CH674204A5

CH674204A5 -

Info

Publication number: CH674204A5
Application number: CH2129/87A
Authority: CH
Inventors: Yoshiaki Yoshikuni; Shoichi Chokai; Takayuki Ozaki; Hirotsugu Yoshida; Haruo Tanaka; Jun Segawa
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-06-11
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1990-05-15
Also published as: ES2010757A6; GB2191487B; BE1001376A4; NL8701363A; DE3718765A1; GB8713706D0; FR2600059B1; SE8702406L; IT1206023B; DE3718765C2; GB2191487A; DK298487A; US4831055A; ES2006164A6; IT8748032A0; FR2600059A1; SE8702406D0; DK298487D0

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide benzoïque représentés par la formule générale (I):

Et

COMHCH2-CH2O

COOR2

(I)

dans laquelle R1 est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle et R2 est un hydrogène ou un groupe alkyle, et leurs sels physiologi-quement acceptables qui présentent une action hypolipémiante et sont utilisables pour le traitement et la prévention de l'hyperlipêmie et l'artériosclérose.

Divers produits pharmaceutiques ont été utilisés comme agents thérapeutiques pour l'hyperlipémie et l'artériosclérose bien qu'aucun agent n'ait donné satisfaction en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité. Entre-temps, le HB-699 est apparu en tant que composé semblable aux composés de la présente invention (cf. «Acta Endocri-nol.», 100, suppl.247,26,1982).

Cependant, ce composé est utilisé comme remède pour le diabète sucré et on ne connaît pas d'action qui suggère que l'action pharma-cologique de la présente invention était connue.

La titulaire a effectué diverses études pour obtenir des composés qui aient des structures nouvelles et présentent une action supérieure à celle des agents hypolipémiants connus.

Pour mettre au point des composés ayant une action hypolipémiante, la titulaire a effectué des études poussées sur de nombreux composés ayant des structures nouvelles; elle a trouvé que les composés répondant à la formule (I) satisfaisaient aux exigences, et elle a réalisé la présente invention.

Les composés de la présente invention sont nouveaux et n'ont pas été divulgués dans la littérature. La caractéristique de la struc-5 ture chimique est qu'un groupe benzamidoéthyle est lié à l'acide benzoïque par un atome d'oxygène.

Des exemples de radicaux alkyle représentés par R1 et R2 dans la formule générale (I) sont des radicaux linéaires ou ramifiés en C, à C7, et ce sont par exemple des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, 10 isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle, isoheptyle, etc. On préfère particulièrement ceux en Q à C4.

Des exemples d'halogènes représentés par R1 sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

îs Lorsque R2 est l'hydrogène, le composé sous la forme libre peut être utilisé, mais il peut aussi être utilisé sous forme de sels pharmacologiquement acceptables préparés par un procédé connu en soi. Des exemples de ces sels sont le sel de sodium et le sel de calcium. En plus des composés auxquels il est fait référence dans les exem-20 pies donnés ci-après, les composés suivants peuvent être énumérés comme composés de la présente invention. Ils sont donnés ici uniquement à titre d'exemple des composés de la présente invention et ne sont pas limitatifs de celle-ci.

Acide 4-[2-(3-méthylbenzamido)éthoxy]benzoïque; 25 4-[2-(2-méthylbenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle; 4-[2-(3-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle; 4-[2-(2-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate d'éthyle;

acide 4-[2-(3-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoïque; 4-[2-(2-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate de sodium;

30 acide 4-[2-(3-tert.-butylbenzamido)éthoxy]benzoïque; 4-[2-(2-tert.-butylbenzamido)éthoxy]benzoate de sodium;

acide 3-[2-(benzamido)éthoxy]benzoïque ;

3-[2-(3-méthylbenzamido)êthoxy]benzoate d'éthyle;

acide 3-[2-(3-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoïque;

35 acide 3-[2-(3-tert.-butylbenzamido)éthoxy]benzoïque; 2-[2-(benzamido)éthoxy]benzoate de sodium;

acide 2-[2-(2-méthylbenzamido)éthoxy]benzoïque; 2-[2-(3-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate de sodium;

2-[2-(2-tert.-butylbenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle; 40 4-[2-(chlorobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle;

4-[2-(chlorobenzamido)éthoxy]benzoate d'éthyle ;

acide 4-[2-(3-chlorobenzamido)éthoxy]benzoïque; 4-[2-(2-chlorobenzamido)éthoxy]benzoate de sodium; 4-[2-(3-fluorobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle;

45 acide 4-[2-(2-fiuorobenzamido)éthoxy]benzoïque; 4-[2-(3-bromobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle;

acide 4-[2-(2-bromobenzamido)éthoxy]benzoïque ;

3-[2-(2-chlorobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle;

acide 3-[2-(3-fluorobenzamido)éthoxy]benzoïque;

50 3-[2-(2-bromobenzamido)éthoxy]benzoate d'éthyle;

acide 2-[2-(3-chlorobenzamido)éthoxy]benzoïque; 2-[2-(2-fluorobenzamido)éthoxy]benzoate d'éthyle, et acide 2-[2-(3-bromobenzamido)éthoxy]benzoïque.

