FR2510107A1 - Composes polyprenyliques, leur procede de preparation et medicaments contenant ces composes - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES ESTERS D'ALCOOL POLYPRENYLIQUE D'ACIDES INDOLYL CARBOXYLIQUES INFERIEURS, D'ACIDES PHENYL CARBOXYLIQUES INFERIEURS, D'ACIDE ACETYL SALICYLIQUE, D'ACIDE ANTHRANILIQUE ET LEURS DERIVES QUI SONT UTILISABLES EN THERAPEUTIQUE COMME AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES.

Description

L'invention concerne de nouveaux composés poly-

prényliques montrant d'excellents effets thérapeutiques des procédés pour leur préparation et des compositions

pharmaceutiques contenant ces composés.

Plus précisément, l'invention concerne des com- posés polyprényliques répondant à la formule générale:

I 10

H N OCOR

dans laquelle R représente: (a) un groupe de formule:

3

-CH 2 AN R CO R 4 o R et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe de formule: R 5

R 5

-CH-(CH 2 m -R 6 o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 6 un groupe alkyle inférieur et m est un nombre entier égal à O ou 1, (c) un groupe de formule: (CH 2) p NH R 7 >

R

ou R 7 et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p représente un nombre entier égal à O ou 1, ou (d) un groupe de formule: OR 9 ou R 9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et N représente un nombre entier de 1 à 3; des procédés pour leur préparation et des compositions

pharmaceutiques contenant ces composés.

Le terme "groupe alkyle inférieur" dans la dé-

finition de R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 et R se rapporte à un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle,

n-propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthyl-propyle, tert-

butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isoamyle ou n-hexyle.

Le terme "atome d'halogène" désigne le chlore, le brome,

l'iode ou le fluor.

Les composés d'alcool polyprénylique fournis par l'invention sont de nouveaux composés qui n'ont pas encore été décrits dans la littérature Ils exercent un remarquable effet anti-inflammatoire et n'ont qu'une

faible toxicité.

Les médicaments anti-inflammatoires peuvent être grossièrement classés en 4 groupes, c'est-à-dire les hormones stéroidiques, les médicaments antiinflammatoires non-stéroidiques, les enzymes anti-inflammatoires et les immunosuppresseurs Parmi eux, les médicaments anti-in-

flammatoires non-stéroidiques sont les plus importants.

On a récemment effectué des études sur le développement de médicaments anti-inflammatoires non-stéroidiques partout

dans le monde.

Des médicaments largement utilisés comme médica-

ments anti-inflammatoires non-stéroidiques sont les acides

indoleacétiques tels que l'indométacine; les acides phé-

nylacétiques tels que l'Ibufenac et l'Ibuprofen; des

composés de l'acide salicylique tels que l'aspirine, l'a-

cide salicylique en soi et l'acide salicylosalicylique; les acides anthraniliques, tels que l'acide méfénamique et l'acide flufennamique; les pyrazolinediones telles

que la phénylbutazone, l'oxyphénylbutazone et la cétonhé-

nylbutazone; et des composés basiques tels que la benzy-

damine, la Mepirozole et la Tinoridine.

Cependant, ces médicaments anti-inflammatoires

non-stéroidiques soulèvent de nombreux problèmes cliniques.

Les problèmes les plus sérieux sont les effets secondaires

si:r les voies gastrointestinales et les reins En particu-

lier, l'Indométacine qui est un composé d'acide indoleacé-

tique typique montrant l'effet anti-inflammatoire le plus

fort parmi les médicaments anti-inflammatoires non-stéroi-

diques actuellement commercialisés, est un médicament anti-

inflammatoire non-stéroidique de premier choix et elle est

utilisée également pour le traitement des rhumatismes.

Bien que l'Indométacine ait une valeur thérapeutique éle-

vée, elle présente également de sérieux effets secondaires sur l'estomac, les intestins, le système nerveux central et les reins Ces effets secondaires empachent l'usage

pratique des médicaments anti-inflammatoires non-stéroi-

diques Ces problèmes d'effets secondaires sont très im-

portants, car une administration continue du médicament pendant une longue période de temps est nécessaire pour

traiter des patients,souffrant de rhumatismes et le médi-

cament anti-inflammatoire doit être administré à une dose élevée. Les effets thérapeutiques et les effets secon-

daires des médicaments anti-inflammatoires non-stéroidi-

ques varient d'un patient à un autre Différents types

de médicaments sont donc requis.

Dans ces conditions, le développement de nou-

veaux médicaments anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques prolongés, mais des effets secondaires

insignifiants, s'est imposé.

Après une recherche intensive de longue durée,

dans le but de développer des médicaments anti-inflamma-

toires ayant un effet thérapeutique prolongé, mais des

effets secondaires seulement insignifiants, la demande-

resse a découvert que les composés de l'invention répon-

dent à ces exigences L'invention repose sur cette décou-

verte. Plus précisément, la demanderesse a trouvé que

des composés polyprényliques répondant à la formule géné-

rale:

OCOR

dans laquelle R représente: (a) un groupe de formule:

R

_ 1 OR

Rt

CO

_R 4 o R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène au, un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un groupe a Lkyle inférieur et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atzme d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe de formule: R 5 o

-H (CH 2) 6

o R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkvle inférieur, R 6 représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier égal à O ou 1, (c) un groupe de formule: -(CH 2)p NH

R 7

R 8

7 8

o R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p représente un nombre entier égal à O ou 1, ou (d) un groupe de formule:

9

OR o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et N représente un nombre entier de 1 à 3, agissant comme des médicaments antiinflammatoires ayant

un effet anti-inflammatoire prolongé et des effets secon-

daires seulement insignifiants sur l'estomac, les intes-

tins, le système nerveux central et les reins.

