NL8701363A - Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8701363A NL8701363A NL8701363A NL8701363A NL8701363A NL 8701363 A NL8701363 A NL 8701363A NL 8701363 A NL8701363 A NL 8701363A NL 8701363 A NL8701363 A NL 8701363A NL 8701363 A NL8701363 A NL 8701363A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- sheet
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 benzamidoethyl Chemical group 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- SMRYWTZXDXXQKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-aminoethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OCCN)C=C1 SMRYWTZXDXXQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJELIRQISRJTCD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QJELIRQISRJTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBSYWDTVBUZMCM-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 LBSYWDTVBUZMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRFAQGWPEAPEST-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl-(4-propan-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)N1CC1 XRFAQGWPEAPEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000014105 formulated food Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYAJPHTCFFGDU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(3-bromobenzoyl)amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 OCYAJPHTCFFGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYZDYLZLWBVOMN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(3-chlorobenzoyl)amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PYZDYLZLWBVOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCASCCZZKAIJEA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-benzamidoethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCASCCZZKAIJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMLJCSFKQSJZLS-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].OC.[O-]C([O-])=O Chemical compound [K+].[K+].OC.[O-]C([O-])=O XMLJCSFKQSJZLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BDIZHGWECDDQCW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-benzamidoethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BDIZHGWECDDQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBJPYYTGUCVFR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromoethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OCCBr)C=C1 RVBJPYYTGUCVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
Description
- 1 -
NL 34. 331-Kp/vdM
Λ *'♦
Benzoëzuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe benzoëzuurderivaten met algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede op de fysiologisch aanvaardbare zouten ervan met bloedlipide-verlagende werking, ten gebruike voor 5 therapie en preventie van hyperlipemia en arteriosclerosis.
In de verbinding met algemene formule 1 van het 1 formuleblad stelt R waterstof, halogeen of een alkyl voor, 2 terwijl R waterstof of alkyl is.
Er zijn diverse geneesmiddelen gebruikt als 10 therapeutische middelen voor hyperlipemia en arteriosclerosis, ofschoon er tot nu toe geen bevredigende middelen te vinden waren in termen van effectiviteit en veiligheid. Tussentijds bleek HB-699 bekend te zijn als een verbinding, die verwant is met de onderhavige verbindingen (vergelijk Acta Endocrinol.
15 100, Suppl. 247, 26, 1982).
Die verbinding werd echter gebruikt als een middel voor diabetes mellitus, terwijl er geen werking bekend was die de farmacologische werking van de onderhavige uitvinding suggereert.
20 Volgens de onderhavige uitvinding werden diverse studies verricht teneinde verbindingen te verkrijgen, die nieuwe structuren hebben en die een betere werking hebben dan de bekende middelen voor het verlagen van bloedlipide.
Teneinde verbindingen te ontwikkelen met bloed-25 lipide-verlagende werking werden volgens de uitvinding uitgebreide studies verricht voor een groot aantal verbindingen met nieuwe structuren, waarbij bleek dat de verbindingen met formule 1 van het formuleblad aan het gestelde doel voldoen, waarbij dus de onderhavige uitvinding werd gerealiseerd.
30 De verbindingen volgens de uitvinding zijn nieuw en zijn niet beschreven in de literatuur. Het karakteristieke aspect van de chemische structuur is dat benzamidoethyl door middel van een zuurstofatoom gebonden is aan het benzoezuur.
1 2
Voorbeelden van alkyl, door R en R in de alge-35 mene formule 1 van het formuleblad aangegeven, zijn rechte of ' Ί *"·» *; i ^ i '0 ---- Λ Λ, - 2 - vertakte alkylen met 1-7 koolstofatomen, zoals bijv.-methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, enz. De verbindingen met 1-4 koolstofatomen verdienen vooral 5 de voorkeur.
Voorbeelden van door R voorgestelde halogenen zijn fluor, chloor, broom en jood.
2
Wanneer R waterstof is kan de verbinding in de vrije vorm gebruikt worden, doch deze kan ook gebruikt worden 10 in de vorm van farmacologisch aanvaardbare zouten, bereid op een op zichzelf bekende wijze. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn natriumzout en calciumzout.
Naast de in de hierna volgende voorbeelden gegeven voorkeursverbindingen kunnen nog de volgende verbindingen 15 worden genoemd. Ze worden hier slechts bij wijze van voorbeeld gegeven en het is niet de bedoeling dat de uitvinding hiertoe beperkt is.
4-/2-(3~methylbenzamido)ethoxyl/benzoëzuur; methyl-4-/2-(2-methylbenzamido)ethoxy/benzoaat; 20 methyl-4-y/2- (3-isopropylbenzamido) ethoxy/benzoaat; ethyl-4-/2-(2-isopropylbenzamido)ethoxyl/benzoaat; 4-/2-(3-isopropylbenzamido)ethoxy/benzoëzuur; natrium-4-/2-(2-isopropylbenzamido)ethoxy/benzo- aat; 25- 4-/2- (3-tert-butylbenzamido) ethoxy/benzoëzuur; natrium-4-/2-(2-tert-butylbenzamido)ethoxyjben- zoaat; 3-/2-(benzamido)ethoxy/benzoëzuur; ethyl-3-/2-(3-methylbenzamido)ethoxyjbenzoaat; 30 3-/2-(3-isopropylbenzamido)ethoxy/benzoëzuur; 3-[2-(3-tert-butylbenzamido)ethoxy/benzoëzuur; natrium-2-/2-(benzamido)ethoxy/benzoaat; 2-/2-(2-methylbenzamido)ethoxy/benzoëzuur; natrium-2-/2-(3-isopropylbenzamido)ethoxyJben-35 zoaat; methyl-2-/2-(2-tert-butylbenzamido)ethoxy/ben- zoaat; methyl-4-/2-(3-chloorbenzamido)ethoxy/benzoaat; ft ^ ^
& / U \ f J
* J
- 3 - ethyl-4-/2-(2-chloorbenzamido)ethoxy7benzoaat; 4-/2-(3-chloorbenzamido)ethoxy7benzoëzuur; natrium-4-/2-(2-chloorbenzamido) ethoxy/benzoaat; methyl-4-/2-(3 —fluorbenzamido)ethoxy/benzoaat; 5 4-/2-(2-fluorbenzamido)ethoxy7benzoëzuur; methyl-4-/2-(3-broombenzamido)ethoxy7benzoaat; 4-/2- (2-broombenzamido) ethoxy7kenzoëzuur; methyl-3-/2-(2-chloorbenzamido)ethoxy7benzoaat; 3-/2-(3-fluorbenzamidojbenzoëzuur; 10 ethyl-3-/2-(2-broombenzamido)ethoxy7benzoaat; 2-/2-(3-chloorbenzamido)ethoxy7benzoëzuur; ethyl-2-/2-(2-fluorbenzamido)ethoxy7benzoaat; en 2-/2-(3-broombenzamido)ethoxy7benzoëzuur.
Alle verbindingen met formule 1 van het formule- 15 blad volgens de uitvinding zijn nieuw en niet beschreven in de literatuur. Zij worden bijv. bereid volgens de door reactie- 1 2 schema A aangegeven routes, waarbij R en R de eerder gede-finiëerde betekenissen hebben'.
