DE3250046C2 - - Google Patents

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Isao Yamatsu
Shinya Ibaragi Jp Abe
Yuichi Tokio/Tokyo Jp Inai
Takeshi Ibaragi Jp Suzuki
Kensaku Abiko Chiba Jp Kinoshita
Mannen Ibaragi Jp Mishima
Yoshinori Misato Saitama Jp Katoh
Seiichi Tsuchiura Jp Kobayashi
Manabu Ibaragi Jp Murakami
Kouzi Toride Ibaragi Jp Yamada
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Description

Die Erfindung betrifft Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit sehr guter medizinischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, wel­ che diese enthalten.
Die erfindungsgemäßen Polyprenylverbindungen haben eine bemerkenswerte, ent­ zündungshemmende Wirkung und eine sehr niedrige Toxi­ zität.
Entzündungshemmende Arzneimittel kann man grob in vier Gruppen einteilen, nämlich in die Steroidhormone, die nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel, die entzündungshemmenden Enzyme und Immunounterdrücker. Die wichtigsten von diesen sind die nicht-steroiden, ent­ zündungshemmenden Mittel. Nicht-steroide, entzündungs­ hemmende Mittel werden auf der ganzen Welt sehr stark erforscht.
Große Verbreitung als nicht-steroide, entzündungs­ hemmende Mittel haben Indolylessigsäuren, wie Indo­ methacin, Phenylessigsäure, wie Ibufenac und Iboprofen, Salicylsäureverbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Salicylsäure per se und Salicylosalicylsäure, Anthra­ nilsäuren, wie Mefenaminsäure und Flufenaminsäure, Pyrazolindione, wie Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon und Ketophenylbutazon und basische Verbindungen, wie Benzydamine, Mepirizole und Tinoridine.
Diese nicht-steroiden, entzündungshemmenden Arzneimit­ tel weisen eine Reihe von klinischen Problemen auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind die Einwir­ kungen auf den Verdauuungstrakt und auf die Nieren. Insbesondere Indomethacin, eine typische Indolessig­ säureverbindung mit der stärksten entzündungshemmenden Wirkung unter den nicht-steroiden, entzündungshemmen­ den Mitteln, das in großem Umfang für die Behandlung von Rheumatismus verwendet wird, hat zwar einen sehr hohen therapeutischen Wert, jedoch auch beachtliche Nebenwirkungen, die den Magen, die Eingeweide oder das Zentralnervensystem sowie auch die Nieren angreifen können. Durch diese Nebenwirkungen wird die praktische Anwendung dieser nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel eingedämmt. Die Probleme der Nebenwirkungen sind sehr wichtig, weil die Arzneimittel während länge­ rer Zeiträume kontinuierlich verabreicht werden müssen und man Patienten, die unter Rheuma leiden, die ent­ zündungshemmenden Mittel in großen Dosen verschreibt.
Die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen von nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mitteln sind von Patient zu Patient verschieden. Deshalb benötigt man eine Reihe von Arzneimitteln.
Aufgrund dieser Umstände besteht ein ständiges Bedürf­ nis nach neuen entzündungshemmenden Arzneimitteln mit lang anhaltenden Wirkungen und wenigen Nebenwirkungen.
Gründliche Untersuchungen, die über eine längere Zeit durchgeführt wurden, haben nun dazu geführt, daß entzündungshemmende Mittel mit langer Wirkungsdauer und nur unbedeutenden Nebenwirkungen gefunden werden konnten. Es wurde nämlich festgestellt, daß Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel
worin R eine Gruppe der Formel
in welcher
R⁵ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
m 0 oder 1 ist, und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
entzündungshemmende Arzneimittel mit langanhaltender Wirkungsdauer sind und nur geringe Nebenwirkungen auf den Magen, die Eingeweide, das Zentralnervensystem und die Nieren haben.
Ein Ziel der Erfindung ist es deshalb, neue Verbindun­ gen zu zeigen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen. Weiterhin ist es ein Ziel der Erfindung, neue Verbindungen zu zeigen, die eine hohe Sicherheit haben und sehr stark verminderte Nebenwirkungen auf den Verdauungstrakt und die Nieren haben und die deshalb nicht die Nachteile der bisher verwendeten, nicht­ steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel aufweisen. Die Aufgabe der Erfindung besteht auch darin, neue Verbindungen mit lang anhaltenden, entzündungshemmenden Aktivitäten zu zeigen und auch darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen zur Verfügung zu stellen.