L'invention a pour but de fournir de nouveaux composés ayant d'excellents effets anti-inflammatoires. L'invention a encore pour but de fournir de

nouveaux composés très sûrs et ayant des effets secondai-

res remarquablement réduits sur les voies gastrointesti-

nales et les reins, lesquels effets secondaires ont repré-

senté les inconvénients des médicaments anti-inflammatoi-

res non-stéroidiques utilisés jusqu'ici.

L'invention a encore pour but de fournir de nouveaux composés ayant une activité anti-inflammatoire prolongée. L'invention a également pour but de fournir des procédés pour la préparation desdits composés exerçant

d'excellents effets anti-inflammatoires.

Enfin, l'invention a pour but de fournir de nouveaux médicaments antiinflammatoires ayant des effets thérapeutiques anti-inflammatoires prolongés et des effets

secondaires seulement insignifiants.

On considère que différents procédés peuvent

être utilisés pour la production des composés de l'inven-

tion, étant donné que les composés sont des esters d'al-

cool polyprénylique Parmi eux, des procédés typiques sont décrits ciaprès

Procédé de préparation 1.

On estérifie le groupe hydroxyle terminal d'un alcool polyprénylique de formule générale

H>< OH

dans laquelle N représente un nombre entier de 1 à 3, par un procédé classique pour obtenir le produit recherché de

formule (I).

Un procédé d'estérification typique de ce tyoe

consiste à faire réagir un alcool polyprénylique de for-

mule générale (II) ci-dessus avec: (a) un composé de formule générale: R 1

R 30 ' O CH-COOH (II T)

CO

I R 4 o R 1 et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un composé de formule générale:

R 6 X (CH 2) CH-COOH

o R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier égal à O ou 1, (c) un composé de formule générale: R 7

\ NH (V)

R 8 '

R (CH 2) -COOH

o R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogâne ou un groupe trifluorométhyle et p représente un nombre entier égal à O ou 1, ou (d) un composé de formule générale: (VI) COOH o R 9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, ou un dérivé réactif de l'un quelconque des composés (III)

à (VI) ci-dessus pour obtenir l'ester recherché de for-

mule (I).

Le procédé classique particulièrement préféré consiste à faire réagir un halogénure d'un des composés d'acide carboxylique mentionnés ci-dessus de formule (III),

(IV), (V) ou (VI) avec le composé (II) pour obtenir facile-

ment le composé correspondant de formule (I) de l'invention.

Dans cette réaction, on peut utiliser par exemple comme

solvant le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylfor-

mamide ou le chloroforme Si nécessaire, un accepteur d'a-

cide tel que la triéthylamine, le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium est utilisé pour obtenir de

meilleurs résultats.

Procédé de préparation 2.

On fait réagir un composé de fdrmule générale: H

H X (VII)

n X dans laquelle N représente un nombre entier de 1 à 3 et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (III), (IV), (V) ou (VI) en présence d'un accepteur d'acide, par un procédé classique

pour obtenir facilement le produit recherché de formule (I).

On trouvera ci-après une liste non-exhaustive de composés typiques de l'invention:

2-%<'2, 6-dicbloro'ohényl) aminoq 7 phénylacétate de 3,7,11, 15-

tétraméthyl-2, 6, 10, 14-hexadé-catétraényle,

2 j( 2,6-dichlorophényl) aminolp hénylacétate de 3,7,11-tri-

méthyl-2, 6, 10-dodécatriénvle, 2-l( 2, 6-dichlorophénvl) amino 7 phénylacétate de 3, 7-dimé- thyl-2, 6-octadiényle,

2-< 4-isobutylphényl)propionate de 3,7,11, 15-tétraméthyl-

2,6, 10, 14-hexadécatétraényle,

2 ( 4-isobutylphényl)propionate de 3,7-diméthyl-2, 6-octa-

diényle, 2-( 4-isobutylphényl)propionate de 3,7, 11-triméthyl-2, 6, dodécatriényle,

acétylsalicylate de 3,7, 11, 15-tétraméthyl-2,6, 10, 14-hexa-

décatétraényle, acétylsalicylate de 3,7, 11-triméthyl-2, 6,1 lododécatriényle, acétylsalicylate de 3, 7-diméthyl-2, 6-octadiényle, 1 (pchlorobenzoyl) -2-méthyl-5 méthoxy-3-indolylacétate de 3,7-diméthyl-2, 6octadiérnyle, 1 (p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy 3-indolylacétate de 3,7,11, 15-tétraméthyl-2, 6,10, 14-hexadécatétraérnyle, 1 (pchlorobenzoyl) -2-méthyl-5 méthoxy-3-indolylacétate de 3,7, 11-triméthyl2, 6,1 l O-dodécatriényle, N-( 2, 3-xylyl>anthranilate de 3,7,11, 15tétraméthyl-2,6, , 14-hexadécatétraényle,

N-( 2, 3-xylyl) anthranilate de 3,7, 11-triméthyl-2, 6,10-do-

déca tri ényle, N-( 2, 3-xylyl) anthranilate de 3, 7-diméthyl-2, 6octadiényle,

N ( 3 -trifluorométhylphényl) anthranilaté de 3, 7-diméthyl-

2, 6-octadiényle,

N ( 3 ' -trifluorométhylphényl) anthranilate de 3, 7,1 il-trimé-

thyl-2, 6,1 10-dodécatriényle,

N-( 3 '-trifluorométhylphényl) anthranilate de 3,7,11,15-

tétraméthyl-2, 6, 10, 14-hexadécatétraényle, ( 1-benzoyl-2-méthyl-5méthoxv-3-indolyl)acê-tate de 3,7, 11, 15-tétraméthyl-2, 6,10, 14hexadécatétraényle, ( 1-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétate de 3, 7, 11-triméthyl-2, 6,1 10-dodécatriényle,