Zo wordt bijv. de verbinding met formule 3 van 20 het formuleblad tot reactie gebracht met een carbonzuur met formule 2 van het formuleblad of een reactief derivaat ervan, onder oplevering van een verbinding met formule 1 van het formuleblad. Deze acyleringsreactie kan op een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd. Zo worden bijv. de verbin-25 dingen met formule 2 en formule 3 met elkaar direct gecombineerd, onder gebruikmaking van een condensatiemiddel of een reactief derivaat van de verbinding met formule 2 (zoals een zuurhalogenide, imidazolide of gemengd zuuranhydride), waarna het mengsel wordt onderworpen aan een geschikte reactie.
30 Wanneer derhalve een zuurhalogenide, zoals zuur- chloride of zuurbromide, wordt gebruikt wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel (bijv. een ethertype oplosmiddel, zoals ether, tetrahydrofuran, dioxan enz.; een 'gehalogeneerd koolwaterstoftype oplosmiddel, zoals 35 bijv. methyleenchloride, chloroform, enz.; een koolwaterstof-type oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; water; of een mengsel ervan) in aanwezigheid van een base (bijv. een :“i ^ *\ Λ ί * * * * V v > f - 4 - anorganische base, zoals kaliumcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, enz.; of een tertiaire organische base, zoals pyridine, triethylamine, enz.) bij -20 tot +30°C. De hoeveelheid van het zuurhalogenide bedraagt in het algemeen 1 tot 1,2 5 mol op 1 mol van de verbinding met formule 3 van het formuleblad.
Bij gebruikmaking van een gemengd zuuranhydride wordt eerst de verbinding met formule 2 van het formuleblad tot reactie gebracht met chloorcarbonaat (bijv. methylchloor-10 carbonaat, ethylchloorcarbonaat, isobutylchloorcarbonaat, enz.) in aanwezigheid van een base (bijv. een organische base, zoals pyridine, triethylamine, enz.) in een geschikt oplosmiddel (bij voorkeur een gehalogeneerd koolwaterstoftype oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform) bij -20 tot +20°C, 15 onder oplevering van een gemengde zuuranhydride-oplossing. Dan wordt dit tot reactie gebracht met een verbinding met formule 3 van het formuleblad bij -10 tot +30°C. De hoeveelheid van het gemengde zuuranhydride is bij voorkeur 1 tot 1,2 mol op 1 mol van de verbinding met formule 3 van het formuleblad.
2Ó Wanneer een rechtstreekse condensatie wordt uit gevoerd onder gebruikmaking van een condensatiemiddel wordt de reactie in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel (bijv. een gehalogeneerd koolwaterstoftype oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform, enz.; een ethertype oplosmiddel 25 zoals tetrahydrofuran, dioxan, enz.; of een aprotisch oplosmiddel, zoals acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamide, enz.) onder gebruikmaking van een condensatiemiddel (bijv. N,N’-dicyclo-hexylcarbodiimide, difenylfosforzuurazide, enz.) bij -10°C tot kamertemperatuur. De hoeveelheid van de verbinding met formule 30 2 van het formuleblad bedraagt bij voorkeur 1-1,2 mol op 1 mol van de verbinding met formule 3 van het formuleblad.
Het volgens de onderhavige uitvinding gebruikte uitgangsmateriaal met formule 3 van het formuleblad is een bekende verbinding en kan worden bereid onder toepassing van 35 een bekende methode (bijv. de Japanse ter inzage gelegde octrooiaanvrage nr. 50/123671) of kan het uitgangsmateriaal worden bereid volgens reactie B van het reactieschemablad 2 (waarin R de reeds eerder gedefiniëerde betekenissen heeft).
£ ‘7 ï\ -f ·. ** v.; ƒ ΐ) i .j 0 £ - 5 -
Hierbij wordt de verbinding met formule 4 van het formuleblad tot terugvloeiïng verhit in alcohol met de formule R2OH met 1-5 keer de molaire hoeveelheid aan hydrazine. De verbinding met formule 4 van het formuleblad is nieuw en kan 5 worden bereid volgens reacties C en D van het reactieschema- 2 blad, waarbij R de reeds eerder gedefiniëerde betekenissen heeft.
De reactie C kan worden uitgevoerd bij 50-100°C in een geschikt oplosmiddel (bijv. acetonitril, N,N-dimethyl-10 formamide, enz.) met een equimolaire hoeveelheid kaliumftaal-imide.
De door D weergegeven reactie kan worden uitgevoerd bij 40-100°C in aanwezigheid van een geschikt zuurverwij-derend middel (bijv. watervrij kaliumcarbonaat, natrium-15 methoxide, natriumethoxide, enz.) in een geschikt oplosmiddel (bijv. Ν,Ν-dimethylformamide, acetonitril, enz. in het geval van watervrij kaliumcarbonaat? methanol, enz. in het geval van natriummethoxide; ethanol, enz. in het geval van natriumethoxide) met een equimolaire hoeveelheid hydroxvbenzoëzuur of 20 de ester ervan.
Een andere methode waarlangs het uitgangsmateriaal met formule 3 van het formuleblad kan worden bereid is weergegeven door reactie E van het reactieschemablad, waarbij 2 R de reeds eerder gedefiniëerde betekenissen heeft.
25 Hierbij wordt verbinding met formule 6 van het formuleblad tot reactie gebracht met aziridine in een oplosmiddel, dat gewoonlijk inert is ten opzichte van de reactie (bijv. een gehalogeneerd koolwaterstoftype oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform, enz.? een ethertype oplosmiddel 30 zoals tetrahydrofuran, dioxan, enz.; een koolwaterstoftype oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, enz,; en een niet proto-nisch polair oplosmiddel, zoals acetonitril, N,N-dimethyl-formamide, enz.) bij kamertemperatuur tot 120°C, onder oplevering van een verbinding met formule 3 van het formuleblad. De 35 hoeveelheid van de verbinding met formule 6 van het formuleblad bedraagt 1-3 mol op 1 mol aziridine.
Voorts kan het uitgangsmateriaal met formule 3 van het formuleblad worden bereid volgens reactie F van het -n «*· Ί ... . V~r
·.·. .· Ί -. ** A
V- ; 'r : V V
- 6 - reactieschemablad.
Hierbij wordt benzonitril met formule 7 van het formuleblad tot reactie gebracht met aziridine op dezelfde wijze als weergegeven door de'reactie E van het reactieschema-5 blad, onder oplevering van een verbinding met formule 8 van het formuleblad. Dan wordt de verbinding met formule 8 gehy-drolyseerd met een zuur en desgewenst veresterd, onder oplevering van een verbinding met formule 3 van het formuleblad.
Deze hydrolysereactie kan gemakkelijk worden uitgevoerd onder 10 toepassing van een zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, broom-waterstofzuur en dergelijke. Het verdient de voorkeur de reactie uit te voeren in alcohol, zoals methanol, ethanol, enz. bij 50-100°C. De hoeveelheid van het zuur bedraagt 1-6 mol, bij voorkeur 3-4 mol, op 1 mol van de verbinding met for-15 mule 8 van het formuleblad.
Een ander uitgangsmateriaal met formule 2 van het formuleblad is bekend of, indien onbekend, kan dit worden bereid volgens reactie G van het reactieschemablad, welke een 1 2 bekende methode is, waarbij R en R de reeds eerder gedefi-20 niëerde betekenissen hebben.