Tous les composés de la présente invention (I) sont nouveaux et 55 n'ont pas été divulgués dans la littérature antérieure. Ils sont par exemple préparés par les voies suivantes:

(1) R

C00H + (II)

H2NCH2CH20 (III)

El

65

C 0NHCH2 -CH2 0

COOR 2

COOR2

(où R1 et R2 sont tels que précédemment définis).

Ainsi, le composé (III) est mis à réagir avec un acide carboxylique (II) ou son dérivé réactif pour donner (I). Cette réaction d'acyla-

3

674 204

tion peut être effectuée d'une manière connue en soi. Par exemple, (II) et (III) sont combinés directement en utilisant un agent de condensation, ou bien un dérivé réactif (II) (tel qu'un halogénure d'acide, un imidazolide ou un anhydride d'acide mixte) est soumis à une réaction appropriée.

Ainsi, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide ou un bromure d'acide, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant approprié (tel qu'un solvant du type éther comme l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc.; un solvant du type hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc.; l'eau, ou un mélange de ceux-ci) en présence d'une base (par exemple d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.; ou d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à —20 à +30° C. La quantité de l'halogénure d'acide est généralement de 1 à 1,2 mole pour une mole de (III).

Lorsqu'on utilise un anhydride mixte, on fait d'abord réagir (II) avec un chlorocarbonate (par exemple la chlorocarbonate de méthyle, le chlorocarbonate d'éthyle, le chlorocarbonate d'isobutyle, etc.) en présence d'une base (par exemple d'une base organique telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) dans un solvant approprié (de préférence un solvant du type hydrocarbure d'acide mixte. Puis on le fait réagir avec (III) à —10 à 30° C. La quantité de l'anhydride d'acide mixte est de préférence de 1 à 1,2 mole pour 1 mole de (III).

Lorsqu'on effectue une condensation directe en utilisant un agent de condensation, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant approprié (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., un solvant du type éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc., ou un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylform-amide, etc.) en utilisant un agent de condensation (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, l'azide de l'acide diphénylphospho-rique, etc.) à une température de —10° C à la température ambiante. La quantité du composé (II) est de préférence de 1 à 1,2 mole pour 1 mole du composé (III).

La matière de départ (III) utilisée dans la présente invention est un composé connu et elle peut être préparée par un procédé connu en soi (voir par exemple le brevet japonais 50/123671) ou bien elle peut être préparée par le procédé ci-dessous:

©

0

,NCH2-CH20 (IV)

COOR

Décomposition par l'hydrazine

(III)

où R2 est tel que précédemment défini).

A cet effet, on chauffe le composé (TV) sous reflux dans un alcool répondant à la formule R2OH avec de l'hydrazine 1 à 5M. Le composé (IV) est nouveau et peut être préparé par l'un quelconque des procédés suivants:

(Procédé A)

BrCHz-CHzO-

(Procédé B)

0

COOR

NK ► (iv)

NCHî -CH: Br + HO

COOR

(IV)

La réaction du procédé A peut être effectuée à 50 à 100° C dans un solvant approprié (par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthyl-formamide, etc.) avec un phtalimide de potassium équimolaire.

La réaction du procédé B peut être effectuée à 40 à 100° C en présence d'un agent approprié d'élimination des acides (par exemple du carbonate de potassium anhydre, du méthylate de sodium, de l'éthylate de sodium, etc.) dans un solvant approprié (par exemple le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, etc., dans le cas du carbonate de potassium anhydre, le méthanol, etc., dans le cas du méthylate de sodium, l'éthanol, etc., dans le cas de l'éthylate de sodium) avec une quantité équimolaire d'acide hydroxybenzoïque ou de son ester.

©

HN

+ H°-c

C00R2

(III)

20

(où R2 est tel que précédemment défini).

Ainsi, (VI) est mis à réagir avec l'aziridine dans un solvant qui est habituellement inerte pour la réaction (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant du type éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc.; un solvant du type hydrocarbure tel que le 25 benzène, le toluène, etc., et un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc.) à une température allant de la température ambiante à 120° C pour donner (III). La quantité de (VI) est de 1 à 3 moles pour 1 mole d'aziridine.

©

ÏÏN

nh2~CH2-CH2O

CN (VIII)

(UI)

Ainsi, on fait réagir le benzonitrile (VII) avec de l'aziridine de la 4o même manière qu'en 2 ci-dessus pour donner (VIII). Puis on hydrolyse (VIII) avec un acide, et on l'estérifie si nécessaire, pour donner (III). Cette réaction d'hydrolyse peut aisément être effectuée en utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, etc. On préfère que la réaction soit effectuée dans un 45 alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc., à 50 à ÎOO^C. La quantité de l'acide est 1 à 6 moles, de préférence de 3 à 4 moles, pour 1 mole de (Vin).