2-fl p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyjj 7 pro-

pionate de 3, 7-diméthyl-2, 6-octadiényle,

2-l 1 (D-chlorobenzoyl) -2-méthvl-5-méthoxy-3-indolyllpro-

pionate de 3,7,11, 15-tétraméthyl-2, 6,10, 14-hexadécatétra ényle,

2-fl <(p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-3-indoly Jl_ 7 pro-

pionate de 3,7, 11-triméthyl-2, 6, 10-dodécatriényle, 1 (m-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-éthoxy-3-indolylacétate de 3,7,11, 15-tétraméthyl-2, 6,101,14hexadécatétraényle, 1 (m-chlorobenzoyl) -2-mél-hyl-5-éthoxy-3indolylacétate de 3,7, 1 i-triméthyl-2, 6,1 l O-dodécatriényle, 1 (pméthylbenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de 3,7-diméthyl-2, 6octadiényle, et 1 <p-méthylbenzoyl) -2-méthyl-5-éthoxy-3-indolylacétate de

3,7, 11-triméthyl-2, 6, 10-dodécatriényle.

Pour mieux illustrer les effets obtenus par la présente invention, les résultats de tests pharmacologiques

de composés typiques de l'invention seront donnés ci-des-

sous Expériences. 1 Composés examinés < 1) Composé A < 2) Composé B < 3) Composé C ( 4) Composé D ( 5) Composé E

2-/< f 2, 6-dichlorophényl) amino 7-phénylacé-

tate de 3,7, 11, 15-tétraméthyl-2,6, 10, 14-

hexadécatétraényle,

2 ( 4-isobutylphényl)propionate de 3,7, 11-

triméthyl-2, 6,1 10-dodécatriényle,

1 (p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-

3-indolylacétate de 3,7, 11-triméthyl-2, 6, -dodécatriényle,

1 (p-chlorobenzoyl) -2-métbhyl-5-méthoxy-3-

indolylacétate de 3,7,11, 15-tétraméthyl-_ 2,6, 1 o,14-hexadécatétraényle,

acétylsalicylate de 3, 7-diméthyl-2, 6-octa-

diényle,-

< 6) Indométacine,

( 7) Ibuprofen.

11 ' 2 Protection contre l'oedème à la carraghenine

Ex Dérience 1.

On a évalué les effets de protection contre l'oedème à la carraghenine par la méthode des oedèmes (de la plante du pied, selon Winter et al, Proc Soc Exp. Biol Med, 111, 544 ( 1962), en utilisant la carraghenine comme agent inflammatoire et des rats mâles S D pesant entre 150 et 180 g comme animaux d'essai (chaque groupe

comprenait 5 rats).

Comme composés d'essai, on a utilisé le composé C, l'Indométacine et l'Ibuprofen On a dissous le composé d'essai dans de l'huile de sésame et on a administré la

solution aux rats par voie orale 6 heures avant l'adminïs-

tration de l'agent inflammatoire On a mesuré les volumes

des plantes des pattes postérieures 3 heures après l'admi-

nistration de l'agent inflammatoire On a calculé le taux d'oedèmes selon la formule ( 1) suivante et on a calculé le taux de protection contre les oedèmes selon la formule ( 2) ci-dessous On a calculé la dose efficace moyenne (DE 50) dans la méthode à l'oedème induit par la carraghenine à partir de la fréquence des cas dans lesquels on a observé une protection significative contre les oedèmes (le nombre de rats ayant un taux de protection contre les oedèmes d'au moins 30 %) dans chaque groupe selon la méthode de

Litchfield-Wilcoxon.

Formule ( 1): b a Taux d'oedèmes = x 100 a o a est le volume de la plante de la patte postérieure

avant l'induction de l'oedème et b est la valeur corres-

pondante après l'induction de l'oedème.

Formule ( 2): c d Taux de protection contre les oedèmes = x 100 c o c représente le taux d'oedèmes moyen du groupe témoin et d représente le taux d'oedèmes de chaque animal à qui

on a administré le composé d'essai.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 1.

TABLEAU 1

Dose efficace moyenne pour des oedèmes induits par la carraghenine Composé d'essai DE 50 (mg/kg) Composé C 6,5 Indométacine 2,9 Ibuprofen 7,7

Expérience 2.

On a déterminé les taux de protection contre l'oedème à la carraghenine selon la formule ( 2) de la même manière que dans l'expérience 1, si ce n'est que

chaque groupe comprenait 8 rats.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Composé d'essai Dose (mg/kg) Taux de préven-

tion (%) Composé A 18 34 Composé B 60 30 Composé C 18 42

9 40

Composé D 18 22

9 22

Composé E 400 52 Indométacine 9 38

3 Effet de protection contre l'arthrite à l'adjuvant.

Selon la méthode de Winder C V et al, Arthritis Rheum 12, 472 482 ( 1969), on a induit une arthrite chez des rats F-344 ( 6 semaines) (Japanese Charles Liver) et on a examiné les effets de protection Pour induire une arthrite, on a injecté 0,05 ml d'une suspension ( 6 mg/ml) de Mycobacterium butyricum (Difco) dans de la paraffine

liquide dans la plante de la patte droite de chaque rat.

Comme composés d'essai, on a utilisé le composé C et de l'Indométacine (témoin) On a dissous le premier dans de l'huile de sésame et on a mis la seconde en suspension dans du sirop d'acacia On a commencé l'administration

des composés d'essai le jour même de l'injection d'adju-

vant On a administré les composés d'essai par voie orale

chaque jour pendant 19 jours.

Les résultats d'examen des doses efficaces

moyennes (DE 50) pour l'arthrite à l'adjuvant sont rappor-

tés dans le tableau 3.

TABLEAU 3

Dose efficace moyenne pour l'arthrite à l'adjuvant Composé d'essai DE 50 (mg/kg) Composé C 3,6 Indométacine 1,5 D'après les résultats expérimentaux ci-dessus, il est évident que les composés de l'invention exercent

d'excellents effets anti-inflammatoires.