De reactie van de verbinding met formule 5 met de verbinding met formule 6 levert de verbinding met formule 1 van het formuleblad op. Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel, dat inert is ten opzichte van de 25 reactie (bijv. een gehalogeneerd koolwaterstoftype oplosmiddel zoals methyleenchloride, chloroform, enz.; een ethertype oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, dioxan, enz.; een koolwater-stoftype oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, enz.; een niet protonisch polair oplosmiddel, zoals acetonitril, N,N-dime-30 thylformamide, enz.; een carbonyltype oplosmiddel, zoals aceton, methylethylketon, enz.; en een. alcoholtype oplosmiddel zoals methanol, ethanol, enz.) in aanwezigheid van een base (bijv. een anorganische base, zoals kaliumcarbonaat, natrium-carbonaat,‘natriumhydroxide, kaliumhydroxide, enz.; een ter-35· tiaire organische base, zoals pyridine, triethylamine, enz.; en een sterke base, zoals natriumhydride, natriummethoxide, natriumethoxide, kalium-tert-butoxide, enz.) bij kamertemperatuur tot 80°C. De hoeveelheid van de verbinding met formule 6 .*·* Λ “’r >-\ · . f v ;·* -¾
J »' i V V
- * - 7 - is gewoonlijk niet lager dan equimolair (bij voorkeur 1-1,2 mol) op 1 mol verbinding met formule 5 van het formuleblad.
Het uitgangsmateriaal met formule 5 van het formuleblad kan worden bereid onder toepassing van de reactie H 5 van het reactieschemablad, waarbij R de reeds gedefiniëerde betekenissen heeft, terwijl X halogeen is.
Hierbij wordt een zuurhalogenide met formule 9 van het formuleblad tot reactie gebracht met aziridine in een oplosmiddel, dat ten opzichte van de reactie inert is (bijv.
10 een gehalogeneerd koolwaterstoftype oplosmiddel, zoals methy-leenchloride, chloroform, enz.; een ethertype oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, dioxan, enz.; een koolwaterstoftype oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, enz.; en een niet proto-nisch polair oplosmiddel, zoals acetonitril, N,N-dimethyl-15 formamide) in aanwezigheid van een base (bijv. een anorganische base, zoals kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat, natrium-carbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, enz.; en een tertiaire organische base, zoals pyridine, triethylamine, enz.) bij -20°C tot kamertemperatuur (bij voorkeur niet hoger dan 20 5°C), onder oplevering van een verbinding met formule 5 van het formuleblad. De hoeveelheid aziridine is niet minder dan equimolair (bij voorkeur 1,0-1,2 mol) op 1 mol van het zuurhalogenide met formule 9 van het formuleblad.
De verbinding met formule 1 van het formuleblad 2 25 volgens de uitvinding, waarin R waterstof is, kan ook worden bereid door hydrolyse van de hierboven bereide ester (d.w.z.
2 R = lager alkyl). Een dergelijke hydrolysereactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een mineraal zuur, zoals zoutzuur of zwavelzuur in een waterige alcohol (bijv. waterige methanol 30 of ethanol) bij kamertemperatuur tot 80°C. De hoeveelheid van het te gebruiken zuur bedraagt 0,1-10 mol en bij voorkeur 0,2- 2 3 mol op 1 mol van de ester (R = lager alkyl) in het algemeen.
Deze hydrolysereactie kan ook worden uitgevoerd in aanwezigheid van kaliumcarbonaat, natriumhydroxide, kaliuia-35 hydroxide of dergelijke in water, methanol, ethanol of een mengsel daarvan, in het algemeen bij 0-150°C en meer in het bijzonder bij 20-100°C. De hoeveelheid van het te gebruiken alkali bedraagt 1-5 mol, meer in het bijzonder 2-3 mol, op 1 870::.::3 3 2 - 8 - mol van de ester (R = lager alkyl).
De verbinding volgens de onderhavige uitvinding, 2 waarin R alkyl is, kan ook worden bereid door verestering van 2 het carbonzuur (R = waterstof), dat hierboven is bereid, op 5 op zichzelf bekende wijze. Een dergelijke veresteringsreactie kan worden uitgevoerd onder toepassing van een op zichzelf bekende veresteringstechniek, zoals met diazomethaan, alcohol en zuur (bijv. zoutzuur, zwavelzuur, p-tolueensulfonzuur, enz.) of met thionylchloride en alcohol.
10 Wanneer de verbinding met formule 1 van het for muleblad in de vorm van zijn vrije carboxylzuur wordt verkre-2 gen (R = waterstof) kan dit worden omgezet in een zout met behulp van een farmacologisch aanvaardbare base op een op zichzelf bekende wijze.
15 In het geval van bijv. een alkalimetaalzout kan 2 de hierboven bereide ester (R = lager alkyl) worden gehydro- lyseerd met natriumhydroxide, kaliumhydroxide of dergelijke in een waterige alcohol of in alcohol volgens de eerder gegeven methode, onder oplevering van het alkalimetaalzout. Alterha- 2 20 tief kan het carboxylzuur (R = waterstof) worden behandeld met eguimolair natriumhydroxide, kaliumhydroxide of dergelijke, bij voorkeur in een alcoholtype oplosmiddel, waarna het overeenkomstige alkalimetaalzout wordt verkregen.
De aldus bereide beoogde verbinding met formule 1 25 van het formuleblad of een zout ervan kan uit het reactiemeng-sel worden geïsoleerd/gezuiverd onder toepassing van conventionele isolatie/zuiveringstechnieken, zoals extractie, concentratie, neutralisatie, filtratie, herkristallisatie, kolom-chromatografie, dunne-laagchromatografie, en dergelijke.
30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en de farmacologisch aanvaardbare zouten ervan bezitten een sterke lipide-verlagende werking en vanwege hun lage toxiciteit kunnen ze op uitgebreide schaal worden toegepast bij de therapie van hyperlipemia en arteriosclerosis.
35 Hieronder volgt het resultaat van de farmacologi sche proef, waarbij de geschiktheid van de onderhavige verbindingen wordt aangegeven.
-V A .? ~ Λ «ƒ
3 · 'J 0 V
- 9 - (1) Werking bij ratten, die cholesterol kregen toegediend.
Mannetjesratten (Wistar-stam? 3 weken oud) werden gedurende 7 dagen op een normaal synthetisch diëet 5 gezet en in groepen verdeeld. Hoog-cholesteroldiëet met daarin 0,1 % van het te onderzoeken geneesmiddel werd gedurende 3 dagen aan de ratten toegediend, waarna ze gedurende de nacht nuchter werden gehouden, gevolgd door aftappen van bloed en het meten van het totale cholesterol (TC) in het verkregen 10 serum. De groep, die het hoog-cholesteroldiëet kreeg toegediend echter zonder geneesmiddel daarin, was de zogenaamde ”controlegroep", terwijl de groep die het normale synthetische diëet kreeg toegediend werd aangeduid als een "normale groep". De remmingsgraad voor toename van het serum TC van het te 15 onderzoeken geneesmiddel werd berekend volgens de volgende uitdrukking. Het aantal dieren in iedere groep bedroeg 6, terwijl dat van de controlegroep 18 was.
remmingsgraad _ (controle Gr) - (experimentele Gr) -iqq voor TC-toename (controle Gr) - (normale Gr) 20 De resultaten zijn in tabel a aangegeven.