L'autre matière de départ (II) est connue ou, si elle est inconnue, elle peut être préparée par un procédé conforme à un procédé 50 connu.

(2) El

•C0Nv (V)

+ HO

COOR2

(I)

(VI)

(où R2 est tel que précédemment défini).

(où R1 et R2 sont tels que précédemment définis).

La réaction du composé (V) avec (VI) donne (I). Cette réaction est habituellement effectuée dans un solvant qui est inerte pour la 6o réaction (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, etc.; un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc.; un solvant du type carbonylé tel que l'acétone, la méthyléthyl-65 cétone, etc., et un solvant du type alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc.) en présence d'une base (par exemple d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.; d'une base orga-

674 204

4

nique tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, etc., et d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium, etc.) à une température allant de la température ambiante à 80° C. La quantité de (VI) n'est habituellement pas inférieure à la quantité équimolaire; elle est de préférence de 1 à 1,2 mole pour 1 mole de (V).

La matière de départ (V) peut être préparée par le procédé ci-dessous:

Et

COX (IX)

HN

(V)

(où R1 est tel que précédemment défini et X est un halogène).

Ainsi, on fait réagir l'halogénure d'acide (IX) avec l'aziridine dans iin solvant qui est inerte pour la réaction (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant du type éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc.; un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, etc., et un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide) en présence d'une base (par exemple d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., et d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à une température allant de —20° C à la température ambiante (de préférence non supérieure à 5° C) pour donner (V). La quantité de l'aziridine n'est pas inférieure à la quantité équimolaire; elle est de préférence de 1,0 à 1,2 mole pour 1 mole de l'halogénure d'acide (IX).

Le composé (I) de la présente invention dans lequel R2 est un hydrogène peut également se préparer en hydrolysant l'ester préparé ci-dessus (c'est-à-dire que R2 est un groupe alkyle inférieur). Cette réaction d'hydrolyse est effectuée en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcool aqueux (par exemple le méthanol ou l'éthanol aqueux) à une température allant de la température ambiante à 80° C. La quantité de l'acide utilisé est en général de 0,1 à 10 moles, et mieux encore de 0,2 à 3 moles, pour 1 mole de l'ester (R2 = alkyle inférieur).

Cette réaction d'hydrolyse peut également être effectuée en présence de carbonate de potassium, d'hydroxyde de sodium, d'hy-droxyde de potassium, etc., dans l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un mélange de ceux-ci, en général à une température de 0 à 150° C, ou mieux encore de 20 à 100° C. La quantité d'alcali utilisée est de 1 à 5 moles, mieux encore de 2 à 3 moles, pour 1 mole de l'ester (R2 = alkyle inférieur).

Le composé de la présente invention dans lequel R2 est un groupe alkyle peut aussi se préparer en estérifiant l'acide carboxyli-que (R2 = hydrogène) préparé ci-dessus par un procédé connu en soi. Une telle réaction d'estérification peut être effectuée par une technique d'estérification connue en soi, par exemple avec du diazo-méthane, un alcool et un acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.) ou avec du chlorure de thionyle et un alcool.

Lorsque le composé (I) obtenu ci-dessus est un acide carboxyli-que libre (R2 = hydrogène), il peut être transformé en un sel avec irne base pharmacologiquement acceptable par un procédé connu.

Dans le cas d'un sel de métal alcalin, par exemple, l'ester (R2 = alkyle inférieur) préparé ci-dessus est hydrolysé par de l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., dans un alcool aqueux ou dans un alcool par le même procédé que précédemment pour donner le sel de métal alcalin. On peut aussi traiter l'acide carboxyli-que (R2 = hydrogène) avec de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium équimolaires, etc., de préférence dans un solvant du type alcool, et l'on obtient le sel de métal alcalin correspondant.

Le composé (I) recherché ou un de ses sels préparés tels quels peuvent être isolés/purifiés du mélange réactîonnel par des moyens d'isolation/purification classiques tels qu'extraction, concentration,

neutralisation, filtration, recristallisation, Chromatographie sur colonne, Chromatographie sur couche mince, etc.

Les composés de la présente invention et leurs sels pharmacologiquement acceptables présentent une forte action liypolipémianle s et, en raison de leur faible toxicité, ils peuvent être largement utilisés comme traitement de l'hyperlipémie et de l'artériosclérose.

Les résultats de l'essai pharmacologique montrant l'utilité de composés représentatifs de la présente invention sont donnés ci-dessous.

10

1) Effet sur des rats chargés en cholestérol.

Des rats mâles (souche Wistar; âgés de 3 semaines) sont alimentés pendant 7 jours avec un régime synthétique normal et classés en groupes. Un régime riche en cholestérol contenant 0,1% du médica-îs ment d'essai leur est administré pendant 3 jours, puis on les met à jeûner une nuit, on prélève leur sang et on mesure le cholestérol total (CT) dans le sérum obtenu. Le groupe recevant le régime riche en cholestérol ne contenant pas de médicament est nommé «groupe témoin» et celui recevant le régime synthétique normal est nommé 20 «groupe normal». Le taux d'inhibition de l'augmentation du CT sérique du médicament essayé est calculé par l'expression suivante. Incidemment, le nombre d'animaux dans chaque groupe est de six, tandis que celui du groupe témoin est de dix-huit.