Les toxicités des composés de l'invention sont démontrées ci-après Toxicités. ( 1) Toxicité aiauë On a administré par voie orale à des rats SD des solutions à 20 % des composés C et D dans de l'huile de sésame et on a déterminé les valeurs de DL 50 par la

méthode classique.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 4.

TABLEAU 4

Composé d'essai DL 50 (mg/kg) DL 50 (mg/kg) Composé C 2 000 2 520 1 291 1 861 Composé D 1 533 3 157 2 000 2 520

D'après le tableau 4, il apparait que les com-

posés de l'invention ont une faible toxicité et sont tout à fait sûrs Les valeurs ci-dessus indiquent une sûreté bien supérieure à celle de l'Indométacine qui a une DL 50

de 18 mg/kg.

Lorsque les composés C et D de l'invention sont admlnistrés par voie orale à des rats SD à des doses de

50 mg/kg par jour et 200 mg/kg par jour pendant une semai-

ne, on n'observe aucun problème de santé.

( 2) Effets secondaires sur l'estomac et les intestins: ( 1) Effets sur les membranes gastriques de rats normaux Après avoir mis les rats à la diète pendant 24 heures, on administre par voie orale à des rats Wistar ST

(âgés de 7 semaines) 0,5 ml/100 g (poids corporel) (suspen-

sion dans du sirop d'acacia à 5 % en poids contenant 3,6 X en poids de Tween 80) de composé C et d'Indométacine 4 heures plus tard, on examine les conditions d'ulcération

des membranes gastriques.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 5.

TABLEAU 5

Composé d'essai Dose Nombre Indice d'ul Nombre de

(mg/kg) de rats cération rats ul-

(moyenne + cérés écart type) Indométacine 20 5 18,0 3,2 5/5 Composé C 153 5 0,0 0,0 0/5 (Le rapport molaire de la dose de Composé C ( 153 mg/kg)

à celle de l'Indométacine était de 5:1).

( 2) Aqggravation de l'ulcère induit par une contrainte à froid On a appliqué une contrainte à froid à des rats Wistar (âgés de 7 semaines) par une méthode classique On a administré par voie orale aux rats 0,5 ml/100 g (poids corporel) du Composé C ou d'Indométacine (en suspension

dans un sirop d'acacia à 5 % contenant 3,6 % de Tween 80).

Deux heures après l'application de la contrainte, on a mesuré la longueur de l'ulcère (indice d'ulcération) dans

les membranes gastriques.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 6.

TABLEAU 6

Composé d'essai Dose Nombre Indice d'ulcération (mg/kg) de rats (moyenne + écart type) Témoin O 10 5,5 + 1,2 Indométacine 20,0 10 36,5 + 7,3 Composé C 30,6 10 5,6 + 2,2

153,0 10 4,9 + 1,8

Les expériences ci-dessus sur les effets secon-

daires permettent de conclure aux faits suivants:

* (a) Comme montré dans le tableau 5, on n'observe pas d'ul-

cère gastrique lorsque le composé de l'invention est donné en une quantité molaire 5 fois plus élevée que celle d'Indométacine. (b) Comme montré dans le tableau 6, dans le groupe ayant reçu de l'Indométacine, l'ulcère induit par une contrainte

augmente de façon significative et un ulcère linéaire ac-

compagné d'un saignement abondant est nettement visible par observation macroscopique L'ulcère induit par une

contrainte ne s'aggrave pas lors d'une utilisation du com-

posé de l'invention en une quantité molaire ( 153,0 mg/kg) fois supérieure à celle d'Indométacine C'est ainsi qu'il est évident que le composé de l'invention provoque moins de

désordres gastroentériques que l'Indométacine.

Les résultats ci-dessus permettent de conclure

que les composés de l'invention exercent des effets anti-

inflammatoires excellents et continus et que leur propriété -5 la plus importante est la remarquable diminution des effets secondaires sur les voies gastro-intestinales, etc, qui représentaient un inconvénient sérieux des médicaments

anti-inflammatoires non-stéroidiques utilisés jusqu'à pré-

sent De plus, les composés de l'invention ont une toxici-

té bien inférieure aux médicaments anti-inflammatoires classiques, tels que l'Indométacine C'est ainsi que les

composés de l'invention sont des médicaments anti-inflam-

matoires non-stéroidiques idéaux En ce qui concerne la

relation entre la DL 50 et la DE 50, le composé C de l'in-

vention a un rapport DL 50/DE 50 de 160 à 230 dans le test

de protection contre les oedèmes induits par la carraghe-

nine et de 410 à 560 dans le test de l'arthrite à l'adju-

vant, alors que l'Indométacine a des rapports DL 50/DE 50

de 5 à 6 et de 14 à 15, respectivement.

C'est ainsi qu'il apparait que la présente

invention a une grande valeur.

Les composés de l'invention utilisés comme mé-

dicaments anti-inflammatoires sont administrés par voie

orale ou non (c'est-à-dire par voie intramusculaire, sous-

cutanée ou intraveineuse ou par suppositoire) La dose

varie en fonction des symptômes, de l'âge et des diffé-

rences individuelles des patients, elle est généralement dienviron 0,1 à 500 mg/jour, de préférence de 0,1 à 100

-mg/jour pour des êtres humains adultes.

Les composés de l'invention peuvent être pré-

parés sous forme de comprimés, de granules, de poudres, de capsules, de solutions injectables, de suppositoires, etc,

par des procédés généralement utilisés dans la technique.

Dans la préparation d'un produit solide admi-

nistrable par voie orale, on ajoute à l'ingrédient actif un excipient et, si nécessaire, un liant, un agent de désintégration, un lubrifiant, un colorant et un agent

d'aromatisation et on met le mélange sous forme de compri-

més enduits, granules, poudre ou capsules.