TABEL a verbinding TC-remmings- verbinding TC-remmings- (voorbeeld- graad (voorbeeld- graad nummer) (%) nummer) (%) 25 IV 47** XII 61** V 54** XIII 54** VIII 26** XVI 66** IX 13* XVII 55** XI 64** Clofibraat ' 31** 30 * en ** betekenen dat er een significant verschil was met risico's van resp. 5 % en 1 %.
Het is derhalve duidelijk, dat de onderhavige verbindingen een werking hebben, die het TC in serum doet dalen.
- . ·. ”1» . . i . * - 10 - (2) Serum-TC verlagende werking bij normale Rhesus-apen.
Proefmethode: mannelijke Rhesus-apen (2-6 jaar oud; lichaamsgewicht 3,0-8,0 kg) werden voor dit experi-5 ment genomen. Tijdens het experiment kregen de dieren gepelle-teerd voedsel toegediend (bereid door Oriental Kobo KK) in een hoeveelheid van 150 g ineens per dag. Iedere groep bestond uit 2 tot 6 apen. Het te onderzoeken geneesmiddel werd gesuspendeerd in 0,5 % CMC-oplossing (voor experimenten nr. 1 en nr.
10 2) of 0,5 % MC-oplossing (voor experimenten nr. 3 en nr. 4), welk geneesmiddel oraal werd toegediend onder gebruikmaking van een rubberen buis in een dosering van 30, 100 of 300 mg/kg gedurende 10 dagen (behalve nr. 3), gedurende 14 dagen (behalve nrs. 1 en 2), of gedurende 28 dagen (nr. 4). Van de
15 safenavena van de achterpoot van de dieren werd bloed afgenomen één week voorafgaande aan de toediening, onmiddellijk voorafgaande aan de toediening en 4, 7, 10, 14, 21 en 28 dagen na de toediening van het geneesmiddel, waarna het TC in het serum werd bepaald. De veranderingsgraad van het het serum-TC
20 werd berekend met behulp van de volgende vergelijking.
(TC na toedie- (TC vöór toedie- veranderings- ning geneesmiddel) - ning geneesmiddel) ^QQ graad van = (TC voorafgaande aan de toediening serum-TC van het geneesmiddel)
De term "TC voorafgaande aan toediening van het 25 geneesmiddel" betekent een gemiddelde van de waarden van één week en onmiddellijk voorafgaande aan de toediening.
Het resultaat is weergegeven in tabel b.
30 :M ~ s:‘* *‘s .'ΐ "?
* * V I ~.J -J
• <· Λ - 11:-TABEL b toegediend voorb. geneesmiddel dosis aantal veranderingsgraad van serum-TC (%) nr. (voorb.nr.) (mg/kg) dieren 4 7 10 14 21 28 dagln 5 1(1) controlegroep - 26-2 (II) Clofibraat 100 3-1-5 II(I) controlegroep - 2-1 -4 (II) Clofibraat 300 2 -15 -13 III(I) controlegroep - 3-5-3 -10 10 (II) voorbeeld IV 300 3 -15 -241 -23 (III) voorbeeld XV 300 3 -11 -28 -24 IV(I) controlegroep - 6 10 111 (II) voorbeeld IV 30 5 -111 -13** -12** -6 (III) voorbeeld IV 100 5 -ig** -31** -31** -26** 15 1 en ** betekenen dat er een significant verschil is binnen risico’s van resp. 5 % en 1 %.
Het zal duidelijk zijn, dat de onderhavige verbindingen een verlagende werking voor serum-TC bezitten, (3) Serum-TC verlagende werking bij normale 20 Beagles-honden.
Proefmethode: mannelijke Beagles-honden (8-18 maanden oud) in afzonderlijke kooien kregen per dag ineens 300 g gepelleteerd hondenvoer toegediend. Eén te onderzoeken groep omvatte 36 Beagles. Het te onderzoeken geneesmiddel werd 25 overgebracht in gelatinekapsules én als zodanig gedurende 28 dagen oraal toegediend in een hoeveelheid van 10 of 30 mg/kg.
Van de middenvena in de voorpoten werd bloed afgenomen één week voorafgaande aan de toediening en onmiddellijk voorafgaande aan de toediening, alsmede 7, 14, 21 en 28 dagen na de 30 toediening, waarbij het serum-TC en de triglyceridewaarde (TG) werden gemeten. De veranderingsgraad van het serumlipide werd berekend aan de hand van de volgende vergelijkingen.
- ·· ; ·.· j -V
♦ «r - 12 - _φρ_ (TC na toediening _ (TC vóór toedie- ” _ geneesmiddel) ~ ning geneesmiddel) inn . , (TC voorafgaande aan toediening nngsgraad van h*t geneesmlddel) (De term "TC voorafgaande aan toediening van het geneesmiddel" 5 betekent een gemiddelde van de waarden van één week voorafgaande aan de toediening en onmiddellijk voorafgaande aan de toediening van het geneesmiddel).
rpr,_ (TG na toediening _ (TG vóór toedie-
_ geneesmiddel)_ning geneesmiddel) 1QQ
veranae - { voorafgaande aan toediening x ιυυ 10 nngsgraad van he£ geneesmiddel) (De term "TG voorafgaande aan de toediening van het geneesmiddel" is een gemiddelde waarde van één week voorafgaande aan de toediening van het geneesmiddel en onmiddellijk voorafgaande aan de toediening van het geneesmiddel).
15 De resultaten zijn in tabel c weergegeven.
TABEL c
Serum-TC-veranderingsgraad (%) na: voorb.groep 7 14 21 28 dagen 1 1±2 -2±4 -8±3 -3±3 2Q 2 -4+1 -8+3 -10+3 -13±2* 3 -17±3** -23+2** -23±3** -25±3**
Serum-TG-verandéringsgraad (%) na: voorb. groep 7 14 21 28 dagen 1 -3±3 2±6 -10±6 -2+5 25 2 -26±4** -28+4* -31±3* -33+3** 3 -24±10 -29±5** -31±8 -31±3** * en ** betekenen dat er een significant verschil is binnen een risico van resp. 5 % en 1 %. De waarden zijn (gemiddelde waarde ± standaardfout).
30 ΧΛ. - * ü / u ; . i V j ·* - 13 -
Experimentgroep 1 is een controlegroep (6 Beagles), experimentgroep 2 is een groep (3 Beagles) waarbij de verbinding uit voorbeeld IV werd toegediend in een dosering van 10 mg/kg/dag, terwijl experimentgroep 3 een groep is (5 5 Beagles), waarbij een verbinding van voorbeeld IV werd toegediend in een dosering van 30 mg/kg/dag.
Het is duidelijk, dat de verbinding volgens de uitvinding een verlagende werking voor serum-TC en -TG heeft..
(4) Acute toxiciteit.
10 (a) Experimentele methode bij muizen: mannetjesmuizen van de ddY-stam (6 weken oud) werden gedurende 24 uur nuchter gehouden en als zodanig gebruikt.
Het te onderzoeken geneesmiddel, gesuspendeerd in 15 0,5 % methylcellulose van fysiologisch zout, werd oraal toegediend, de normale voeding werd voortgezet en het algemene symptoom en de status van dood of levend werd gedurende 2 weken geobserveerd.
