tablette ad 0,25 g
In aligemeiner Weise kann das erfindungsgemässe Produkt in
allen pharmazeutischen Formen, die zur Verabreichung über den
Verdauungstrakt oder zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
2098U/1683
Claims (8)
- 2U2A18PatentansprücheΛ I 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester der !FormelO -CI
- 2. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindung gemäss An-..' spruch 1.
- 3. Hydrochlorid des 2-Methyl-2-(theo.phyllin-7-yl)-essigsäure-' (pyridin-3-yl)-methylesters.
- 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindung gemäss Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch'verträglichen Salze als Wirkstoff enthält.
- 5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass der 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-esdigsäure-(pyridin-3-yl)-methylester in Form des Hydrochloride verwendet wird.
- 6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 4 und 5» dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 500 mg2098H/16832U2418des aktiven Wirkstoffes enthält.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzung genäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro Einheitsdosis 100 "bis 200 mg des aktiven Wirkstoffes enthält.
- 8. Verfahren zur Herstellung des 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure-(pyridin-3-yl)-methylesters gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (Pyridin-3-yl)-methanol mit der 2-Methyl-2-(theophyllin-7-yl)-essigsäure oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure, v/ie dem Säurechlorid, in Gegenwart eines Mittels, das das im laufe der Reaktion gebildete Wasser oder die dabei entstandene entsprechende Verbindung zu binden vermag, verestert.2098U/1683
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