Comme excipients, on peut utiliser par exemple le lactose, l'amidon de mais, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et la silice Comme

liants, on peut utiliser par exemple l'alcool polyvinyli-

que, l'éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la méthyl-

cellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, la gomme laque, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropyl amidon, la polyvinyl Dyrrolidone, le sucre raffiné et le sorbitol Comme agents de désintégration, on peut utiliser par exemple l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la

cellulose cristalline, le carbonate de calcium, le bicar-

bonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine Comme lubrifiants, on peut utiliser par exemple le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol, la silice et des huiles végétales durcies Comme colorants,

on peut utiliser les colorants autorisés pour les médica-

ments Comme agents d'aromatisation, on peut utiliser la

poudre de cacao, le menthol, une poudre aromatique, l'es-

sence de menthe poivrée, le bornéol et la poudre de can-

nelle Ces comprimés et granules peuvent être enduits de façon appropriée avec du sucre, de la gélatine, etc. Dans la préparation d'un médicament liquide pour une administration orale, à l'ingrédient actif, on ajoute si nécessaire un agent d'aromatisation, un tampon, un stabilisant, etc, et on traite le mélange pour former,

par exemple, un sirop.

Dans la préparation d'une solution injectable, à l'ingrédient actif, on ajoute si nécessaire un régulateur

de p H, un tampon, un agent de mise en suspension, un solu-

bilisant, un stabilisant, un agent isotonique et un agent de conservation et on traite le mélange pour former une solution injectable par voie souscutanée, intramusculaire

ou intraveineuse.

Comme agents de mise en suspension, on peut utiliser par exemple la méthylcellulose, le Polysorbate 80, l'hydroxyéthyl cellulose, l'acacia, la gomme adragante en

poudre, la carboxyméthyl cellulose de sodium et le mono-

laurate de polyoxyéthylène sorbitanne Comme solubilisants,

on peut utiliser l'huile de ricin durcie avec du polyoxy-

éthylène, le Polysorbate 80, l'amide de l'acide nicotinique, le monolaurate de polyoxysorbitanne, le Macrogol, l'huile

de ricin et des esters éthyliques d'acides gras Comme sta-

bilisants, on peut utiliser par exemple le sulfite de so-

dium, le métasulfite de sodium et l'éther Comme agents de conservation, on peut utiliser le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique,

le phénol, le crésol et le chlorocrésol.

L'invention est décrite en détail à l'aide des

exemples non limitatifs suivants.

Exem Dle 1.

1-(o-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxv-3-indol Ylacétate de

3,7,11-triméthy 1-2,6,10-dodécatriényle.

On chauffe un mélange de 12 g d'acide l-(p-

chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique et de

12 g de chlorure de thionyle au reflux dans 100 ml de ben-

zène pendant 2 heures Après refroidissement, on élimine

le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distilla-

tion sous pression réduite et on dissout le résidu dans ml de tétrahydrofuranne En refroidissant, on ajoute la

solution résultante à une solution de 7,6 g de 3,7,11-tri-

méthyl-2,6,10-dodécatriénol (farnesol) et 12 ml de triéthyl-

amine dans 20 ml de tétrahydrofuranne Après avoir agité à la température ambiante pendant une heure, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le produit avec du n-hexane On élimine le solvant par distillation sous

pression réduite On purifie le produit huileux par chro-

matographie sur gel de silice (éluant: n-hexane/éther

( 95:5))pour obtenir 14 g de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-

-méthoxy-3-indolylacétate de 3,7,11-triméthyl-2,6,10-do-

décatriényle sous la forme d'une huile jaune.

( 1) Analyse élémentaire pour C 34 H 40 Cl N 04: Calculé (%) C: 72,65 H:7,17 N: 2,49 Trouvé (): C: 72,64 H: 7,16 N: 2,50 ( 2) Spectre de masse (m/e): 561 ( 3) I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1728, 1688

( 4) RMN (CDC 13)6:

7,68 ( 2 H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz), 7,48 ( 2 H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz), 6,98 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 6,88 ( 1 H, d, J= 9 Hz) 6,68 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz) ,35 ( 1 H, t, J= 6,5 Hz) ,20 4,94 ( 2 H, large) 4,63 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,83 ( 3 H, s) 3,66 ( 2 H, s) 2,38 ( 3 H, s) 2,24 1,86 ( 8 H, large) 1,68 ( 6 H, s) 1,60 ( 6 H, s)

Exemple 2.

1 (D-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de 3,7,11,15tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraényle.

On chauffe un mélange de 12 g d'acide 1-(p-

chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique et de

12 g de chlorure de thionyle au reflux dans 100 ml de ben-

zène pendant 2 heures Après refroidissement, on élimine

le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distilla-

tion sous pression réduite et on dissout le résidu dans 25 ml de tétrahydrofuranne On ajoute goutte à goutte la

solution résultante à une solution de 9,9 g de 3,7,11,15-

tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénol (géranyl-géraniol)

et de 12 ml de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofu-

ranne en refroidissant Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le produit avec du n-hexane On

élimine le solvant par distillation sous pression réduite.

On purifie le résidu huileux par chromatographie sur gel de silice (éluant: n-hexane/éther ( 95:5)) pour obtenir

16 g de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-

acétate de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétra-

ényle sous la forme d'une huile jaune. ( 1) Analyse élémentaire pour C 39 H 48 Cl NO 4: Calculé (): C: 74,32 H: 7,68 N: 2,22 Trouvé (%): C: 74,30 H: 7,69 N: 2,21 ( 2) Spectre de masse (m/e): 629 ( 3) I R (cm) : 2970, 2930, 2850, 1725, 1685

( 4) RMN (CD C 13)6:

7,68 ( 2 H, dd, J= 2 Hz, 8,8 Hz) 7,46 ( 2 H, dd, J= 2 Hz, 8,8 Hz) 6,97 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 6,86 ( 1 H, d, J= 9 Hz) 6,66 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz) , 36 ( 1 H, t, J= 7 Hz) ,24 4,92 ( 3 H, large) 4,63 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 3,83 ( 3 H, s) 3,66 ( 2 H, s) 2,37 ( 3 H, s) 2,20 1,84 ( 12 H, large) 1,68 ( 6 H, s) 1,60 ( 9 H, s)

Exem Dle 3.