Als resultaat bleken alle verbindingen uit de 20 voorbeelden van de onderhavige uitvinding een lage toxiciteit te hebben, terwijl er geen dier doodging door toediening van 2 g/kg.
(b) Experimentele methode bij ratten: er werd gebruik gemaakt van 5 weken oude SD-25 stam mannetjesratten (één groep bestond uit 4 ratten). Na orale toediening van het geneesmiddel werd de observatie verricht naar het algemene symptoom en de status van dood of levend gedurende twee weken.
Als resultaat bleken de verbindingen uit voor-30 beelden IV en XV geen abnormaliteit te vertonen bij toediening van 5 g/kg.
Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding als geneesmiddelen worden toegediend kunnen de onderhavige verbindingen worden gebruikt als zodanig of te samen met farmaceu-35 tisch aanvaardbare niet toxische en inerte dragers, bijv. in een concentratie van 0,1-99,5 % of bij voorkeur in een concentratie van 0,5-90 %, en kunnen aan dieren, inclusief de mens, worden toegediend.
.. < ; -.J
•· ·*· - 14 -
Als drager kan men gebruik maken van êén of meer vaste, halfvaste of vloeibare verdunningsmiddelen, vulmiddelen of andere hulpstoffen. Het verdient de voorkeur, dat het farmaceutische preparaat wordt toegediend in een éënheidsdose-5 ringsvorm. Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan oraal, interstitiaal, locaal (via de huid, enz.) of rectaal worden toegediend. Het spreekt voor zich dat elke farmaceutische vorm, geschikt voor al dergelijke toedienings-routes, kan worden toegepast. Orale toediening wordt in het 10 bijzonder geprefereerd.
De dosering als geneesmiddel voor arteriosclerosis wordt bij voorkeur afgestemd rekening houdend met de status van de patient (bijv. leeftijd, lichaamsgewicht, enz.), toedieningsroute, type en mate van de ziekte, enz. In het al-15 gemeen blijkt 100 mg tot 3 g/dag/persoon (of bij voorkeur 500 mg tot 1 g/dag/persoon) een effectief bestanddeel te zijn van de verbinding volgens de uitvinding. In sommige gevallen is het voldoende gebruik te maken van een geringere dosering dan boven vermeld, terwijl in andere gevallen het noodzakelijk kan 20 zijn een hogere dosering te gebruiken. Het verdient de voorkeur de boven genoemde doseringen toe te dienen in drie porties .per dag.
De onderhavige uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende referentievoorbeelden en voor-25 beelden voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding.
REFERENTIEVOORBEELD 1 (1) N-/2-(4-methoxycarbonylfenoxy)ethyl/ftaal-imide.
3 0 Methyl-4-(2-broomethoxy)benzoaat (126,5-2 g) en 99,5 g kaliumzout van ftaalimide werden opgelost in 600 ml Ν,Ν-dimethylformamide, waarna de oplossing gedurende 2 uur bij 78-80°C werd geroerd. De reactie-oplossing werd uitgegoten in ijswater en vervolgens geëxtraheerd met chloroform. De chloro-35 formlaag werd twee keer met water gewassen, vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd, waarna het residu werd omgekristalliseerd. Aan het residu werd ether toegevoegd en gefiltreerd, onder oplevering Λ <; ·*· ./ ·« 3 - 15 - I* 'v » van kristallen in een hoeveelheid van 149,23 g (opbrengst: 94 %). Smp. 129-130,5°C.
(2) Methyl-4-{2-aminoethoxy)benzoaat.
N-/2-(4-MethoxycarbonyIfenoxy)ethyl/ftaalimide 5 (158,86 g) bereid volgens de methode (1) en 73,33 g hydrazine-hydraat werden opgelost in 1,5 liter methanol, waarna de oplossing gedurende 1 uur tot terugvloeiïng werd verhit. Het neerslag werd door filtratie verwijderd, waarna het filtraat onder vacuum werd geconcentreerd. Het residu werd geëxtraheerd 10 met chloroform en vervolgens met een verzadigde natriumchlo-ride-oplossing twee keer gewassen. De organische opïosmiddel-laag werd gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat en vervolgens onder vacuum geconcentreerd. n-Hexaan werd aan het residu toegevoegd teneinde dit uit te kristalliseren, gevolgd door 15 filtratie, onder oplevering van 85,74 g kristallen (opbrengst: 90 %}. Smp. 53-55,5°C.
REFERENTIEVOORBEEED 2
Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoaat.
Methyl-p-hydroxybenzoaat (7,6 g) werd opgelost in 20 50 ml chloroform onder verhitting, waarna 2,15 g aziridine onder roeren werd toegedruppeld en het verkregen mengsel gedurende 8 uur tot terugvloeiïng werd verhit. De reactie-oplos-sing werd onder vacuum geconcentreerd, waarna het residu werd gezuiverd met behulp van een silicagelkolomchromatografie 25 (200 g silicagel C-200; het gebruikte eluens was een 9:1-mengsel van chloroform en methanol).
Het eluaat werd onder vacuum geconcentreerd, waarna het residu uit n-hexaan werd omgekristalliseerd, onder oplevering van 4,9 g van het gewenste produkt, smp. 53-55,5°C.
30 REFERENTIEVOQRBEELD 3 1-(4-Isopropylbenzoyl)aziridine.
Aziridine (4,52 g) en 10,62 g triethylamine werden opgelost in 200 ml benzeen. Dan werd p-isopropylbenzoyl-chloride (18,26 g) onder roeren toegedruppeld, waarna de in-35 wendige temperatuur op 4-5°C werd gehouden. Na het toedruppelen werd het mengsel gedurende 2 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Na de reactie werden de onoplosbare bestanddelen door - 16 - filtratie verwijderd, waarna het filtraat onder vacuum werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met behulp van silicagelkolomchromatografie (300 g silicagel C-200; het eluensoplosmiddel was chloroform), onder oplevering van 17,70 5 g van het produkt, opbrengst 94 %.
NMR (1H-NMR CDCl3 60 MHz) δ ppm: 1,25 (6H, d) , 2,36 (4H, s) , 2,95 (1H, m) , 7,23 (2H, d)’, 7,95 (2H, d) .
IR (film) 1675 cm .
VOORBEELD I
10. Methyl-4-/2-(4-isopropylbenzamido)ethox^/kenzoaat (1) Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoaat (78 g) en 110,4 g watervrij kaliumcarbonaat werden toegevoegd aan 700 ml chloroform, waarna het mengsel onder koeling werd geroerd.
Bij 10-20°C werd p-isopropylbenzoylchloride (73 g) toegedrup-15 peld. Het mengsel werd vervolgens gedurende 3 uur geroerd. De reactie-oplossing werd met water gewassen. De chloroformlaag werd met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, vervolgens onder vacuum geconcentreerd, waarna het residu werd uitgekristalliseerd met n-hexaan, terwijl de verkregen kristallen door fil-20 tratie werden verzameld, onder oplevering van 116 g (opbrengst 85 %) van.de gewenste kristallen. Smp. 89-91°C.
Elementaire analyse berekend voor C^H^NO^: berekend (%) : C 70,36, H 6,79, N 4,10 gevonden (%) : C 70,21, H 6,83, N 4,25.