Schließlich besteht eine Aufgabe der Erfindung auch darin, neue entzündungshemmende Arzneimittel mit langer Wirkungsdauer und nur geringen Nebenwirkungen zur Ver­ fügung zu stellen.
Man kann eine Reihe von Verfahren anwenden, um die er­ findungsgemäßen Verbindungen herzustellen, denn die Verbindungen sind Polyprenylalkoholester.
Typische Verfahren werden nachfolgend gezeigt.
Herstellungsverfahren 1
Die endständige Hydroxylgruppe eines Polyprenylalkohols der allgemeinen Formel
in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wird nach einem üblichen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verestert.
Eine typische Veresterung dieser Art besteht aus der Umsetzung eines Polyprenylalkohols der allgemeinen For­ mel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin
R⁵ Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
R⁶ Alkyl und
m 0 oder 1 bedeuten,
oder mit einem reaktiven Derivat davon.
Der Begriff "Niedrigalkylgruppe" für R⁵ und R⁶ bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl , 1-Ethylpropyl, Isoamyl oder n-Hexyl. Der Begriff "Halogenatom" schließt Chlor, Brom, Jod oder Fluor ein.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man ein Halogenid der vorerwähnten Carbonsäureverbindungen der Formel (IV) mit der Verbindung (II) umsetzt, wobei man leicht die entsprechende erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) erhält. Bei dieser Umsetzung kann man bei­ spielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Chloroform als Lösungsmittel verwenden. Erforder­ lichenfalls kann man einen Säurebinder, wie Triethyl­ amin, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, zur Erzie­ lung besserer Ergebnisse anwenden.
Herstellungsverfahren 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin n eine ganze Zahl von1 bis 3 bedeutet und X ein Halogenatom ist, wird mit einer Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Säurebinders in üblicher Weise umgesetzt, wobei man Produkte der allgemeinen Formel (I) erhält.
Nachfolgend werden einige typische erfindungsgemäße Verbindungen aufgezählt, wobei diese Aufzählung aber keinerlei Einschränkung der Erfindung beinhaltet:
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11,15-tetramethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraenylester,
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7-dimethyl-2,6- octadienylester,
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11-trimethyl- 2,6,10-dodecatrienylester.
Nachfolgend werden pharmakologische Prüfungen der er­ findungsgemäßen Verbindungen gezeigt.
Untersuchungen 1. Geprüfte Verbindungen
(1) Verbindung B: 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure- 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl­ ester,
(2) Indomethacin,
(3) Ibuprofen.
2. Wirkungen auf Carrageenan-induzierte Ödeme Versuch 1
Die Wirkung bei Carrageenan-induzierten Ödemen wurde nach der Sohlenödemmethode untersucht, siehe Winter et al.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962). Dabei wird Carrageenan als Entzündungsmittel verwendet und männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g werden als Versuchstiere eingesetzt (wobei jede Gruppe aus 5 Ratten besteht).
Als Testverbindungen wurden Verbindung C, Indometha­ cin und Ibuprofen verwendet. Die Testverbindung wurde in Sesamöl gelöst und die Lösung wurde den Ratten per­ oral 6 Stunden vor der Verabreichung des Entzündungs­ mittels verabreicht. Das Volumen der Sohlen der Hinter­ beine wurde 3 Stunden vor der Verabreichung der ent­ zündenden Substanz gemessen. Die Ödemrate wurde nach der folgenden Formel (1) berechnet und die Ödemüber­ wachungsrate wurde nach der folgenden Formel (2) berech­ net. Die mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) bei der Carrageenan-induzierten Ödemmethode wurde aus der Häu­ figkeit der Fälle berechnet, bei denen eine wesentli­ che Ödemkontrolle festgestellt wurde (die Anzahl der Ratten mit einer Ödemkontrollrate von wenigstens 30%), und zwar bei jeder Gruppe nach der Litchfield-Wilcoxon- Methode.
Formel (1):
Dabei bedeutet a das Volumen der Hinterbeinsohle vor der Ödeminduzierung und b das entsprechende Volumen nach der Ödeminduzierung.
Formel (2):
Dabei bedeutet c die durchschnittliche Ödemrate der Kontrollgruppe und d die Ödemrate eines jeden Tieres, dem die Testverbindung verabreicht worden war.
Carrageenan-induzierte Ödemkontrollraten wurden gemäß Formel (2) festgestellt, wobei jede Gruppe aus 8 Ratten bestand.