1-(p-chlorobenzovl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de 3,7-diméthvl-2, 6-octadiényle. De la même manière que dans l'exemple 1, on obtient le composé en question dont les propriétés sont les suivantes: ( 1) Analyse élémentaire pour C 29 H 32 Cl N 04: Calculé (%) C: C 70,51 H: 6,53 N: 2, 84 Trouvé (%): C: 70,53 H: 6,53 N: 2,85 ( 2) Spectre de masse (m/e): 493 ( 3) I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1730, 1685

( 4) RMN (CD C 13)6:

7,68 ( 2 H, J= 2 Hz, 6,5 Hz) 7,47 ( 2 H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz) 6,97 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 6,88 ( 1 H, d, J= 9 Hz) 6,77 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz) ,35 ( 1 H, t, J= 6,5 Hz) ,18 4,92 ( 1 H, large) 4,62 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,82 ( 3 H, s) 3,66 ( 2 H, s)

2,38 ( 3 H, s)-

2,23 1,84 ( 4 H, large) 1,67 ( 3 H, s) 1,59 ( 6 H, s)

Exemnle 4.

Acétylsalicylate de 3,7-diméthyl-2,6-octadiényle.

On dissout 7 g de 3,5-diméthyl-2,6-octadiénol

(géraniol) et 6,8 g de triéthylamine dans 50 ml de tétra-

hydrofuranne En refroidissant, on ajoute à la solution 13,5 g d'acide acétylsalicylique Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le produit

avec du n-hexane.

On élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: h-hexane/benzène ( 1:1) pour obtenir 6 g d'acétylsalicylate de 3,5-diméthyl-2,6-octadiényle sous la forme d'une huile incolore. ( 1) Analyse élémentaire pour C 19 H 2404: Calculé (): C: 72,12 H: 7,65 Trouvé (%): C: 72,13 H: 7,63 ( 2) Spectre de masse (m/e): 316 ( 3) I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718

( 4) RMN (CDC 13)6:

8,02 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,67 ( 1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,28 ( 1 H, dt, J= 2 Hz, 8 Hz) 7,08 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz) ,44 ( 1 H, t, J= 7 Hz) , 22 4,96 ( 1 H, large) 4,78 ( 2 H, d, J= 7 Hz)

2,32 ( 3 H, s) -

2,22 18,0 ( 4 H, large) 1,74 ( 3 H, s) 1,67 ( 6 H, s) 1,58 ( 6 H, s)

Exem Dle 5.

Acétylsalicylate de 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriénvle.

De la même manière que dans l'exemple 4, on

obtient le composé en question dont les propriétés physi-

ques sont les suivantes: ( 1) Analyse élémentaire pour C 24 H 3204: Calculé (): C: 74,97 H: 8,39 Trouvé (%): C: 74,96 H: 8,40 ( 2) Spectre de masse (m/e): 384 ( 3) I R (cm 1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718

( 4) RMN (CDC 13)6:

8,02 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,68 ( 1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,28 ( 1 H, dt, J= 2 Hz, 8 Hz) 7,08 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz) ,44 ( 1 H, t, J= 7 Hz) , 20 4,95 ( 2 H, large) 4,78 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,30 ( 3 H, s) 2,20 1,82 ( 8 H, large) 1,73 ( 3 H, s) 1,66 ( 3 H, s) 1,58 ( 6 H, s)

Exemple 6.

Acétylsalicylate de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexa-

décatétraén le. De la même manière que dans l'exemple 4, on

obtient le composé en question dont les propriétés physi-

ques sont les suivantes: ( 1) Analyse élémentaire pour C 29 H 4004: Calculé (%): C: 76,95 H: 8,91 Trouvé (%): C: 76,95 H: 8,92 ( 2) Spectre de masse (m/e): 452 ( 3) I R (cm): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718

( 4) RMN (CDC 13)6:

8,01 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,66 ( 1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz) 7,28 ( 1 H, dt, J= 2 Hz, 8 Hz) 7,07 ( 1 H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz) ,43 ( 1 H, t, J= 7 Hz) , 20 4,96 ( 3 H, large) 4,77 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,32 ( 3 H, s) 2,20 1,82 ( 12 H, large) 1,73 ( 3 H, s) 1,66 ( 3 H, s) 1,58 ( 3 H, s)

Exemple 7.

2-( 4-isobutvlphényl)propionate de 3,7,11-triméthyl-2,6,10-

dodécatriényle.

On disperse 1,1 g d'hydrure de sodium (disper-

sion à 55 % dans une huile) dans 30 ml d'hexaméthylphos-

phoramide On ajoute 5 g d'acide 2-( 4-isobutylphényl)pro-

pionique en portions à la dispersion en refroidissant.

Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 7 g de bromure de 3,7,11triméthyl-2,6,10-dodécatriényle

(bromure de farnésyle) dans 20 ml de tétrahydrofuranne.

Après avoir agité pendant une heure, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le produit avec du n-hexane. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le produit huileux résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant:

n-hexane/benzène ( 8:2))pour obtenir 4 g de 2-( 4-isobutyl-

phényl)-propionate de 3,7, 11-triméthyl-2,6,10-dodécatrié-

nyle sous la forme d'une huile incolore.