25. (2) 1-(4-Isopropylbenzoyl)aziridine (1,89 g), 1,52 g methyl-p-hydroxybenzoaat en 2,76 g watervrij kaliumcarbonaat werden toegevoegd aan 20 ml N,N-dimethylformamide, waarna het mengsel gedurende 17 uur bij 59-60°C werd geroerd, de reactie-oplossing over ijswater werd uitgegoten, terwijl 30 het mengsel met ethylacetaat werd geëxtraheerd, het extract met 10 % natriumhydroxide-oplossing werd gewassen en daarna met water, terwijl het mengsel vervolgens met watervrij magnesiumsulfaat werd gedroogd, onder vacuum geconcentreerd, n-hexaan werd toegevoegd aan het residu en het mengsel tenslotte 35 werd gefiltreerd, onder oplevering van 2,75 g (opbrengst: 80,5 %} kristallen, smp. 89-91°C.
Elementaire analyse voor C20H23NO4: 7 0 7 0 3 - 17 - berekend (%): C 70,36, H 6,79, N 4,10 gevonden (%)s C 70,25, H 6,68, N 4,08.
VOORBEELD II
Methyl-4-/2-(4-tert-butylbenzamido) ethoxy/" 5 benzoaat.
p-tert-Butylbenzoëzuur (5,35 g) en 3,34 g tri-ethylamine werden opgelost in 70 ml chloroform, waarna 3,26 g ethylchloorformiaat aan het boven genoemde mengsel onder roeren werd toegedruppeld, gevolgd door afkoeling van het 10 mengsel tot 0-5°C. Na het toedruppelen werd het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 30 min. geroerd, waarna na toevoeging van 5,86 g methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoaat het mengsel nog eens gedurende 6 uur werd geroerd. De reactie-oplos-sing werd gewassen met 10 % zoutzuur, een verzadigde natrium-15 carbonaatoplossing en water, waarna de oplossing boven waterlij magnesiumsulfaat werd gedroogd, onder vacuum geconcentreerd en het residu met n-hexaan omgekristalliseerd, onder oplevering van 9,8 g kristallen, die verder werden omgekristalliseerd uit ethylacetaat, onder oplevering van 7,64 g 20 (opbrengst: 71,65 %) van het produkt, smp. 112-1T4°C.
Elementaire analyse voor C^H^NO^: berekend (%): C 70,95, H 7,09, N 3,94 gevonden (%): C 70,88, H 7,14, N 3,86.
VOORBEELD III
25 Methyl-4-/2-(4-methylbenzamido)ethoxy/benzoaat.
Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoaat (5,86 g) en 4,08 g p-methvlbenzoëzuur werden opgelost in 100 ml N,N-dime-thylformamide, waarna 6,19 g N,N’-dicyclohexylcarbodiimide geleidelijk onder roeren bij kamertemperatuur werd toegevoegd. 30 Na 10 uur roeren werd het N,N1-dicyclohexylureum door filtratie verwijderd, waarna het filtraat werd uitgegoten in ijswater en het mengsel met ethylacetaat werd geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met 10 % zoutzuur, verzadigde kaliumcarbonaatoplossing en water. Dan werd het mengsel ge-35 droogd met watervrij magnesiumsulfaat, onder vacuum geconcentreerd, waarna aan het residu ether werd toegevoegd en de verkregen kristallen door filtratie werden verzameld, waarbij 8,46 g kristallen werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat, *
·_. V V
- 18 - onder oplevering van 6,83 g kristallijn produkt met een smeltpunt van 142-144°C. Opbrengst: 72,6 %.
Elementaire analyse voor C „EL nN0,: berekend (%): C 68,97, H 6,11, N 4,47 5 gevonden (%): C 68,96, H 6,16, N 4,49.
VOORBEELD IV
4-/2-(4-Isopropylbenzamido)ethoxy7benzoëzuur. Methyl-4-^2-(4-isopropylbenzamido)ethoxyj” benzoaat {102,42 g) werd opgelost in 1 liter ethanol onder 1;Q; verhitting. Een oplossing van 14,4 g natriumhydroxide in 200 ml water werd aan de boven verkregen ethanolische oplossing toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 2 uur tot terugvloei-ing werd verhit. De reactie-oplossing werd onder vacuum geconcentreerd, waarna aan het residu 1 liter ijswater werd 15 toegevoegd, terwijl het verkregen mengsel werd geneutraliseerd met 10 % zoutzuur. De afgescheiden kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen, gedroogd en uit ethanol omgekristalliseerd, onder oplevering van 80,5 g (opbrengst 82 %) van een kristallijn produkt. Smp. 202-203°C.
20 Elementaire analyse voor CigH21NC>4: berekend {%): C 69,70, H 6,47, N 19,55 gevonden (%): C 69,71, H 6,33, N 19,38.
VOORBEELD V
Natrium-4-/2-(4-isopropylbenzamido)ethoxy7” 25 benzoaat.
4-/2-(4-Isopropylbenzamido)ethoxy7benzoëzuur (3,27 g) werd opgelost in 50 ml methanol, waarna een oplossing van 0,40 g natriumhydroxide in 5 ml water hieraan werd toegevoegd. Het verkregen mengsel werd onder vacuum geconcentreerd, 30 waarna het uitgekristalliseerde residu werd omgekristalliseerd uit methanol, onder oplevering van 2,46 g van een kristallijn produkt met een smeltpunt van niet lager dan 300°C.
IR vKBr (cm“1): 1640, 1605.
max '
Elementaire analyse voor c-]9H20NO4Na'^H2O: 35 berekend (%): C 63,68, H 5,91, N 3,91 gevonden (%): C 63,44, H 5,77, N 3,88.
Volgens de in voorbeelden I tot en met V beschreven procedure werden de volgende verbindingen bereid.
Λ “V λ >? λ “* ύ / U * v 0 0 - 19 -
VOORBEELD VI
Methyl-4-(2-benzamidoethoxy)benzoaat.
Smp. 111-113°C.
Elementaire analyse voor C^H^NO^: 5 berekend (%): C 68,22, H 5,72, N 4,68
gevonden (%): C 68,18, H 5,77, N 4,65. VOORBEELD VII
4-(2-Benzamidoethoxy)benzoëzuur.
Smp. 207-209°C.
10 Elementaire analyse voor C-..H...-NO.: Ίο Ί 3 4 berekend (%): C 67,36, Η 5,30, N 4,91 gevonden (%): C 67,44, Η 5,13, N 4,85.
VOORBEELD VIII
4-/2-(4-Methylbenzamido)ethoxy/benzoëzuur.
15 Smp. 214-216°C.
Elementaire analyse voor C^H^-,ΝΟ^: berekend (%): C 68,21, Η 5,73, N 4,68 gevonden (%):C 68,31, Η 5,64, N 4,63.
VOORBEELD IX - 20 Ethyl-4-/2-(4-isopropylbenzamido)ethoxyjbenzoaat.
Smp. 68-7l°C.
Elementaire analyse voor C2iH25N04: berekend (%): C 70,96, H 7,09, N 3,94 gevonden (%)i C 70,74, H 7,18, N 4,00.
25 VOORBEELD X
Ethyl-4-/2-(4-tert-butylbenzamido)ethoxy/benzoaat
Smp. 77-79°C.