25 Taux d'inhibition de l'augmentation du CT

_ (Groupe témoin) — (Groupe expérimental) (Groupe témoin) — (Groupe normal)

30 Les résultats sont donnés dans le tableau 1.

Tableau 1

x 100

40

Composé

Taux d'inhibi

Composé

Taux d'inhibi

(N° d'exemple)

tion du CT (%)

(N° d'exemple)

tion du CT (%)

4

47**

12

6i**

5

54**

13

54**

8

26**

16

66**

9

13*

17

55**

11

64**

Clofibrate

31**

* et ** signifient qu'il y avait une différence significative avec des risques de 5% et 1%, respectivement.

Ainsi, il est clair que les composés de la présente invention présentent une action d'abaissement du CT dans le sérum.

2) Action d'abaissement du CT sérique chez des singes rhésus normaux

Méthode d'essai: On utilise pour l'expérience des singes rhésus mâles (âgés de 2 à 6 ans; poids corporel 3,0 à 8,0 kg). Au cours de 55 l'expérience, on donne du fourrage comprimé (fabriqué par Oriental Kobo KK) à raison de 150 g une fois par jour. Chaque groupe se compose de 2 à 6 singes. Le médicament à essayer est mis en suspension dans une solution de CMC à 0,5% (pour les expériences N° 1 et N° 2) ou dans une solution de MC à 0,5% (pour les expériences N° 1 60 et N° 2) ou dans une solution de MC à 0,5% (pour les expériences N° 3 et N° 4) et il est administré par voie orale en utilisant un tube de caoutchouc à la dose de 30,100 ou 300 mg/kg pendant 10 jours (expérience N° 3), pendant 14 jours (expériences N° 1 et N° 2), ou pendant 28 jours (expérience N° 4). Du sang est prélevé par les 65 veines saphènes de la patte postérieure une semaine avant, aussitôt avant et 4,7,10,14,21 et 28 jours après l'administration du médicament, et l'on mesure le CT dans le sérum. Le taux de modification du CT sérique est calculé par l'expression suivante:

5 674 204

. , __ CT après administration du médicament — (CT avant administration du médicament) ...

Rapport de modification du CT serique = - r== —rr——f! -, -r x 100

(CT avant administration du medicament)

L'expression «CT avant administration du médicament» désigne la moyenne des valeurs une semaine avant et aussitôt avant l'administration.

Les résultats sont donnés dans le tableau 2.

Tableau 2

Exp. N°

Médicaments administrés (N° d'exemple)

Dose (mg/kg)

Nombre d'animaux

Rapport de modification du CT du sérum (%) au bout de

4

7

10

14

21

28 jours

1(1)

Groupe témoin

—

2

6

-2

Clofibrate

100

3

-1

-5

2(1)

Groupe témoin

—

2

-1

-5 .

(2)

Clofibrate

300

3

-1

-4

3(1)

Groupe témoin

—

3

-5

-3

-10

(2)

Exemple 4

300

3

-15

-24*

-23

(3)

Exemple 15

300

3

-11

-28

-24

4(1)

Groupe témoin

—

6

10

1

(2)

Exemple 4

30

5

-11*

-13**

-12**

-6

(3)

Exemple 4

100

5

_ ig**

_31**

-26**

* et ** signifient qu'il y a une différence significative avec des risques de 5% et 1%, respectivement.

Il est clair que les composés de la présente invention-présentent une action d'abaissement du CT sérique. 30

3) Action d'abaissement du CT sérique chez les chiens beagles normaux

Méthode d'essai: Des chiens beagles mâles (âgés de 8 à 18 mois) reçoivent dans des cages séparées 300 g d'aliment granulé pour 35 chiens une fois par jour. Le groupe d'essai est constitué de 3 ou

6 beagles. Le médicament à essayer est introduit dans des capsules de gélatine et on en administre 10 ou 30 mg/kg par voie orale pendant 28 jours. Du sang est prélevé dans les veines moyennes de la patte une semaine avant et aussitôt avant l'administration du médicament, et également le T, le 14e, le 21e et le 28e jour après l'administration, et l'on mesure le CT sérique et l'indice de triglycérides (TG). Le taux de modification des lipides sériques est calculé par les expressions suivantes:

_ , ... (CT après administration du medicament) — (CT avant administration du medicament) ...

Taux de modification du CT serique = —— ;—-r-r1—^—; r-n r x 100

(CT avant administration du medicament)

(L'expression «CT avant administration du médicament» est la moyenne des valeurs une semaine avant et aussitôt avant l'administration du médicament.)

_ , , . (TG après administration du médicament) — (TG avant administration du médicament)

Taux de modification des TG senques = - —r-~ r—; — 7 x 100

(TG avant administration du medicament)

(L'expression «TG avant administration du médicament» est la moyenne des valeurs une semaine avant et aussitôt avant l'administration du médicament.)