( 1) Analyse élémentaire pour C 28 H 4202: Calculé (%): C: 81,90 H: 10,31 Trouvé (%): C: 81,91 H: 10,31 ( 2) Spectre de masse (m/e): 410 ( 3) I R (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725

( 4) RMN (CDC 13)S:

7,23 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 7,08 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,29 ( 1 H, t, J= 6,5 Hz) , 18 4,96 ( 2 H, large) 4,57 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,68 ( 1 H, q, J= 7 Hz) 2, 44 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,24 1,80 ( 8 H, large) 1,96 1,76 ( 1 H, m) 1,68 ( 3 H, s) 1,64 ( 3 H, s) 1,60 ( 6 H, s) 1,47 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 0,88 ( 6 H, d, J= 6 Hz)

Exemple 8.

2-( 4-isobutylphén Yl)-propionate de 3,7-diméthyl-2,6-octa-

diényle. De la même manière que dans l'exemple 7, on

obtient le composé en question dont les propriétés physi-

ques sont les suivantes: ( 1) Analyse élémentaire pour C 23 H 3402: Calculé (%): C: 80,65 H: 10,01 Trouvé (%): C: 80,66 H: 10,02 ( 2) Spectre de masse (m/e): 342

( 3) I R (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725.

( 4) RMN (CD C 13)6:

7,24 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 7,10 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,31 ( 1 H, t, J= 6,5 Hz) , 20 4,98 ( 1 H, large) 4,58 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,70 ( 1 H, q J= 7 Hz) 2, 45 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,28 1,82 ( 4 H, large) 1,98 1,76 ( 1 H, m) 1,69 ( 3 H, s) 1,66 ( 3 H, s) 1,62 ( 3 H, s) 1,48 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 0,89 ( 6 H, d, J= 6 Hz)

Exemple 9.

2-( 4-isobutvlphénvl)Dropionate de 3,7,11,15-tétraméthvl-

2,6,10,14-hexadécatétraénvle.

De la même manière que dans l'exemple 7, on

obtient le composé en question dont les propriétés physi-

ques sont les suivantes: ( 1) Analyse élémentaire pour C 33 H 5002: Calculé (%): C: 82,79 H: 10,53 Trouvé (%): C: 82,80 H: 10,54 ( 2) Spectre de masse (m/e): 478 ( 3) I R (cm 1): 2950, 2926, 2870, 1725

( 4) RMN (CDC 13)6:

7,22 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 7,08 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,28 ( 1 H, t, J= 6,5 Hz) , 17 4,95 ( 3 H, large) 4,57 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz) 3,67 ( 1 H, q, J= 7 Hz) 2, 42 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,24 1,78 ( 12 H, large) 1,95 1,784 ( 1 H, m) 1,67 ( 3 H, s) 1,63 ( 6 H, s) 1,59 ( 6 H, s) 1,46 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 0,88 ( 6 H, d, J= 6 Hz)

Exemple 10.

3-.( 2,6-dichlorophénvl)aminojphénylacétate de 3,7, 11,15-

tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraén le.

On disperse 0,24 g d'hydrure de sodium (disper-

sion à 55 % dans une huile) dans 10 ml d'hexaméthylphospho-

ramide On ajoute 2,7 g d'acide 2-t( 2,6-dichlorophényl)ami-

nophénylacétique en portions à la dispersion en refroidis-

sant Après avoir agité à la température ambiante pendant

minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange réaction-

nel une solution de 3,5 g de bromure de 3,7,11,15-tétramé-

thyl-2,6,10,14-hexadécatétraényle (bromure de géranylgéra-

nyle) dans 20 ml de tétrahydrofuranne Après avoir agité pendant 1 heure, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel

et on extrait le produit avec du n-hexane.

On élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le produit huileux résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant:

n-hexane/benzène ( 7:3)) pour obtenir 3 g de 2-l( 2,6-dichlo-

rophényl)aminoqphénylacétate de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,

,14-hexadécatétraényle sous la forme d'une huile incolore.

( 1) Analyse élémentaire pour C 34 H 43 C 12 N 02: Calculé (%): C: 71,82 H: 7,62 N: 2,46 Trouvé (%): C: 71,80 H: 7,61 N: 2,48 ( 2) Spectre de masse (m/e): 567 ( 3) I R (cm): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710

( 4) RMN (CDC 13)6:

7,30 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 7,30 6,78 ( 5 H, m) 6,51 ( 1 H, d, J= 8 Hz) ,33 ( 1 H, t, J= 7 Hz) ,16 4,92 ( 3 H, large) 4,63 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 3,75 ( 2 H, s) 2,26 1,75 ( 12 H, large) 1,67 ( 6 H, s) 1,60 ( 9 H, s)

Exemple 11.

2-.( 2, 6-dichlorophényl)amino 7-phénylacétate de 3,7-dimé-

thyl-2, 6-octadién Yle. De la même manière que dans l'exemple 10, on

obtient le composé en question dont les propriétés physi-

ques sont les suivantes: ( 1) Analyse élémentaire pour C 24 H 27 C 12 N 02: Calculé (%): C: 66,67 H: 6,29 N: 3,24 Trouvé (): C: 66,66 H: 6,29 N: 3,23 ( 2) Spectre de masse (m/e): 431 ( 3) I R (cm 1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710

( 4) RMN (CDC 1 13)6:

7,30 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 7,29 6,79 ( 5 H, m) 6,51 ( 1 H, d, J= 8 Hz) ,32 ( 1 H, t, J= 7 Hz) ,19 4,92 ( 1 H, large) 4,64 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 3,75 ( 2 H, s) 2,24 1,77 ( 4 H, large) 1,66 ( 3 H, s) 1,56 ( 6 H, s)

Exemple 12.