Die erzielten Ergebnisse werden in der Tabelle gezeigt.
Tabelle
Bei der Verwendung als entzündungshemmende Mittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen peroral oder nicht peroral (z. B. intramuskulär, subkutan oder intravenös oder mittels Suppositorien) verabreicht. Die Dosis hängt von den Symptomen, dem Alter und den jeweiligen Unterschieden bei den Patienten ab und liegt im allgemeinen bei 0,1 bis 500 mg/Tag, vorzugs­ weise 0,1 bis 100 mg/Tag für Erwachsene.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Tablet­ ten geformt werden oder zu Granulaten, Pulvern, Kap­ seln, Injektionen, Suppositorien usw. in üblicher Weise verarbeitet werden.
Bei der Herstellung von peroral zu verabreichenden Festprodukten kann man ein Exzipients und erforderli­ chenfalls auch ein Bindemittel, ein Zerfallmittel, ein Schmiermittel, Farbstoffe oder Geschmacksverbesse­ rer zu dem aktiven Bestandteil geben und die Mischung wird dann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Gra­ nulaten, Pulvern oder Kapseln verarbeitet.
Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Laktose, Maisstärke, weißer Zucker, Glukose, Sorbit, kristalli­ ne Zellulose und Siliziumdioxid. Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Akaziensirup, Traga­ nth, Gelatine, Shellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon, weißer Zucker und Sorbit. Als Zerfallmittel sind beispielsweise Stär­ ke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kalzium­ zitrat, Dextrin und Pectin geeignet. Als Schmiermittel kann man beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Poly­ ethylenglykol, Siliziumdioxid und gehärtete Pflanzen­ öle verwenden. Geeignete Farbstoffe sind solche, wie sie als Additive in der Medizin zugelassen sind. Als Geschmacksverbesserer kann man Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zimt­ pulver verwenden. Gewünschtenfalls kann man die Tablet­ ten und Granulate mit Zucker, Gelatine etc. beschich­ ten.
Bei der Zubereitung von flüssigen Medizinen für per­ orale Verabreichungen gibt man erforderlichenfalls ein Corrigens, Puffer, Stabilisator etc. zu dem akti­ ven Bestandteil und die Mischung wird dann beispiels­ weise zu einem Sirup verarbeitet.
Injizierbare Lösungen erhält man, indem man zu dem aktiven Bestandteil erforderlichenfalls einen pH- Regulator, einen Puffer, ein Suspendiermittel, einen Löslichmacher, Stabilisatoren, isotonisch machende Stoffe und Konservierungsmittel zugibt und die Mischung wird dann zu subkutan, intramuskulär oder intravenös injizierbaren Lösungen verarbeitet. Geeignete Suspen­ sionsmittel sind beispielsweise Methylzellulose, Polysorbate 80, Hydroxyethylzellulose, Akaziensirup, Traganthpulver, Natriumcarboxymethylzellulose und Polyoxyethylensorbit-monolaurat. Geeignete Löslichma­ cher sind beispielsweise Polyoxyethylen-gehärtetes Rhizinusöl, Polysorbate 80, Nikotinsäureamid, Polyoxy­ sorbitmonolaurat, Macrogol, Rizinusöl und Fettsäure­ ethylester. Geeignete Stabilisatoren sind beispiels­ weise Natriumsulfit, Natriummetabisulfit und Ether. Als Konservierungsmittel kann man beispielsweise Methyl- p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenolkresol oder Chlorkresol verwenden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11-trimethyl- 2,6,10-dodecatrienylester
1,1 g Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Öl) wur­ den in 30 ml Hexamethylphosphoramid dispergiert. 5 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure wurden anteilweise unter Kühlung zu der Dispersion gegeben. Nach 30- minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise zu der Mischung eine Lösung aus 7 g 3,7,11-Trimethyl- 2,6,10-dodecatrienylbromid (Farnesylbromid) in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben und das Pro­ dukt wurde mit n-Hexan extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abde­ stilliert. Das erhaltene ölige Produkt wurde durch Kie­ selgelsäulenchromatographie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Benzol (8 : 2) gereinigt, wobei man 4 g 2-(4- Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10- dodecatrienylester als farbloses Öl erhielt.
Elementaranalyse für C₂₈H₄₂O₂:
Berechnet:
C 81,90%; H 10,31%;
Gefunden:
C 81,91%; H 10,31%.
Massenspektrum (m/e): 410
IR (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725
NMR (CDCl₃): δ 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 7,08 (2H, d, J=8 Hz), 5,29 (1H, t, J=6,5 Hz), 5,18-4,96 (2H, br.), 4,57 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,68 1H, q, J=7 Hz), 2,44 (2H, d, J=7 Hz), 2,24-1,80 (8H, br.), 1,96-1,76 (1H, m), 1,68 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,60 (6H, s), 1,47 (3H, d, J=7 Hz), 0,88 (6H, d, J=6 Hz).
Beispiel 2 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7-dimethyl-2,6- octadienylester
Die obige Verbindung mit den nachfolgenden physikali­ schen Eigenschaften erhält man in gleicher Weise wie in Beispiel 1.
Elementaranalyse für C₂₃H₃₄O₂:
Berechnet:
C 80,65%; H 10,01%;
Gefunden:
C 80,66%; H 10,02%.
Massenspektrum (m/e): 342
IR (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725
NMR (CDCl₃): δ 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, d, J=8 Hz), 5,31 (1H, t, J=6,5 Hz), 5,20-4,98 (1H, br.), 4,58 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,70 (1H, q, J=7 Hz), 2,45 (2H, d, J=7 Hz), 2,28-1,82 (4H, br.), 1,98-1,76 (1H, m), 1,69 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,48 (3H, d, J=7 Hz), 0,89 (6H, d, J=6 Hz).
Beispiel 3 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11,15-tetra­ methyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester
Die obige Verbindung mit den nachfolgenden physikali­ schen Eigenschaften erhält man in gleicher Weise wie in Beispiel 1.
Elementaranalyse für C₃₃H₅₀O₂:
Berechnet:
C 82,79%; H 10,53%;
Gefunden:
C 82,80%; H 10,54%.
Massenspektrum (m/e): 478
IR (cm-1): 2950, 2926, 2870, 1725
NMR (CDCl₃): δ 7,22 (2H, d, J=8 Hz), 7,08 (2H, d, J=8 Hz), 5,28 (1H, t, J=6,5 Hz), 5,17-4,95 (3H, br.), 4,57 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,67 (1H, q, J=7 Hz), 2,42 (2H, d, J=7 Hz), 2,24-1,78 (12 H, br.), 1,95-1,784 (1H, m), 1,67 (3H, s), 1,63 (6H, s), 1,59 (6H, s), 1,46 (3H, d, J=7 Hz), 0,88 (6H, d, J=6 Hz).

Claims (3)

1. Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
R eine Gruppe der Formel in welcher
R⁵ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
m 0 oder 1 ist.
2. Verfahren zur Herstellung einer Polyprenylverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Polyprenylalkohol der allgemeinen Formel (II) in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin
R⁵ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
m 0 oder 1 bedeutet oder mit einem reaktiven Derivat davon, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
X Halogen bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI901046A0 (fi) * 1989-03-17 1990-03-01 Eisai Co Ltd Stabilisering av polyprenylfoereningen.
FI96169C (fi) * 1989-07-10 1996-05-27 Eisai Co Ltd Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
US5298655A (en) * 1991-09-27 1994-03-29 Merck & Co., Inc. Farnesyl pyrophosphate analogs
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
WO2000017759A2 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Pixelfusion Limited Computer system comprising latency tolerant and intolerant modules
CN113880717B (zh) * 2021-10-29 2022-09-13 中国农业大学 一类双酯基取代的水杨酸甲酯类似物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260551A (en) * 1975-11-18 1981-04-07 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798260A (en) * 1970-12-30 1974-03-19 Mitsubishi Chem Ind Process for producing acyloxydodecatrienes
JPS51113842A (en) 1975-03-31 1976-10-07 Ikeda Mohandou:Kk Process for preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenyl acetic acid
US4192953A (en) * 1975-11-18 1980-03-11 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
DE2940373A1 (de) * 1979-10-05 1981-04-23 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
DE3006024C2 (de) * 1980-02-18 1983-08-04 Solvon Arzneimittel-Vertriebs- Und Lizenzgesellschaft Mbh, 85011 Burgthann Topisches, Indomethacin enthaltendes Arzneimittel in Salbenform
JPS5731615A (en) * 1980-07-31 1982-02-20 Eisai Co Ltd Remedy for skin disease with keratinization

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260551A (en) * 1975-11-18 1981-04-07 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES514213A0 (es) 1983-08-01
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