Elementaire analyse voor CnoHo_N0,: 22 27 4 berekend (%): C 71,52, H 7,37, N 3,79 30 gevonden (%): C 71,41, H 7,41, N 3,75.
VOORBEELD XI
4-/2-(4-tert-Butylbenzamido) ethoxy/benzoëzuur. Smp. 206-207°C.
Elementaire analyse voor C2qH23N04: 33 berekend (%): C 70,36, H 6,79, N 4,10
gevonden (%)r C 70,23, H 6,62, N 4,23. VOORBEELD XII
Methyl-4-/2-(4-chloorbenzamido)ethoxy/benzoaat.
' · ' ' ' ; ) -20-
Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoaat (19,5 g) en 13,8 g watervrij kaliumcarbonaat werden toegevoegd aan 200 ml chloroform, waarna het mengsel onder koeling werd geroerd. Dan werd p-chloorbenzoylchloride (17,5 g) bij 10-20°C toegedrup-5 peld. Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd. De reactie-oplossing werd met water gewassen, waarna de chloroformlaag werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, onder vacuum geconcentreerd en het residu met n-hexaan uitgekristalliseerd, waarna de kristallen met ethylacetaat/n-hexaan werden omge-10 kristalliseerd, onder oplevering van 25,4 g kristallen met een smeltpunt van 125-127°C, opbrengst 76 %.
Elementaire analyse berekend voor C^H^gClNO^: berekend (%): C 61,18, H 4,83, K 4,20 gevonden (%): C 61,34, H 4,80, N 4,24.
15 VOORBEELD XIII
Methyl-4-^2-(4-broombenzamido)ethoxy/henzoaat. p-Broombenzoëzuur (6 g) en 3,35 g triethylamine werden opgelost in 80 ml chloroform, waarna het mengsel bij 0-5°C onder roeren werd afgekoeld. Dan werd aan het mengsel 20 3,26 g ethylchloorcarbonaat toegedruppeld. Het mengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende 30 min. geroerd, gevolgd door toevoeging van 5,86 g methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoaat, waarna het mengsel gedurende nog eens 7 uur werd geroerd. De reactie-oplossing werd gewassen met 10 % zoutzuur, met een 25 verzadigde kaliumcarbonaatoplossing en vervolgens met water. Dan werd. het geheel boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, onder vacuum geconcentreerd en het residu met n-hexaan uitgekristalliseerd, waarbij 8,5 g kristallen werden verkregen, die vervolgens werden omgekristalliseerd uit ethylacetaat, onder 30 oplevering van 6,4 g van het produkt met een smeltpunt van 134-136°C.
Elementaire analyse voor C^H^gBrNO^: berekend (%): C 53,99, H 4,26, N 3,70 gevonden (%): C 53,98, H 4,04, N 3,72.
35 VOORBEELD XIV
Methyl-4-/2-(4-fluorbenzamido)ethoxy/henzoaat. Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoaat (19,5 g) en 14 g p-fluorbenzoëzuur werden opgelost in 300 ml Ν,Ν-dimethyl- A -*" r> .»T mi t -I* ƒ u j $ y o - 21 - formamide, gevolgd door toevoeging van 20,6 g N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide en wel geleidelijk onder roeren bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gedurende 8 uur geroerd, waarna het verkregen N,N'-dicyclohexylureum door filtratie werd ver-5 wijderd. Het filtraat werd uitgegoten in ijswater, waarna het mengsel met ethylacetaat werd geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met 10 % zoutzuur, met verzadigde kaliumcarbo-naatoplossing en tenslotte met water. Het werd vervolgens met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, onder vacuum geconcen-10 treerd, waarna het residu werd uitgekristalliseerd met n-hexaan. De verkregen kristallen in een hoeveelheid van 25,4 g werden omgekristalliseerd uit ethylacetaat/n-hexaan, onder oplevering van 21,3 g (opbrengst: 67 %) van het kristallijne produkt. Smp. 1Q5-107°C.
15 Elementaire analyse voor C^H^FNO^: berekend (%} : C 64,35, H 5,08, N 4,41 gevonden (%): C 64,41, H 5,14, N 4,47.
VOORBEELD XV
4-/2-(4-Chloorbenzamido)ethoxy/benzoëzuur.
20 10 g Methyl-4-/2-(4-chloorbenzamido)ethoxyjben- zoaat werd opgelost in 100 ml hete ethanol. Een oplossing van 2,4 g natriumhydroxide in 20 ml water werd toegevoegd aan de boven genoemde ethanolische oplossing, waarna het mengsel gedurende 2 uur tot terugvloeilng werd verhit. De reactie-25 oplossing werd onder vacuum geconcentreerd, waarna 100 ml water aan het residu werd toegevoegd. Het verkregen mengsel werd met 10 % zoutzuur geneutraliseerd, waarna de afgescheiden kristallen door filtratie werden verzameld, met water werden gewassen en vervolgens gedroogd en tenslotte uit ethanol om-30 gekristalliseerd, onder oplevering van 8,4 g (opbrengst: 87 %) van een kristallijn produkt. Smp. 219-220°C.
Elementaire analyse voor C^gH^ClNO^: berekend (%):C60,11, H 4,41, N 4,38 gevonden (%) : C 60,23, H 4,28, N 4,32.
35 VOORBEELD XVI
Natrium-4-/2-(4-chloorbenzamido)ethoxy7benzoaat. 4-/2-(4-chloorbenzamido)ethoxy7benzoëzuur (3,19 g) werd opgelost in 50 ml methanol. Een oplossing van 0,40 g 0 < v : -j v ^ m -22- natriumhydroxide in 5 ml water werd toegevoegd aan de boven genoemde methanolische oplossing, waarna het mengsel onder vacuum werd geconcentreerd, het omgekristalliseerde residu uit methanol werd omgekristalliseerd, waarbij 2,30 g van het 5 kristallijne produkt werd verkregen. Smp. niet lager dan 300°C. IRvKBr (cm-1) : 1640, 1605.
Elementaire analyse voor C1gH^3ClN04Na.§H20: berekend (%): C 54,79, H 4,02, N 3,99 gevonden (%): C 54,83, H 4,15, N 4,01.
10 Op de in voorbeelden XII tot XVI aangegeven wijze werden de volgende verbindingen bereid.
VOORBEELD XVII
4-/2-(4-Broombenzamido)ethoxy/benzoëzuur.
Smp. 233-235°C.
15 Elementaire analyse voor C,jgH.j4BrN04: berekend (%): C 52,77, H 3,86, N 3,85 gevonden (%): C 52,82, H 3,80, N 2,84.
VOORBEELD XVIII
4-/2-(4-Fluorbenzamido)ethoxy/henzoëzuur.
20 Smp. 196-198°C.
Elementaire analyse voor C. ,Η., .FNO-,: ΙΟ 14 ó berekend (%): C 63,36, H 4,65, N 4,62 gevonden (%): C 63,14, H 4,84, N 4,67.
VOORBEELD XIX
25 Ethyl-4-/2-(4-chloorbenzamido)ethoxy/benzoaat.
Smp. 13,6)-13 7 °C.
Elementaire analyse voor C^gH^gClN04: berekend {%): C 62,16, H 5,22, N 4,03 gevonden (%): C 62,15, H 5,15, N 4,04.
30 VOORBEELD XX
Ethyl-4-/2-(4 —fluorbenzamido)ethoxy/kenzoaat.