1-f( 2,6-dichlorophénvl)amino 7 phénylacétate de 3,7,11-tri-

méthyl-2,6,10-dodécatriényle. De la même manière que dans 1 'exemple 10, on

obtient le composé en question dont les propriétés physi-

ques sont les suivantes: ( 1) Analyse élémentaire pour C 29 H 35 C 12 N 02: Calculé (%): C: 69,58 H: 7,05 N: 2,80 Trouvé (): C: 69,56 H: 7,04 N: 2,81 ( 2) Spectre de masse (m/e): 499 ( 3) I R (cm 1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710

( 4) RMN (CD C 13)6:

7,32 7,30 6,52 ,33

5,18

4,64 3,76 2,24 1,66

1,56

( 2 H, d, J= 8 Hz) 6,80 ( 5 H, m) ( 1 H, -d, J= 8 Hz) ( 1 H, t, J= 7 Hz) 4,93 ( 2 H, large) ( 2 H, d, J= 7 Hz) ( 2 H, s) 1,76 ( 8 H, large) ( 6 H, s) ( 6 H, s)

29 2510107

Claims (9)

REVENDICATIONS

1 Composés répondant à la formule: H

H OCOR

dans laquelle R est choisi parmi: (a) un groupe de formule:

R

-CH OR 3

R 2 N I

CO

o R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe de formule: R 5 -CH-(CH 2)m R 6 o R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 6 représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier égal à O ou 1, (c) un groupe de formule: -(CH 2)p NH R 7 o R 7 et R 8 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p représente un nombre entier égal à O ou 1, et (d) un groupe de formule: OR 9

ú

o R 9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle,

et N représente un nombre entier de 1 à 3.

2 Composés selon la revendication 1, caracté-

risés en ce que R répond à la formule:

C O

R R

3 Composés selon la revendication 1, caracté-

risés en ce que R répond à la formule:

2 510107

R 5 R 6

4 composés selon la revendication 1, caracté-

risés en ce que R répcnd à la formule -(CH) 2 p _ NH R 8 Composés selon la revendication 1, caracté- risés en ce que R répond à la formule OR 9 6 Comnosés selon la revendication 1, qui sont -le 1 (p-chlorobenzoyl) -2 méthyl-5-méthoxy-3 indolylacétate de 3,7, 11-triméthyl-2,6,1 l Ododécatriényle, le 1 (p-chlorobenzoyl) -2 méthyl-5-méthoxy-3indolylacétate de 3,7,11, 15-tétraméthyl-2, 6,10, 14-hexadécatétraényle, le 1-(p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de 3, 7diméthyl-2, 6-octadiényle, 1 'acétylsalicylate de 3, 7-diméthyl-2, 6octadiényle,

l'acétylsalicylate de 3,7, 11-triméthyl-2, 6,10 O-dodécatrié-

nyle,

1 lacétylsalicylate de 3,7,1 ll,15-tétraméthyl-2,6,10, 14-

hexadécatriényle,

le 2-( 4-isobutylphényl)propionate de 3,7,11-triméthyl-

2,6,10-dodécatriényle,

le 2-( 4-isobutylphényl)propionate de 3,7-diméthyl-2,6-

octadiényle,

le 2-( 4-isobutylphényl)pro Dionate de 3,7,11,15-tétramé-

thyl-2,6,10,14-hexadécatétraényle, le 2-l( 2,6-dichlorophényl) aminojphénylacétate de 3,7,11, -tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraényle,

le 2-/( 2,6-dichlorophényl)aminojphénylacétate de 3,7-di-

méthyl-2,6-octadiényle,

0 lo le 2-l( 2,6-dichlorophényl)aminojphénylacétate de 3,7,11-

triméthyl-2,6,10-dodécatriényle.

7 Procédé de préparation d'un composé poly-

prénylique de formule générale:

H

OCOR n dans laquelle R représente: (a) un groupe de formule: R 1

CH OR 3

R 2 N

R

CO R 4 R ou R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe de formule: R 5

-CH-(CH 2) / R 6

2 R

o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 6 représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier égal à O ou 1, (c) un groupe de formule: -(CH 2) p_ NH

R 7

R 8 o R 7 et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p représente un nombre entier égal à O ou 1, et (d) un groupe de formule: OR 9 o R 9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et N représente un nombre entier de 1 à 3, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un alcool polyprénylique de formule générale:

H S >

OH dans laquelle N représente un nombre entier de 1 à 3, avec (a) un composé de formule générale: R 1

R 30 I

CO l

ICH-COOH

{ R 4 ou R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un composé de formule générale: R 5 Ra I

R 6 / (CH 2)-CH-COOH

o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier égal à O ou 1, (c) un composé de formule générale: R 7 \NH / > R 8 (CH 2) p -COOH ou R 7 et R 8 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p

représente un nombre entier égal à O ou 1, ou -

(d) un composé de formule générale: OR 9 COOH o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ou un dérivé réactif de l'un quelconque des composés (a)à

(d) ci-dessus.

8 Procédé pour la production d'un composé poly-

prénylique de formule générale:

H / / N '/ OCOR

dans laquelle (a) un groupe R représente: de formule: OR 3 o R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un groupe alkyle inférieur et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe de formule: R 5 I -CH (CH 2)m -R o R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier égal à O ou 1, (c) un groupe de formule:

-(CH 2) "\

NH R 7 R

o R 7 et R 8 peuvent être identiques ou différents et repré-

sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé-

rieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p représente un nombre entier égal à O ou 1, ou (d) un groupe de formule:

9

OR ol R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et N représente un nombre entier de 1 à 3, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale:

H

x n dans laquelle N représente un nombre entier de 1 à 3, et X représente un atome d'halogène avec: (a) un composé de formule générale:

251010 ?

R 1

R 30 O- CH-COOH

2

CO cj; R 4 o R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, (b) un composé de formule générale: R 5

R 6 > /,

R O (CH 2) -CH-COOH

ou R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 6 représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier égal à O ou 1, (c) un composé de formule générale:

R 7

NH

R 8 (CH 2)-COOH

ou R 7 et R 8 peuvent être identiques ou différents et repré-

sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé-

rieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p représente un nombre entier égal à O ou 1, ou (d) un composé de formule générale:

o R 9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle.

9 Composition anti-inflammatoire, contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque

des revendications 1 à 6.