Les résultats sont donnés dans le tableau 3.

Tableau 3

Groupe

Taux de modification du CT du sérum (%) au bout de

Exp.

7

14

21

28 jours

1

1+2

-2+4

-8 + 3

-3+3

2

-4+1

-8 + 3

-10 + 3

-13+2*

3

— 17+3**

-23+2**

-23+3**

-25+3**

Groupe

Taux de modification de l'indice de TG (%) au bout de

Exp.

7

14

21

28 jours

1

—3±3

2+6

— 10+6

-2+5

2

-26+4**

-28+4*

-31+3*

—33 + 3**

3

-24+10

-29 + 5**

—31 ±8

-31+3**

* et ** signifient qu'il y a une différence significative avec les risques de 5% et 1%, respectivement. (Les valeurs données sont les moyen nes ± écart type.)

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6

Le groupe expérimental 1 est un groupe témoin (6 beagles), le groupe expérimental 2 est un groupe (3 beagles) dans lequel le composé de l'exemple 4 est administré à la dose de 10 mg/kg/jour, et le groupe expérimental 3 est un groupe (6 beagles) dans lequel un composé de l'exemple 4 est administré à la dose de 30 mg/kg/jour.

Il est clair que le composé de la présente invention présente une action d'abaissement du CT et des TG sériques.

4) Toxicité aiguë

a) Méthode expérimentale chez la souris

Des souris mâles de souche ddY (âgées de 6 semaines) sont mises à jeûner pendant 24 heures et utilisées.

Le médicament d'essai en suspension dans de la méthylcellulose à 0,5% dans du sérum physiologique est administré par voie orale, puis l'alimentation normale est poursuivie et les symptômes généraux et l'état de mort ou de vie sont observés pendant deux semaines.

On trouve que tous les composés des exemples de l'invention ont ime faible toxicité et qu'aucun animal ne meurt par administration de 2 g/kg.

b) Méthode expérimentale chez les rats

On utilise des rats mâles de souche SD âgés de 5 semaines (un groupe comprend 4 rats). Après avoir administré le médicament par voie orale, on observe les symptômes généraux et l'état de mort ou de vie pendant deux semaines.

On trouve que le composé des exemples 4 et 15 ne fait apparaître aucune anomalie par administration de 5 g/kg.

Lorsque les composés de la présente invention sont donnés comme médicaments, les composés de la présente invention peuvent être utilisés tels quels ou avec un support pharmaceutiquement acceptable, non toxique et inerte, par exemple à une concentration de 0,1 à 99,5%, ou de préférence de 0,5 à 90%, et ils sont administrés aux animaux, y compris l'homme.

Comme supports, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires, solides, semi-solides ou liquides. Il est souhaitable que la composition pharmaceutique soit administrée sous forme de dose unitaire. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par voie orale, intersti-tiellement, localement (par la peau, etc.) ou par voie rectale. Il va sans dire que l'on adopte une présentation pharmaceutique appropriée à chacune de ces voies d'administration. Par exemple, l'administration orale est particulièrement préférée.

La dose comme remède pour l'artériosclérose est de préférence ajustée en tenant compte de l'état de l'animal (âge, poids corporel, etc.), de la voie d'administration, du type et de la gravité de la maladie, etc. En général, elle est de 100 mg à 3 g/jour/personne (ou de préférence de 500 mg à 1 g/jour/personne) d'ingrédient actif de la présente invention. Dans certains cas, des doses inférieures à celles indiquées ci-dessus sont suffisantes et, dans d'autres, il peut être nécessaire d'utiliser des doses supérieures. On préfère administrer les doses ci-dessus en les répartissant en trois administrations par jour.

La présente invention sera encore illustrée en se référant aux exemples de référence et exemples suivants indiquant la préparation des composés de la présente invention.

Exemple de référence 1:

1) N-[2- (4-méthoxycarbonylphénoxy) éthylJphtalimide.

On dissout du 4-(2-brométhoxy)benzoate de méthyle (126,52 g) et 99,5 g de sel de potassium du phtalimide dans 600 ml de N,N-diméthylformamide et on agite la solution à 78-80° C pendant 2 heures. On verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du chloroforme. On lave deux fois avec de l'eau la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide, après quoi on fait cristalliser le résidu. On ajoute de l'éther au résidu et on le filtre, ce qui donne 149,23 g de cristaux (rendement: 94%). F = 129-130,5° C.

2) 4-(2-Aminoéthoxy)benzoate de méthyle.

On dissout du N-[2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)éthyl]phtal-imide (158,86 g) préparé conformément à 1) et 73,33 g d'hydrate d'hydrazine dans 1,5 litre de méthanol et on chauffe la solution sous 5 reflux pendant 1 heure. On élimine le précipité par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu avec du chloroforme et on le lave deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche de solvant organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. On ajoute du 10 n-hexane au résidu pour le faire cristalliser, après quoi on le filtre, ce qui donne 85,74 g de cristaux (rendement: 90%). F = 53-55,5° C.

Exemple de référence 2:

4-(2-Aminoéthoxy)benzoate de méthyle

15 On dissout du p-hydroxybenzoate de méthyle (7,6 g) dans 50 ml de chloroforme en chauffant, on y fait couler goutte à goutte 2,15 g d'aziridine en agitant, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 8 heures. On concentre la solution réactionnelle sous vide et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice 20 (200 g de gel de silice C-200; le solvant d'élution utilisé est un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol).

On concentre l'éluat sous vide et on fait recristalliser le résidu dans du n-hexane, ce qui donne 4,9 g du produit désiré. F = 53-55,5° C.

25

Exemple de référence 3:

l-(4-Isopropylbenzoyl) aziridine

On dissout de l'aziridine (4,52 g) et 10,62 g de triéthylamine dans 30 200 ml de benzène. On y fait couler goutte à goutte du chlorure de p-isopropylbenzoyle (18,26 g) en agitant et en maintenant la température interne à 4 à 5° C. Après l'addition goutte à goutte, on agite le mélange pendant 2 heures à la même température. Lorsque la réaction est terminée, on élimine les matières insolubles par filtration, on 35 concentre le filtrat sous vide et on purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice (300 g de gel de silice C-200; le solvant d'élution est le chloroforme), ce qui donne 17,70 g du produit, rendement: 94%.

RMN (1H-RMN CDC13 60 MHz) S ppm : 1,25 (6H, d), 2,36 40 (4H, s), 2,95 (1H, m), 7,23 (2H, d), 7,95 (2H, d).

IR (film) 1675 cm-1

Exemple 1:

4-[2-(4-Isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle.

45 1) On ajoute du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (78 g) et 110,4 g de carbonate de potassium anhydre à 700 ml de chloroforme et on agite le mélange en refroidissant. On y fait couler goutte à goutte du chlorure de p-isopropylbenzoyle (73 g) à 10 à 20° C. On agite ensuite le mélange pendant 3 heures. On lave la solution réac-50 tionnelle avec de l'eau. On sèche la couche chloroformique avec du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait re-cristalliser le résidu dans du n-hexane et on recueille les cristaux par filtration, ce qui donne 116 g (rendement: 85%) des cristaux désirés. F = 89-91° C.

55 Analyse élémentaire pour C2oH23N04:

Calculé: C 70,36 H 6,79 N4,10%

Trouvé: C 70,21 H 6,83 N4,25%

2) On ajoute de la l-(4-isopropylbenzoyl)aziridine (1,89 g), 60 1,52 g de p-hydroxybenzoate de méthyle et 2,76 g de carbonate de potassium anhydre à 20 ml de N,N-diméthylformamide, on agite le mélange à 59-60° C pendant 17 heures, on verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium à 6510% puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on le concentre sous vide, on ajoute du n-hexane au résidu et on filtre le mélange, ce qui donne 2,75 g (rendement: 80,5%) de cristaux. F = 89-91° C.

7

674 204

Analyse élémentaire pour C20H23NO4:

Calculé: C 70,36 H 6,79 N4,10%

Trouvé: C 70,25 H 6,68 N4,08%

Exemple 2:

4-[2-(4-Tert.-butylbenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle. On dissout de l'acide p-tert.-butylbenzoïque (5,35 g) et 3,34 g de triéthylamine dans 70 ml de chloroforme et on fait couler goutte à goutte 3,26 g de chloroformiate d'éthyle dans le mélange ci-dessus en agitant et en refroidissant à 0 à 5° C. Après addition goutte à goutte, on agite le mélange à la même température pendant 30 minutes, et après addition de 5,86 g de 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle à celui-ci, on agite le mélange pendant 6 heures supplémentaires. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique à 10%, une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, et on fait cristalliser le résidu dans du n-hexane, ce qui donne 9,8 g de cristaux que l'on fait encore recristalliser dans de l'acétate d'éthyle pour donner 7,64 g (rendement: 71,65%) du produit. F = 112-114°C.

Analyse élémentaire pour C21H2sN04:

Calculé: C 70,95 H 7,09 N3,94%

Trouvé: C 70,88 H 7,14 N3,86%

Exemple 3:

4-[2-(4-Méthylbenzamido)êthoxy]benzoate de méthyle. On dissout du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (5,86 g) et 4,08 g d'acide p-méthylbenzoïque dans 100 ml de N,N-diméthyl-formamide, puis on y ajoute progressivement 6,19 g de N,N-dicyclo-hexylcarbodiimide en agitant, à la température ambiante.

Après avoir agité pendant 10 heures, on élimine la N,N-dicyclo-hexylurée par filtration, on verse le filtrat sur de l'eau glacée et l'on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique à 10%, une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau. Puis on la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on ajoute de l'éther au résidu et on recueille les cristaux obtenus par filtration, et on fait recristalliser 8,46 g des cristaux dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 6,83 g de produit cristallin. F = 142-144° C. Rendement: 72,6%.

Analyse élémentaire pour C18H19N04:

Calculé: C 68,97 H 6,11 N4,47%

Trouvé: C 68,96 H 6,16 N4,49%

Exemple 4:

Acide 4-[2-(4-isopropylbenzamido ) éthoxy ] benzoïque.

On dissout du 4-[2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle (102,42 g) dans 1 litre d'éthanol en chauffant. On ajoute à la solution éthanolique ci-dessus une solution de 14,4 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On concentre la solution réactionnelle sous vide, on ajoute au résidu 1 litre d'eau glacée, on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique à 10%, on recueille par filtration les cristaux qui s'en séparent, on les lave à l'eau, on les sèche et on les fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 80,5 g (rendement: 82%) d'un produit cristallin. F = 202-203° C.

Analyse élémentaire pour C19H21N04:

Calculé: C 69,70 H 6,47 N 19,55%

Trouvé: C 69,71 H 6,33 N 19,38%

Exemple 5:

4-[2-(4-Isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate de sodium.

On dissout de l'acide 4-[2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoï-que (3,27 g) dans 50 ml de. méthanol, on y ajoute une solution de

0,40 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau, on concentre le mélange sous vide et on fait recristalliser le résidu cristallisé dans du méthanol, ce qui donne 2,46 g de produit cristallin. F non inférieur à 300° C.

5 IRv S (cm-1): 1640,1605.

Analyse élémentaire pour C19H20NO4Na- '/îHjO :

Calculé: C 63,68 H 5,91 N3,91%

Trouvé: C 63,44 H 5,77 N3,88%

i° Par les mêmes opérations que dans les exemples 1 à 5, on prépare les composés suivants.

Exemple 6.4-(2-Benzamidoéthoxy)benzoate de méthyle. F = 111-113°C.

15 Analyse élémentaire pour C17H17N04:

Calculé: C 68,22 H 5,72 N4,68%

Trouvé: C 68,18 H 5,77 N4,65%

25 Exemple 8. Acide 4-[2-(4-méthylbenzamido)éthoxy]benzoïque. F = 214-216° C.

Analyse élémentaire pour C17H17N04:

Calculé: C 68,21 H 5,73 N4,68%

45 Exemple 11. Acide 4-[2-(4-Tert.-butylbenzamido)éthoxy]benzoï-que. F = 206-207° C.

Analyse élémentaire pour C20H23NO4:

Calculé: C 70,36 H 6,79 N4,10%

so Trouvé: C 70,23 H 6,62 N4,23%

Exemple 12:

4-[2-(4-Chlorobenzamido)éthoxyJbenzoate de méthyle. 55 On ajoute du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (19,5 g) et 13,8 g de carbonate de potassium anhydre à 200 ml de chloroforme et on agite le mélange en refroidissant. On y fait couler goutte à goutte du chlorure de p-chlorobenzoyle (17,5 g) à 10-20° C. On agite le mélange pendant 3 heures. On lave la solution réactionnelle avec 60 de l'eau, on sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliser les cristaux avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 25,4 g de cristaux. F = 125-127° C, rendement 76%.

65 Analyse élémentaire pour C^Hj 6C1N04 :

Calculé: C 61,18 H 4,83 N4,20% Trouvé: C 61,34 H 4,80 N4,24%

30 Trouvé: C 68,31 H 5,64 N4,63%

Exemple 9. 4-[2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate d'éthyle.

F = 68-71° C.

35 Analyse élémentaire pour C2 jH2 5N04 :

Calculé: C 70,96 H 7,09 N 3,94%

Trouvé: C 70,74 H 7,18 N4,00%

Exemple 10. 4-[2-(4-Tert.-butylbenzamido)éthoxyJbenzoate 40 d'éthyle. F = 77-79° C.

Analyse élémentaire pour C22H27N04:

Calculé: C 71,52 H 7,37 N3,79%

Trouvé: C 71,41 H 7,41 N3,75%

Exemple 7. Acide 4-(2-benzamidoéthoxy)benzoïque. F = 207-209,5° C.

20

Analyse élémentaire pour C16H15N04:

Calculé: C 67,36 H 5,30 N4,91% Trouvé: C 67,44 H 5,13 N4,85%

674204

Exemple 13:

4-[2-(4-Bromobenzamido)éthoxyJbenzoate de méthyle.

On dissout de l'acide p-bromobenzoïque (6 g) et 3,35 g de triéthylamine dans 80 ml de chloroforme, on refroidit le mélange à 0 à 5° C en agitant, et on y fait couler goutte à goutte 3,26 g de chlorocarbonate d'éthyle. On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes, on y ajoute 5,86 g de 4-(2-aminoéthoxy)ben-zoate de méthyle et on agite le mélange pendant 7 heures supplémentaires. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique à 10%, une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliser 8,5 g des cristaux obtenus dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 6,4 g du produit. F = 134-136° C.

Analyse élémentaire pour 6BrN04 :

Calculé: C 53,99 H 4,26 N3,70%

Trouvé: C 53,98 H 4,04 N3,72%

Exemple 14:

4-[2- (4-Fluorobenzamido) éthoxyJbenzoate de méthyle.

On dissout du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (19,5 g) et 14 g d'acide p-fluorobenzoïque dans 300 ml de N,N-diméthylforma-mide et on y ajoute 20,6 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, peu à peu, en agitant, à la température ambiante. On agite le mélange pendant 8 heures, on élimine la N.N'-dicyclohexylurée formée par filtration, on verse le filtrat dans de l'eau glacée et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique à 10%, une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau. On la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliser les 25,4 g de cristaux obtenus dans de l'acétate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 21,3 g (rendement: 67%) de produit cristallin. F = 105-107° C.

Analyse élémentaire pour C17H16FN04:

Calculé: C 64,35 H 5,08 n4,41%

Trouvé: C 64,41 H 5,14 N4,47%

Exemple 15:

Acide 4-[2- (4-chlorobenzamido ) éthoxy]benzoïque.

On dissout 10 g de 4-[2-(4-chlorobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle dans 100 ml d'éthanol chaud. On ajoute à la solution étha-nolique ci-dessus une solution de 2,4 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On concentre la solution réactionnelle sous vide, on ajoute au résidu 100 ml d'eau, on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique à 10%, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau, on les sèche et on les fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 8,4 g (rendement: 87%) de produit cristallin. F = 219-220° C.

Analyse élémentaire pour C1sHi4C1N04:

Calculé: C 60,11 H 4,41 N4,38%

Trouvé: C 60,23 H 4,28 N4,32%

Exemple 16:

4-[2-(4-Chlorobenzamido)éthoxyJbenzoate de sodium.

On dissout de l'acide 4-[2-(4-chlorobenzamido)éthoxy]benzoïque (3,19 g) dans 50 ml de méthanol. On ajoute à la solution mêthanoli-que ci-dessus une solution de 0,40 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau, on concentre le mélange sous vide, on fait recristalliser le résidu cristallisé dans du méthanol, et l'on obtient 2,30 g de produit cristallin. F non inférieur à 300° C.

IRv (cm-1): 1640,1605.

Analyse élémentaire pour C16H13ClN04Na- lAH20:

Calculé: C 54,79 H 4,02 N3,99%

Trouvé: C 54,83 H 4,15 N4,01%

On prépare les composés suivants de la même manière que dans les exemples 12 à 16.

Exemple 17. Acide 4-[2-(4-bromobenzamido)éthoxy]benzoïque. F = 233-235° C.

Analyse élémentaire pour C16H14BrN04:

Calculé: C 52,77 H 3,86 N3,85%

Trouvé: C 52,82 H 3,80 N3,84%

Exemple 18. Acide 4-[2-(4-fluorobenzamido)éthoxy]benzoïque. F = 196-198°C.

Analyse élémentaire pour C10H14FN03:

Calculé: C 63,36 H 4,65 N4,62%

Trouvé: C 63,14 H 4,84 N4,67%

Exemple 19. 4-[2-( 4-Chlorobenzamido ) éthoxy Jbenzoate d'éthyle. F = 136-137° C.

Analyse élémentaire pour C18H18C1N04:

Calculé: C 62,16 H 5,22 N4,03%

Trouvé: C 62,15 H 5,15 N4,04%

Exemple 20. 4-[2-(4-(Fluorobenzamido)éthoxyJbenzoate d'éthyle. F = 111-112° C.

Analyse élémentaire pour CiSH18FN04:

Calculé: C 65,25 H 5,48 N4,23%

Trouvé: C 65,30 H 5,68 N4,19%

Il ressort des résultats ci-dessus que les composés (I) de la présente invention sont nouveaux et présentent une forte action hypoli-pémiante, lorsqu'ils sont administrés à l'homme et à l'animal, avec une toxicité nettement inférieure. En conséquence, ils sont utilisables comme médicaments pour l'artériosclérose et l'hyperlipémie avec un CT et des TG élevés dans le sang.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits; elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R

Claims

674 204 REVENDICATIONS

1. Dérivé de l'acide benzoïque répondant à la formule (I) ci-dessous et son sel pharmacologiquement acceptable:

COOR

COHHCH2 -CH2O

(I)

formule dans laquelle R1 est un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle et Rz est un hydrogène ou un groupe alkyle.

2. Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide benzoïque répondant à la formule (I) selon la revendication 1 et de son sel pharmacologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule (III), dans laquelle R2 est un hydrogène, ou un groupe alkyle, avec un acide carboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs répondant à la formule (II) dans laquelle R1 est un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle:

H2nch2CH2O

3. Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide benzoïque répondant à la formule (I) selon la revendication 1 et de son sel pharmacologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule (V), dans laquelle R1 est un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, avec un composé répondant à la formule (VI), dans laquelle R2 est un hydrogène ou un groupe alkyle:

R

^T^con;

(V)

COOR

2

(VI)