Smp. 111—112°C-
Elementaire analyse voor C1gHlgFN04: berekend (%): C 65,25, H 5,48, N 4,23 35 gevonden (%): C 65,30, H 5,68, N 4,19.
Uit de boven genoemde resultaten blijkt duidelijk dat de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 nieuw zijn en een sterke hypolipemische werking bezitten, wanneer ze •T ·' » ·. 1 - 23 - a worden toegediend aan mens en dier bij een opmerkelijk lage toxiciteit. Dienovereenkomstig zijn ze geschikt als geneesmiddel voor arteriosclerosis en hyperlipemia met een hoge TC en TG in bloed.
5 10 t / b ; -j
Claims (3)
1. R waterstof, halogeen of alkyl is, terwijl R waterstof of 5 alkyl voorstelt.
1. Benzoëzuurderivaat met formule 1 van het formuleblad en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarin
2. Werkwijze voor de bereiding van benzoëzuur- derivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin R water- 2 stóf, halogeen of alkyl is, terwijl R waterstof of alkyl voorstelt, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, 10‘i e t het kenmerk, dat een verbinding met for- 2 mule 3 van het formuleblad, waarin R waterstof of alkyl is, tot reactie wordt gebracht met een carbonzuur met formule 2 van het formuleblad, waarin R waterstof, halogeen of alkyl is, of een reactief derivaat ervan.
3. Werkwijze voor de bereiding van benzoëzuur- derivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin R water- 2 stof, halogeen of alkyl is en R waterstof of alkyl voorstelt, alsmede een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 5 van 20 het formuleblad, waarin R waterstof, halogeen of alkyl is, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 6 2 van het formuleblad, waarin R waterstof of alkyl voorstelt . 25 6 / ;j
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61136407A JPH0625092B2 (ja) | 1986-06-11 | 1986-06-11 | 安息香酸誘導体 |
| JP13640786 | 1986-06-11 | ||
| JP15573686 | 1986-07-01 | ||
| JP15573686 | 1986-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701363A true NL8701363A (nl) | 1988-01-04 |
Family
ID=26469997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701363A NL8701363A (nl) | 1986-06-11 | 1987-06-11 | Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831055A (nl) |
| BE (1) | BE1001376A4 (nl) |
| CH (1) | CH674204A5 (nl) |
| DE (1) | DE3718765A1 (nl) |
| DK (1) | DK298487A (nl) |
| ES (2) | ES2006164A6 (nl) |
| FR (1) | FR2600059B1 (nl) |
| GB (1) | GB2191487B (nl) |
| IT (1) | IT1206023B (nl) |
| NL (1) | NL8701363A (nl) |
| SE (1) | SE8702406L (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3889545T2 (de) * | 1987-10-20 | 1994-10-13 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phenylcarbonsäure-abkömmlinge. |
| ES2087097T3 (es) * | 1989-04-19 | 1996-07-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de acidos fenilcarboxilicos que contienen un heterociclo. |
| SG183488A1 (en) * | 2010-02-26 | 2012-09-27 | Dow Global Technologies Llc | Halogenated amide ester and internal electron donor with same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927132A (en) * | 1955-05-19 | 1960-03-01 | May & Baker Ltd | 1-(4-amino-2-alkoxyphenoxy)-benzamidoalkanes |
| US2872476A (en) * | 1955-05-25 | 1959-02-03 | Zyma Sa | New meta-dialkylaminoethoxybenzoic acid esters, their hydrochlorides, and process for their preparation |
| CH566433A (nl) * | 1972-10-13 | 1975-09-15 | ||
| US3897442A (en) * | 1974-03-14 | 1975-07-29 | Syntex Inc | Thiazole cardiovascular agents |
| GB1580891A (en) * | 1976-04-22 | 1980-12-10 | Ciba Geigy Ag | Process for the production of alkylaryl compounds |
| DE2639935A1 (de) * | 1976-09-04 | 1978-03-09 | Hoechst Ag | Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4298603A (en) * | 1979-12-06 | 1981-11-03 | Industrial Technology Research Institute | O-Aminoalkylsalicylates |
| DE3027075A1 (de) * | 1980-07-17 | 1982-02-18 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JPS57140754A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Dihydroxybenzoic acid derivative and physiologically active preparation containing the same |
-
1987
- 1987-06-04 DE DE19873718765 patent/DE3718765A1/de active Granted
- 1987-06-04 CH CH2129/87A patent/CH674204A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 FR FR878707936A patent/FR2600059B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-05 BE BE8700636A patent/BE1001376A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-08 US US07/059,057 patent/US4831055A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-08 IT IT8748032A patent/IT1206023B/it active
- 1987-06-10 SE SE8702406A patent/SE8702406L/ not_active Application Discontinuation
- 1987-06-10 ES ES8701714A patent/ES2006164A6/es not_active Expired
- 1987-06-11 NL NL8701363A patent/NL8701363A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-06-11 GB GB8713706A patent/GB2191487B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-11 DK DK298487A patent/DK298487A/da not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-06-15 ES ES8801848A patent/ES2010757A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1206023B (it) | 1989-04-05 |
| DE3718765C2 (nl) | 1989-08-03 |
| DE3718765A1 (de) | 1987-12-17 |
| BE1001376A4 (fr) | 1989-10-17 |
| IT8748032A0 (it) | 1987-06-08 |
| ES2006164A6 (es) | 1989-04-16 |
| FR2600059B1 (fr) | 1990-06-08 |
| GB8713706D0 (en) | 1987-07-15 |
| ES2010757A6 (es) | 1989-12-01 |
| US4831055A (en) | 1989-05-16 |
| GB2191487A (en) | 1987-12-16 |
| CH674204A5 (nl) | 1990-05-15 |
| DK298487A (da) | 1987-12-12 |
| SE8702406L (sv) | 1987-12-12 |
| DK298487D0 (da) | 1987-06-11 |
| FR2600059A1 (fr) | 1987-12-18 |
| SE8702406D0 (sv) | 1987-06-10 |
| GB2191487B (en) | 1990-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100294381B1 (ko) | 헤테로아세트산유도체 | |
| CZ401397A3 (cs) | Bicyklické aminoderiváty a antagonist PGD2, který je obsahuje | |
| US20020068758A1 (en) | Novel orally active iron (III) chelators | |
| IL23152A (en) | Alkanoic acids are converted by aryl groups | |
| EP0018076B1 (en) | 9-aminoalkylfluorenes, process therefor and antiarrhythmic formulations thereof | |
| CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| US4301159A (en) | N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives | |
| EP0134179B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 4-phényl 4-oxo-buten 2-oique, leur procédé de préparation, des médicaments et des compositions les renfermant | |
| CS196305B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzophenones | |
| NL8701363A (nl) | Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
| JPH0567634B2 (nl) | ||
| US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
| KR19990044478A (ko) | 2-아실아미노벤즈아미드 유도체 및 혈관내막세포 과잉증식에 기인하는 질환의 예방 및 치료제 | |
| US4853406A (en) | Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
| US4503236A (en) | Antiallergic 4Hfuro[3,2-b]indoles | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS61268680A (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| US4508735A (en) | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| JPH07110848B2 (ja) | チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤 | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| EP0210885B1 (fr) | Dérivés d'alcools primaires halogéno biphényles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |