JP2745436B2 - フェニルアルカン酸誘導体、その製造方法並びにその光学異性体の分離方法 - Google Patents

フェニルアルカン酸誘導体、その製造方法並びにその光学異性体の分離方法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、優れた消炎作用および鎮痛作用を有しかつ
安全性の高い医薬品として、特に慢性炎症に顕著な作用
を有する医薬品として有用なフェニルアルカン酸誘導体
に関するものである。また、本発明は、上記フェニルア
ルカン酸誘導体を収率良く製造することができる方法、
並びに上記誘導体の光学異性体を選択性良く分離する方
法に関するものである。さらに、本発明は、上記フェニ
ルアルカン酸誘導体を有効成分として含有する抗炎症
剤、鎮痛剤および外用製剤に関するものである。
背景技術 従来公知のフェニルアルカン酸誘導体としては、特公
昭58-4699号公報（以下、先行技術１という）並びに特
開昭54-103852号公報（以下、先行技術２という）にそ
れぞれ開示されているものがある。
先行技術１には２−［４−（２−オキソシクロペンタ
ン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸、４−
（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）フェニ
ル酢酸、２−［４−（２−オキソシクロヘキサン−１−
イルメチル）フェニル］プロピオン酸あるいは４−（２
−オキソシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル酢
酸等が具体的に開示され、これらが抗炎症、鎮痛および
解熱作用を有することが報告されている。
一方、先行技術２には下記式（Ｐ） ［式Ｐ中、ｍは１〜５の整数を、＞Ａ−Ｂ−は基＞CH
-CH2−、＞Ｃ＝CH−または＞CH-CO−を、R5は水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基ま
たはアミノ基を、R6,R7は水素原子、低級アルキルまた
は一緒になってエチレン基を、X3は２個の水素原子また
はオキソを、Y5はシアノ、ヒドロキシアミドカルボニ
ル、カルバモイル、５−テトラゾリル、カルボキシル、
その生理学的に認容性塩基との塩、生理学的に安全なア
ルコールとのエステルまたは生理学的に安全なアミンと
のアミドをそれぞれ表す］ で表されるフェニル酢酸誘導体が広範に亙って記載さ
れている。
この先行技術２の一般式（Ｐ）には本発明のフェニル
アルカン酸誘導体の一部が形式的には包含されるもの
の、先行技術２においては本発明の誘導体と類似する化
合物としては２−（４−シクロペンチルメチルフェニ
ル）−プロピオン酸、４−（シクロペンチルメチル）−
フェニル酢酸、２−（３−クロル−４−シクロペンチル
メチルフェニル）−プロピオン酸、２−（４−シクロヘ
キシルメチル−フェニル）−プロピオン酸および２−
（４−シクロペンチルメチル−３−ニトロ−フェニル）
−プロピオン酸、２−［４−（２−オキソペンチリデン
メチル）−フェニル］−プロピオン酸、２−（４−シク
ロペンチリデンメチル）−フェニル−プロピオン酸等が
具体的に記載されているに過ぎない。
また、先行技術２の公開特許はすでに特公平1-34980
号公報として出願公告されているが、その内容は、イン
ダン−１−カルボン酸誘導体を権利範囲とするものであ
り、フェニルアルカン酸誘導体に関しては何ら権利範囲
に含まれていない。
このように、先行技術２においては本発明のフェニル
アルカン酸誘導体は何ら具体的に示されておらず、単に
上位概念として漠然と表現されているに他ならない。よ
って、本発明者らが見出したフェニルアルカン酸誘導体
はすでに述べた先行技術１は勿論のこと先行技術２にお
いても具体的内容は全く開示されておらず、かかる誘導
体が顕著な鎮痛・消炎作用を有しかつ副作用が極めて少
ないことも何ら開示されていない。しかも、先行技術１
並びに先行技術２に具体的に記載されている化合物はい
ずれも充分な鎮痛・消炎作用を有するものではなく、副
作用の点でも問題がないとは言い難い。
従って、後述の本発明のフェニルアルカン酸誘導体
は、特に先行技術２に記載された上位概念としての一般
式（Ｐ）からは非常に数多くの化合物が予想される中に
おいて、特別に選択された顕著な効果を奏する新規化合
物である。
また、フェニルアルカン酸を部分構造として有する非
ステロイド性酸性消炎剤としては、イブプロフェン、ロ
キソプロフェンあるいはケトプロフェン等が知られてい
る。これらは、フェニルアルカン酸のパラ位あるいはメ
タ位に有する置換基の種類によって生物学的プロフィー
ルに大きな違いが認められる。また、特公平1-35806号
公報（以下、先行技術３という）および特開昭60-17884
4号公報（以下、先行技術４という）に報告されている
２−［４−（２−ハイドロオキシシクロペンタン−１−
イルメチル）フェニル］プロピオン酸または２−［４−
（２−ハイドロオキシシクロヘキシルメチル）フェニ
ル］プロピオン酸も立体的配位というわずかな構造上の
相違により生物学的プロフィールに大きな影響が認めら
れている。つまり、これらの先行技術においてはフェニ
ルアルカン酸のパラ位の置換基を変化させることによっ
て鎮痛消炎作用を有する化合物を見い出している。これ
らの事実は薬物の化学構造上の微小な変化によりその生
物学的プロフィールが大きく影響されることを実証する
ものであるが、これらの先行技術においてはフェニルア
ルカン酸のベンゼン環上に更に他の置換基を導入してそ
の生物学的プロフィールを向上させるべき概念は全く開
示されておらず、またそれらを示唆する記載すらない。
前記先行技術３および４に記載されている立体異性体
または光学異性体の化合物である（2S）−２−［４−
（２−ハイドロオキシシクロペンタン−１−イルメチ
ル）フェニル］プロピオン酸や２−［４−（２−ハイド
ロオキシシクロヘキシルメチル）フェニル］プロピオン
酸は鎮痛・消炎作用を有することが記載されているもの
の、その効果は未だ充分なものではなかった。
また、フェニルアルカン酸系の非ステロイド性鎮痛抗
炎症薬として知られているイブプロフェン、フルルビプ
ロフェン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、ア
ルクロフェナック等は経口剤として服用することにより
消化管より速やかに吸収され、鎮痛作用や抗炎症作用を
発揮する。しかし、臨床における副作用報告例では消化
管障害、浮腫、皮膚障害および眠気等の副作用が発現す
ることが報告されている。
さらに、アスピリンあるいはインドメタシン等に代表
される非ステロイド性酸性消炎剤（酸性NSAID）も知ら
れているが、これらはステロイドに比して重篤な副作用
は少ない反面、リウマチ・変形性関節炎等の慢性炎症に
対してはいまだ充分な効果を有しているとは言い難い。
また、酸性NSAIDはステロイドに比し副作用は軽いとは
言え、腸管障害等の副作用が多く身受けられるのも事実
である。
本発明は、かかる従来技術の課題に鑑みなされたもの
であり、上記従来のフェニルアルカン酸系の非ステロイ
ド系抗炎症剤より更に強力な抗炎症作用および鎮痛作用
を有し、しかも胃腸管障害等の副作用が極めて少ない、
特に優れた新規フェニルアルカン酸誘導体を提供するこ
とを目的とする。
ところで、光学異性体を分離する方法としては優先晶
出法、ジアステレオマー法あるいはキラルカラム法等が
知られている。しかし、これらの方法はいずれも、フェ
ニルアルカン酸誘導体の光学異性体の分離方法として
は、充分な光学純度が得られない、煩雑な処理が必要で
ある等の問題を有している。
また、光学異性体を分離する方法として、近年、生物
あるいは酵素のもつ不斉認識能を利用する方法が数多く
報告されており、例えばJ.Chem.Soc.,Commun.,148（198
9）あるいはJ.Chem.Soc.,Commun.,49（1990）に記載さ
れている。しかしながら、一般に酵素は反応条件あるい
は基質により、その選択性あるいは反応性が大きく変化
するため、一般則が成り立たないのが現状である。つま
り、反応サイト近傍に立体的影響を及ぼしやすいアルキ
ル基あるいはハロゲン原子等を有する場合、酵素反応が
満足に進行しないか、あるいは全く進行しないこともあ
る。したがって、基質の化学構造あるいは酵素の種類・
量および反応温度・時間は、酵素反応の利用に大きな影
響を与えているのが現状である。したがって、従来は本
発明のフェニルアルカン酸誘導体のように反応サイト近
傍に立体的影響力のある置換基を有するものに対しては
かかる分離方法は不適と認識されており、かかる方法を
利用したフェニルアルカン酸誘導体の光学異性体の分離
方法は開発も示唆もされていない。
したがって、本発明のもうひとつの目的は、酵素のも
つ高い不斉認識能を利用し、フェニルアルカン酸誘導体
の光学異性体を簡便に分離して光学純度の高いフェニル
アルカン酸誘導体を容易に得ることが可能な分離方法を
提供することにある。
発明の開示 本発明者らは、まず最初にフェニルアルカン酸の化学
構造に着目し、さらに、強力な薬理活性作用を見い出す
べく構造活性相関的立場で種々検討したところ、ケト
基、水酸基あるいはAc-O−基（Ac:アシル基）を包含す
るシクロアルキル基をフェニルアルカン酸の４位に導入
し、しかもその３位にも置換基を導入した化合物は全く
合成されておらず、しかも薬理的検討もなされていない
ことを見い出した。そこで、上記フェニルアルカン酸の
母核であるベンゼン環の３位にアルコキシ基、ニトロ基
またはハロゲン原子を置換基として導入すべくその合成
方法について鋭意研究を積み重ねた結果、これらの置換
基を導入したフェニルアルカン酸誘導体の合成に初めて
成功した。
次に、これらの誘導体について各種の薬理試験方法を
もって薬理活性について実験を進めたところ、意外にも
上記置換基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは
塩素原子または弗素原子を導入したフェニルアルカン酸
誘導体は薬理活性が大幅に改善され、特異的に顕著な鎮
痛作用並びに抗炎症作用を示した。このように、本発明
者らは、本発明の化合物と類似する従来公知の化合物か
らは全く予想し得ない薬理活性作用を有するフェニルア
ルカン酸誘導体並びにそれらの製造・分離方法を初めて
見い出し、更には非ステロイド系の抗炎症剤または鎮痛
剤としての有用性を見い出して本発明を完成した。従っ
て、下記の本発明のフェニルアルカン酸誘導体のベンゼ
ン環上の置換基は本発明を完成させる上で非常に重要な
構成因子なのである。
以下、先ず本発明のフェニルアルカン酸誘導体につい
て詳述する。
本発明は、下記式（１） ［式１中、n1は１または２の整数を、X1はハロゲン原
子、アルコキシ基またはニトロ基を、R1は水素原子また
はアルキル基を、R2は水素原子または低級アルキル基を
それぞれ意味する］ で表されるフェニルアルカン酸誘導体（以下、フェニ
ルアルカン酸誘導体Ｉという）に関するものである。
フェニルアルカン酸誘導体Ｉについて更に具体的に説
明すると、X1のハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭
素およびヨウ素が、アルコキシ基としてはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ基等の低級アルコキシ基が挙げられ
る。また、R1のアルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ノナデシル、エイコシル等の直
鎖または分枝状のアルキル基、あるいは下記一般式
（Ａ） ［式Ａ中、ｌは０〜５の整数、ｐは１〜５の整数をそ
れぞれ意味する］で表される脂環式アルキル基が挙げら
れる。さらに、R2の低級アルキル基としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso
−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基が挙げられ
る。
また、本発明は、下記式（２） ［式２中、n2は１または２の整数を、X2はハロゲン原
子、アルコキシ基またはニトロ基を、Z1は水素原子また
はアシル基を、R3,R4は同一でも異なってもよく、水素
原子またはアルキル基をそれぞれ意味する］ で表されるフェニルアルカン酸誘導体（以下、フェニ
ルアルカン酸誘導体IIという）にも関するものである。
フェニルアルカン酸誘導体IIについて更に具体的に説
明すると、誘導体IIに包含される種々の異性体のうち、
下記のものが好ましいものとして挙げられる。すなわ
ち、下記式（2a）、（2b）または（2c） ［式2a,2b,2c中、n2は１または２の整数を、X2はハロ
ゲン原子、アルコキシ基またはニトロ基を、R3,R4は同
一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を、
Acはアシル基をそれぞれ意味する］ で表される、トランス配位のフェニルアルカン酸誘導体
である。
上記（２），（2a），（2b）または（2c）で表される
フェニルアルカン酸誘導体IIについて更に具体的に説明
すると、X2のハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素が、X2のアルコキシ基としてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基等が、R3,R4のアル
キル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル基
等が、Z1（Ac）のアシル基としてはアセチル、ｎ−プロ
ピオニル、iso−プロピオニル、ｎ−ブチロイル、iso−
ブチロイル、tert−ブチロイル基等の低級アルカノイル
基が挙げられる。
なお、上記本発明のフェニルアルカン酸誘導体には不
斉炭素原子が存在するため、前記式（１），（２），
（2a），（2b），（2c）で示される構造式はそれらの光
学異性体および光学異性体の混合物類を包含するもので
ある。本発明のフェニルアルカン酸誘導体がラセミ化合
物である場合には、公知方法により光学分割してそれぞ
れのｄ体またはｌ体からなる異性体を得ることができ
る。フェニルアルカン酸誘導体IIにあっては、後述の本
発明の分離方法により光学異性体を分離することが好ま
しい。
また、上記本発明のフェニルアルカン酸誘導体は必要
に応じ薬理上許容される塩の形にすることができる。具
体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩；トリエチ
ルアミン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、ピペリジン塩、トルメタミン塩等の有機塩；ま
たはリジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩を挙
げることができるが、薬理上許容される塩類はこれらに
限定されるものではない。更に、サイクロデキストリン
等によって安定性あるいは溶解性の改善等の目的で包接
化合物とすることも可能である。
次に、上記本発明のフェニルアルカン酸誘導体を含有
する、本発明の抗炎症剤、鎮痛剤並びに外用製剤につい
て説明する。
本発明のフェニルアルカン酸誘導体は、慣用の賦形剤
と配合して薬学的に許容し得る各種薬剤の形態をとるこ
とが可能である。本発明のフェニルアルカン酸誘導体を
抗炎症剤、鎮痛剤として用いる場合、経口または非経口
のいずれの投与形態でも投与可能である。例えば経口投
与の形態としては、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。また、非経口投与
の形態としては、パップ剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム
剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、リニメント剤、
エアゾール剤、硬膏剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、口腔
剤、湿布剤等の外用製剤、並びに注射剤等が挙げられ
る。
上述した経口または非経口投与の製剤は公知の基剤並
びに公知の処方に基づいて調製することができる［例え
ば、新製剤開発システム総合技術−基剤・添加物編、
発行日：昭和60年７月12日、発行所:R＆Ｄプランニン
グ、今日の皮膚外用剤、発行日1981年５月15日（第１
版）発行所：南山堂、第十一改正 日本薬局方解説
書、発行日：昭和61年７月18日、発行所：廣川書店、
薬剤学 Ｉ・II−調剤学・製剤学、発行日:1988年、発
行所：日本工業技術連盟、本発明出願前の関連文献、
特許公報、雑誌等の各公知文献］。
以下に各種製剤剤形の一例として内用剤および外用剤
に使用する基剤について説明するが、これらの基剤は単
に一例に過ぎず、製剤上使用可能な基剤であればよく特
に限定されるものではない。
先ず最初に経口剤について述べる。
例えば、本発明のフェニルアルカン酸誘導体と有機酸
（具体例として、クエン酸、アスコルビン酸、フマル
酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等）ある
いは制酸剤（具体例として、炭酸水素ナトリウム、リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、水酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト等）と
を適宜配合した医薬組成物またはこれに添加剤を加えた
ものを公知の方法によりマイクロカプセルとするか、あ
るいは該医薬組成物に必要に応じて適当な結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、賦形剤、溶解速度調節剤、可塑剤、着色
剤、着香剤等を加え、常法により錠剤、顆粒、細粒等の
製剤となすことができる。なお、これらの製剤をさらに
徐放化被膜剤として、エチルセルロース、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ
エチレン等の非水溶性高分子；フタル酸酢酸セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン
アクリル共重合体、メタアクリル酸コポリマー、無水マ
レイン酸共重合体、セラック等の腸溶性高分子；パラフ
ィン、マイクロクリスタリンワックス等のパラフィンワ
ックス；ステアリルアルコール、セタノール等の高級ア
ルコール；グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、カルナ
ウバロウ、ミツロウ等の脂肪酸エステル等でもって処理
することにより持続性を有する製剤とすることができ
る。またシロップ剤の処方としては、ショ糖、果糖等の
糖質甘味剤；ソルビトール、マルチトール等の糖アルコ
ール系甘味剤；ステビア抽出物、グリチルリチン等の非
糖質天然甘味剤；サッカリン、アスパルテーム等の合成
または半合成甘味剤との配合により調製される。また、
その他の賦形剤としてシクロデキストリン類等を添加す
ることも可能である。
このように経口剤としては、公知の配合基剤並びに配
合処方によってカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤およ
びシロップ剤の各製剤を処方することができる。
次に点眼剤について述べる。点眼剤用水性基剤として
は、等張化剤、緩衝剤および保存剤のような通常使用さ
れる添加剤等が適宜配合される。例えば等張化剤として
は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、
糖類等が、緩衝剤としては、ホウ酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素
ナトリウム等が、保存剤としては、塩化ベンゼトニウ
ム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等が挙げ
られる。その他グリセリンまたはポリソリベート80等の
安定剤およびPH調整剤等が必要に応じて配合される。
また上記点眼剤の成分に、通常使用される軟膏基剤、
ゲル基剤、懸濁基剤等の各種基剤を適宜処方することに
より、軟膏剤、ゲル剤および懸濁剤等の製剤を調製する
ことができる。
なお、水性点眼剤に使用する本発明のフェニルアルカ
ン酸誘導体は無機塩または有機塩の形態が水に溶解しや
すいため処方するうえで好ましい。
次に注射剤について述べる。注射剤に用いる本発明の
フェニルアルカン酸誘導体は水溶性の形態をとるのが望
ましく、無機塩または有機塩の状態での使用が特に好適
である。また、注射剤用基剤としては溶媒および／また
は溶解補助剤として例えばプロピレングリコール、グリ
セリン等のグリコール類；ポリ（オキシエチレン）−ポ
リ（オキシプロピレン）ポリマー、グリセリンフオルマ
ール、ベンジルアルコール、ブタンジオール等のポリオ
キシアルキレン類；大豆油、綿実油、菜種油、サフラワ
ー油等の植物油；通常MCTと略称されている炭素数８〜1
2の中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラ
ウリン酸等）のトリグリセリド；炭素数６〜18の脂肪酸
（例えば、カプロン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、バ
ルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸等）のモノまた
はジグリセリド等が挙げられる。安定剤として、コレス
テロール、トコフエロール、アルブミン、多糖類、亜硫
酸水素ナトリウム等を；防腐剤として、ベンジルアルコ
ール等を；乳化剤として、卵黄リン脂質、大豆リン脂
質、フオスフアチジルコリン等のリン脂質、ポリオキシ
アルキレン共重合体（例えば、平均分子量が1,000〜20,
000の範囲のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（4
0）−エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（2
0）−エーテル等の非イオン系界面活性剤を挙げること
ができる。また、必要に応じて、等張化剤（例えば、グ
リセリン、ソルビトール、キシリトールなどの多価アル
コール、ブドウ糖、果糖などの単糖類、マルトースなど
の二糖類、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、グリシンなどの
アミノ酸等）、乳化助剤（例えば、ステアリン酸、バル
ミチン酸、リノール酸、リノレン酸またはその塩類、フ
オスフアチジルエタノール、フオスフアチジルセリン、
ステアリスアミン等が挙げられる。これらの各種基剤を
適宜組み合わせて処方することにより水性または乳性の
それぞれの注射剤を調製することができる。
次に硬膏剤について述べる。硬膏剤用基剤は、公知の
高分子基剤（例：メタアクリル酸エステル類、アクリロ
ニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニル
モノマーとの共重合物であるアクリル系組成物；シリコ
ーン樹脂；ポリイソプレンゴム；ポリイソブチレンゴ
ム；天然ゴム；アクリルゴム；スチレン−ブタジエン−
スチレンブロック共重合体；スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体等）、油脂または高級脂肪酸
（例：アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシッ
ク油、ラッカセイ油、オレイン酸、流動パラフィン、ポ
リブテン等）、粘着付与剤（例：ロジン、ロジン変性マ
レイン酸、水添ロジンエステル等）、かぶれ防止剤から
適宜選択される。当該基剤にその他の添加物（例:dl−
カンフル、ｌ−メントール、チモール、ノニル酸ワニリ
ルアミド、トウガラシチンキ、ハッカ油、ペパーミント
オイル等）を必要に応じて加え、次に本発明のフェニル
アルカン酸誘導体を配合し、更に紫外線吸収剤、または
必要に応じて抗酸化剤を適宜配合し、これを伸縮性また
は非伸縮性の支持体（例：ポリプロピレン、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリル、ポリウレタ
ン、レーヨン、木綿、エチレン−酢酸ビニル共重合体、
不織布、不織紙等）に展延塗布した後、その上に剥離被
覆物を貼付することにより硬膏剤を得ることができる。
次に、湿布剤について述べる。湿布基剤、例えば粘着
剤（例：ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、ポバ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイ
ド、ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶性高分
子；アラビアゴム、デンプン、ゼラチンなどの天然物；
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ア
ルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニ
ウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、湿
潤剤（例：尿素、グリセリン、プロピレングリコール、
ブチレングリコール、ソルビトール等）、充填剤（例：
カオリン、酸化亜鉛、タルク、チタン、ベントナイト、
エポキシ樹脂類、有機酸（クエン酸、酒石酸、マレイン
酸、コハク酸等）、カルシウム、マグネシウム、アルミ
ニウム等）、水、溶解補助剤（例：炭酸プロピレン、ク
ロタミトン、ジイソプロピルアジベート等）、粘着付与
剤（例：ロジン、エステルガム、ポリブテン、ポリアク
リル酸エステル等）、かぶれ防止剤（例：塩酸ジフェン
ヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチル
リチン酸、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノ
ロンアセトニド等）、その他の添加物（例:l−メントー
ル、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、チモール、ト
ウガラシエキス、ハッカ油等）等から適宜選択された各
基剤に本発明のフェニルアルカン酸誘導体を加え、更に
紫外線吸収剤、または必要に応じて抗酸化剤を適宜配合
することにより湿布剤を得ることができる。
軟膏剤として成形する場合には、軟膏基剤は公知ある
いは通常使用されているものの中より選択されるが、例
えば、高級脂肪酸またはそれらのエステル類（例：アジ
ピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸，ステアリン酸、
オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステ
ル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウ
リン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、ロウ類
（例：鯨ロウ、ミツロウ、セレシン等）、界面活性剤
（例：ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エス
テル等）、高級アルコール（例：セタノール、ステアリ
ルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコ
ン油（例：ジメチルポリシクロキサン、メチルフェニル
ポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シ
リコーングリコールコポリマー等）、炭化水素類（例：
親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラ
フィン等）、水、保湿剤（例：グリセリン、プロピレン
グリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、
かぶれ防止剤、その他の添加物（例:1−メントール、カ
ンフル、ハッカ油等）から選択されることが好ましい。
これらの基剤に本発明のフェニルアルカン酸誘導体を適
宜配合処方することによって、経皮、口腔粘膜および直
腸粘膜用の製剤にすることができる。
次にゲル剤について述べる。ゲル基剤は公知あるいは
通常使用される各種基剤から選択されるが、例えば、低
級アルコール（例：エタノール、イソプロピルアルコー
ル等）、水、ゲル化剤（例：カルボキシビニル重合体、
ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコ
ールエステル等）、中和剤（例：トリエタノールアミ
ン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム
等）、界面活性剤（例：セスキオレイン酸ソルビタン、
トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソル
ビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポ
リオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテル等）、かぶれ防止剤、その他
の添加物（例:l−メントール、カンフル、ハッカ油等）
が挙げられる。これらの基剤に本発明のフェニルアルカ
ン酸誘導体を適宜配合処方することにより、経皮、口腔
粘膜および直腸粘膜用の製剤にすることができる。
次に、クリーム剤について述べる。クリーム基剤は公
知あるいは通常使用される各種基剤から選択されるが、
例えば高級脂肪酸エステル類（例：ミリスチン酸エステ
ル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウ
リン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アル
コール（例：エタノール、イソプロパノール等）、炭化
水素類（例：流動パラフィン、スクワラン等）、多価ア
ルコール（例：プロピレングリコール、１、３−ブチレ
ングリコール等）、高級アルコール（例:2−ヘキシルデ
カノール、セタノール、２−オクチルドデカノール
等）、乳化剤（例：ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル等）、防腐剤（例：パラオキシ安息香酸エス
テル）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例:l−メント
ール、カンフル、ハッカ油等）が挙げられる。以上の各
基剤に本発明のフェニルアルカン酸誘導体を加え、更に
紫外線吸収剤、または必要に応じ抗酸化剤を適宜配合す
ることによりクリーム剤を得ることができる。
また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル
状クリーム剤は、クリーム剤にゲル化剤（例：カルボキ
シビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース等）、および中和剤（例：ジイソプ
ロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナト
リウム等）を加え、pH値４〜８、好ましくは５〜6.5に
調整することにより得ることができる。
なお、クリーム剤またはゲル状クリーム剤における基
剤に本発明のフェニルアルカン酸誘導体を適宜配合処方
することにより、経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製
剤にすることができる。
次に、リニメント剤について述べる。本発明における
リニメント剤は、アルコール類（例：エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール等の１価のアルコール、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレ
ングリコール等の多価アルコール等）、水、脂肪酸エス
テル（例：アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸の各
種エステル等）、界面活性剤（例：ポリオキシエチレン
アルキルエーテル）に本発明のフェニルアルカン酸誘導
体を加え、更に紫外線吸収剤、必要に応じて抗酸化剤を
配合することにより得ることができる。
なお、本発明のリニメント剤において必要に応じてpH
調整の為の中和剤あるいはメチルセルロース、カルボキ
シビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース等の
粘性付与剤、かぶれ防止剤、またはその他の添加物
（例:l−メントール、カンフル、ハッカ油、トウガラシ
エキス、ノニル酸ワニリルアミド、チモール、クロタミ
トン、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジベート等）
を配合することもできる。
次に、坐剤について述べる。坐薬用基剤としては、例
えば、カカオ脂、水素添加ラッカセイ油、水素添加ヤシ
油等の合成油脂性基剤、ポリエチレングリコール類、モ
ノレン、ツウイン、プルロニック等の水溶性基剤から適
宜選択される。
次に、点鼻剤について述べる。水性溶剤においては、
本発明のフェニルアルカン酸誘導体を水、緩衝液（例え
ば、ゼーレンゼン（Sorensen）緩衝液［Ergeb.physiol.
12,393（1912）］、クラークルブス（Clark-Lubs）緩衝
液［J.Bact.2,（１）,109,191（1917）］、マクルベイ
ン（Macll-vaine）緩衝液［J.Biol,Chem.49,183（192
1）］、ミカエリス（Michaelis）緩衝液「Die Wasserst
offionen Komzentration,p.186（1914）］、コルソフ
（Kolthoff）緩衝液［Bio-Chem.Z.179,410（1926）］
等）または含水溶液に溶解、懸濁あるいは乳化すること
により処方される。また油性懸濁剤は、本発明のフェニ
ルアルカン酸誘導体を油性基剤（例えば、ゴマ油、オリ
ーブ油、トウモロコシ油、大豆油、綿実油、ラッカセイ
油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、アイソパー（登
録商標）、シリコン油、さらには中鎖脂肪酸あるいはそ
れらのグリセリンまたはアルコールのエステル体等）に
懸濁あるいは乳化することにより処方される。
半固状製剤（軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤）は上記の
軟膏、ゲルおよびクリーム基剤を使用することにより処
方される。また、液状製剤の場合においては特に点鼻剤
容器、スプレー容器およびこのような液剤を鼻腔内に適
用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下ある
いは噴霧投与することが望ましい。
次に、エアゾール剤としては、噴射剤として液化天然
ガス、ジメチルエーテル、炭酸ガス、フロンガス類等の
基剤成分および賦形剤を用いることにより処方される。
最後に、口腔用粘着剤としては、ヒドロキシプロピル
セルロース、アクリル酸共重合体、カルボキシビニルポ
リマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、アルギン酸またはその
塩、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体、
キトサン、キトサン誘導体、酢酸ビニル共重合体、寒
天、グルテン、ゼラチン等の親水性ポリマー、抗菌剤、
軟化剤、界面活性剤、架橋剤、中和・緩衝剤、増量剤、
香料、着色料、着味料およびその他の賦形剤等の基剤成
分を適宜配合処方し、それに本発明のフェニルアルカン
酸誘導体を配合することにより粘着錠剤あるいはフィル
ム状の粘着貼付剤となすことができる。
本発明のフェニルアルカン酸誘導体は、経口剤、注射
剤および外用剤等として使用する場合、慢性関節リュウ
マチ、変形性関節症、腰痛症、肩甲関節周囲炎、咽喉頭
炎、急性中耳炎、歯痛、通風、肩関節周囲炎、腱または
腱鞘炎、腱周囲炎、筋肉痛、外傷性腫脹、疼痛、捻挫、
打撲、肉ばなれ、つき指、上腕骨上顆炎症などの症状に
有効である。
なお、上記本発明の各製剤の投与量は症状、投与対象
の年齢・性別等を考慮したうえで適宜決定されるが、１
回量１〜100mg程度（フェニルアルカン酸誘導体の
量）、１日約１〜３回程度投与することで効果が発揮さ
れる。
次に、本発明のフェニルアルカン酸誘導体の製造方法
について述べる。本発明のフェニルアルカン酸誘導体は
下記の本発明の製造方法に準じて非常に収率よく得るこ
とができるが、これらの製造方法と化学的に類似した他
の方法あるいは全く異なった他の方法によっても製造で
きるものである。
先ず、本発明のフェニルアルカン酸誘導体Ｉの製造方
法（製造法１〜３）について説明する。
製造法１中、Y1はハロゲン原子、A1はCN、CONH2また
はCOOR1をそれぞれ意味し、n1、X1、R1、R2は前記定義
と同じ意味を有している。
シクロアルカノンおよびピロリジンより調製したエナ
ミン（３）と式（４）の化合物とを不活性溶媒（例えば
ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン等）
中、反応温度20〜130℃で0.5〜10時間反応させた後、希
塩酸で処理することにより式（５）の化合物を得る。更
に式（５）の化合物のA1部分がCN、CONH2、COOR1（R1≠
Ｈ）の場合、水あるいは含水アルコール中、無機塩基
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム等）あるいは無機酸（例えば塩酸、硫酸等）の存在
下、反応温度20〜120℃で0.5〜10時間加水分解を行なう
ことによって式（１）の化合物（R1＝Ｈ）を得ることが
できる。
製造法２中、Y2,Y3はハロゲン原子をそれぞれ意味
し、n1、X1、R1、R2は前記定義と同じ意味を有してい
る。
シクロアルカノンおよびピロリジンより調製したエナ
ミン（３）と式（６）の化合物とを不活性溶媒（例えば
ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン等）
中で反応させた後、希塩酸で処理することにより化合物
（７）を得る。化合物（７）を不活性溶媒（例えば、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、硫酸
等）の存在もしくは不存在下においてハロゲン化剤（例
えば三臭化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩
酸、臭化水素酸等）で処理することにより化合物（８）
を得る。次いで、化合物（８）とエチレングリコールと
からケタール体（９）を得、それを不活性溶媒（例え
ば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、エタノール、水等）中、シアン化ナトリ
ウムと反応させることにより化合物（10）を得る。そし
て化合物（10）を無機酸（例えば、硫酸、酢酸、塩酸
等）中、加水分解・脱ケタール化することにより式
（１）の化合物（R1＝Ｈ）を得ることができる。更に、
式（１）の化合物（R1＝Ｈ）を公知のエステル化方法に
準じてエステル体へと変換して式（１）の化合物（R1≠
Ｈ）を得ることも可能である。
製造法３中、n1、X1、Y3、R1、R2は前記定義と同じ意
味を有している。
式（９）の化合物を不活性溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等）中、マグネシウムと反
応させてグリニヤール試薬（11）を得、グリニヤール試
薬（11）を無溶媒あるいは不活性溶媒中で炭酸ガスまた
は固体炭酸と作用させた後、無機酸（例えば塩酸、硫酸
等）で分解・脱ケタール化することにより式（１）の化
合物（R1＝Ｈ）を得ることができる。更に、式（１）の
化合物（R1＝Ｈ）を公知のエステル化方法に準じてエス
テル体へと変換して式（１）の化合物（R1≠Ｈ）を得る
ことも可能である。
次に、本発明のフェニルアルカン酸誘導体IIの製造方
法（製造法４）について説明する。
製造法４中、Y4はハロゲン原子、A2はCN、CONH2また
はCOOR3をそれぞれ意味し、n2、X2、Z1、R3、R4、Acは
前記定義と同じ意味を有している。
シクロアルカノン及びピロリジンより調製したエナミ
ン（12）と式（13）の化合物とを不活性溶媒（例えば、
ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン等）
中、反応温度20〜130℃で0.5〜10時間反応させた後、希
塩酸で処理することにより式（14）の化合物を得る。次
に、式（14）の化合物を不活性溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、DMF、DMSO等）中、反応温度−20〜100
℃で0.5〜３時間、還元剤（例えば、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド等の水
素化ホウ素化合物）で還元することにより式（15）の化
合物を得る。更に、式（15）の化合物のA2の部分がCN、
CONH2またはCOOR3（R3≠Ｈ）の場合、水あるいは含水ア
ルコール中で無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム等）あるいは無機酸（例えば
塩酸、硫酸等）の存在下、反応温度20〜120℃で0.5〜10
時間加水分解を行なうことにより式（２）の化合物
（Z1,R3＝Ｈ）を得ることができる。また、式（２）の
化合物（Z1＝Ｈ）を不活性溶媒（例えば、エーテル、ク
ロロホルム、ベンゼン等）中、三級アミン（例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン等）の存在下、アシルクロラ
イド（例えばアセチルクロライド、プロピオニルクロラ
イド、ブチロイルクロライド等）でアシル化処理するこ
とにより式（２）の化合物（Z1＝Ac）を得ることができ
る。
次に、本発明のフェニルアルカン酸誘導体の光学異性
体の分離方法について説明する。かかる本発明の分離方
法は、フェニルアルカン酸誘導体IIの光学異性体の分離
方法として非常に有用なものである。
酵素を用いて光学異性体を分離するケースは、一般に
酵素の失活等から水溶液中でエステル（アシル基）の選
択的加水分解で行われる。しかしながら、本発明はこれ
とは全く逆の反応、つまり選択的アシル化（不斉エステ
ル化）を有機溶媒中で行なったものである。また、一般
に酵素は基質の反応サイト近傍にハロゲン等の立体的影
響を及ぼしやすい置換基が存在すると反応性あるいは選
択性が低下すると言われているに拘らず、下記の分離方
法にあっては驚くべき選択性で不斉エステル化が進行し
たという事実も本発明の大きな構成要因となっている。
以下に、本発明の光学異性体の分離方法を更に詳しく
説明する。
上記分離方法中、n2、X2、Z1、R3、R4、Acは前記定義
と同じ意味を有している。
式（２）（Z1＝Ｈ）で表されるトランス配位のフェニ
ルアルカン酸誘導体を有機溶媒（例えば、ジエチルエー
テル、tert−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、
アセトン等）中、20〜60℃で１〜10日間、酵素リパーゼ
の存在下でアシル化剤（例えば、ビニルアセテート、イ
ソプロペニルアセテート、ビニルプロピオネート等）と
反応させることによりＲ配座の水酸基のみをアシル化さ
せる。次いで、カラムクロマトグラフィーあるいは分別
蒸留により、容易に光学異性体（2a）と（2c）とを分離
することができる。なお、異性体（2a），（2c）がエス
テル体（R3≠Ｈ）の場合、常法により加水分解して、そ
れぞれから式（2a）の化合物（R3＝Ｈ）並びに式（2b）
の化合物（R3＝Ｈ）を得ることができる。
発明を実施するための最良の形態 以下、参考例及び実施例を示し、本発明をより具体的
に説明するが、勿論、本発明はこれらの実施例等にのみ
限定されるものではない。
なお、以下の参考例及び実施例中、減圧蒸留は柴田化
学器械工業（株）製のガラスチューブオーブンGT0-250R
回転式を用いて行ない、蒸留温度（沸点）はカラム温度
を表示する。
参考例１ ３−クロロ−４−メチルプロピオンフェノン50gと四
酢酸鉛134gとオルトギ酸メチル500mlとの混液を攪拌し
ながら、−５〜０℃で過塩素酸46mlを滴下した。次い
で、反応液を50℃で２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を
除去し、酢酸エチル500mlで抽出した。抽出液を水洗、
乾燥後、溶媒を除去した後に減圧蒸留を行ない、沸点が
103〜108℃/2〜3mmHgの２−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）プロピオン酸メチル48gを得た。
参考例２ 50gの２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロ
ピオン酸メチルと42gのＮ−ブロモスクシンイミドと四
塩化炭素600mlとの混液に触媒量の過酸化ベンゾイルを
加え、撹拌下で１時間還流した。反応終了後、不溶物を
ろ過し、ろ液を減圧下、溶媒除去した。残渣をシリカゲ
ルを充填したカラムに吸着させ、次いでイソプロピルエ
ーテル・ヘキサン（1:10）で流出させた。流出液の溶媒
を除去し、２−（４−ブロモメチル−３−クロロフェニ
ル）プロピオン酸メチル31gを得た。
参考例３ １−ピロリジノ−１−シクロヘキセン45g、１−（４
−ブロモメチル−３−クロロフェニル）エタノール50g
およびジクロロメタン300mlの混液を攪拌下で２時間還
流した。反応終了後、希塩酸を加え室温下で30分攪拌し
た。有機層を分液し、水洗、乾燥後、溶媒除去した。残
渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、次いで酢
酸エチル・ヘキサン（1/3）で流出させた。流出液の溶
媒を除去して38.5gの１−〔３−クロロ−４−（２−オ
キソシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕エタ
ノールを得た。
参考例４ 40gの１−〔３−クロロ−４−（２−オキソシクロヘ
キサン−１−イルメチル）フェニル〕エタノールを300m
lの四塩化炭素に溶かし、−15〜−10℃で三臭化リン44.
7gを滴下した。滴下後、同温度で30分攪拌した後、氷浴
をはずしてさらに１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を水洗、乾燥後、減圧下で溶媒除去した。残渣をシリカ
ゲルを充填したカラムに吸着させ、次いでイソプロピル
エーテル・ヘキサン（1/2）で流出させた。流出液の溶
媒を除去して46.5gの１−〔３−クロロ−４−（２−オ
キソシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕エチ
ルブロミドを得た。
参考例５ 45gの１−〔３−クロロ−４−（２−オキソシクロヘ
キサン−１−イルメチル）フェニル〕エチルブロミドを
200mlのベンゼンに溶かした後、12.7gのエチレングリコ
ールと0.12gのｐ−トルエンスルホン酸とを加え、攪拌
下で４時間還流した。反応終了後、反応液を水、炭酸水
素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。次いで有機層
を乾燥した後減圧下で溶媒除去して51gの１−〔３−ク
ロロ−４−（2,2−エチレンジオキシシクロヘキサン−
１−イルメチル）フェニル〕エチルブロミドを得た。
参考例６ 7.35gのシアン化ナトリウムを水10mlに加熱溶解し、
ジメチルスルホキシド60mlを加え室温まで冷却した後、
90mlのジメチルスルホキシドに溶解した51gの１−〔３
−クロロ−４−（2,2−エチレンジオキシシクロヘキサ
ン−１−イルメチル）フェニル〕エチルブロミドを加え
た。反応混合物を70℃で１時間攪拌した後、水を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下
で溶媒除去した。残渣をシリカゲルを充填したカラムに
吸着させ、次いでイソプロピルエーテル・ヘキサン（2/
1）で流出させた。流出液の溶媒を除去して、32.7gの２
−〔３−クロロ−４−（2,2−エチレンジオキシシクロ
ヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオニトリ
ルを得た。
実施例１ １−ピロリジノ−１−シクロヘキセン4.4g、２−（４
−ブロモメチル−３−クロロフェニル）プロピオン酸メ
チル6gおよびジオキサン20mlの混液を撹拌下で４時間還
流した。反応終了後、反応液に希塩酸を加え、酢酸エチ
ル100mlで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒除去
したのち、減圧蒸留を行なって油状の２−［３−クロロ
−４−（２−オキソシクロヘキサン−１−イルメチル）
フェニル］プロピオン酸メチル4.6g（収率73％）を得
た。
以下に、得られた化合物の沸点および機器分析値を示
す。
沸点 156〜161℃/3mmHg IRスペクトル 1740cm-1（−COO−） 1713cm-1（Ｃ＝０） マススペクトル （m/e）308（M+） 元素分析 C17H21ClO3 実測値 C:66.25 H:6.82 理論値 C:66.12 H:6.851 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.47（3H,d,J＝7.33Hz）,1.35〜2.45（8H,m）,2.53（1
H,dd,J＝8.06,13.74Hz）,2.60〜2.75（1H,m）,3.29（1
H,dd,J＝5.13,13.56Hz）,3.66（3H,s）,3.67（1H,q,J＝
7.14Hz）,7.10（1H,dd,J＝1.83,7.87Hz）,7.20（1H,d,J
＝7.88Hz）,7.28（1H,d,J＝1.83Hz） 実施例２ 4.5gの２−［３−クロロ−４−（２−オキソシクロヘ
キサン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸メチ
ルに1.8gの水酸化ナトリウムを含む水性メタノール80ml
を加え２時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃
縮し、水50mlを加え、酢酸エチル50mlで洗浄した後、水
層を濃塩酸でpH2とした。次いで酢酸エチル50mlで抽出
後、水洗、乾燥、溶媒除去した。残渣をイソプロピルエ
ーテルを用いて再結晶することにより、２−［３−クロ
ロ−４−（２−オキソシクロヘキサン−１−イルメチ
ル）フェニル］プロピオン酸3.9g（収率91％）を得た。
以下に、得られた化合物の融点および機器分析値を示
す。
融点 104〜107℃ IRスペクトル 1702cm-1（−COOH,＞Ｃ＝０） マススペクトル （m/e）294（M+） 元素分析 C16H19ClO3 実測値 C:66.22 H:6.48 理論値 C:65.19 H:6.501 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.3Hz）,1.38〜2.45（8H,m）,2.53（1H,
dd,J＝8.1,13.6Hz）,2.65（1H,m）,3.29（1H,dd,J＝4.
8,13.6Hz）,3.68（1H,q,J＝7.3Hz）,7.11（1H,dd,J＝1.
8,8.1Hz）,7.20（1H,d,J＝8.1Hz）,7.30（1H,d,J＝1.8H
z） 実施例３ 5gの２−［３−クロロ−４−（２−オキソシクロペン
タン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸メチル
に2.9gの水酸化カリウムを含む水性メタノール80mlを加
え２時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮
し、水50mlを加え、酢酸エチル50mlで洗浄した後、水層
を濃塩酸でpH2とした。次いでエーテル60mlで抽出後、
水洗、乾燥、溶媒除去した。残渣を減圧蒸留することに
より油状の２−［３−クロロ−４−（２−オキソシクロ
ペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸4.
2g（収率88％）を得た。
以下に、得られた化合物の沸点および機器分析値を示
す。
沸点 150〜153℃/0.2mmHg IRスペクトル 1740,1711cm-1（−COOH,＞Ｃ＝０） マススペクトル （m/e）280（M+） 元素分析 C15H17ClO3 実測値 C:64.21 H:6.11 理論値 C:64.17 H:6.101 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.50（3H,d,J＝7.3Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.5〜3.3（2
H,m）,3.69（1H,q,J＝7.3Hz）,7.13（1H,dd,J＝1.7Hz,
7.9Hz）,7.18（1H,d,J＝7.9Hz）,7.29（1H,d,J＝1.5H
z） 実施例４ 5gの２−［３−クロロ−４−（2,2−エチレンジオキ
シシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル］プロピ
オニトリルに30mlの酢酸と25mlの50％硫酸を加え、攪拌
下で４時間還流した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮
し、ジクロロメタン50mlを加え、洗浄した後、有機層を
6N−水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をジクロ
ロメタンで洗浄し、6N−塩酸で酸性化した後、50mlのジ
クロロメタンで抽出した。次いで抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒除去し、残渣をイソプロピルエーテルを用いて
再結晶することにより、２−［３−クロロ−４−（２−
オキソシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル］プ
ロピオン酸3.8g（収率83％）を得た。
以下に、得られた化合物の融点および機器分析値を示
す。
融点 104〜107℃ 元素分析 C16H19ClO3 実測値 C:65.17 H:6.51 理論値 C:65.19 H:6.50 なお、得られた化合物のIR、Mass、1HNMRデータは実
施例２で得られたもののデータと一致した。
実施例５ 5.6gの１−［３−クロロ−４−（2,2−エチレンジオ
キシシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル］エチ
ルブロミドを50mlのテトラヒドロフランに溶かし、10ml
のテトラヒドロフランに懸濁した0.55gのマグネシウム
に１時間で滴下した。滴下後、混合物を攪拌下３時間還
流し、冷却した後、生成したグリニヤール試薬を過剰の
固体炭酸上に注ぎ４時間放置した。次いで混合物を希塩
酸で酸性化し、エーテル100mlで抽出した。抽出液を濃
縮し、残渣に酢酸25mlおよび水10mlを加え攪拌下で２時
間還流した。反応終了後、反応液に100mlの水を加え、
エーテル50mlで抽出した。次いで抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒除去し、残渣をイソプロピルエーテルを用いて
再結晶することにより、２−［３−クロロ−４−（２−
オキソシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル］プ
ロピオン酸2.7g（収率61％）を得た。
以下に、得られた化合物の融点および機器分析値を示
す。
融点 104〜107℃ 元素分析 C16H19ClO3 実測値 C:65.08 H:6.48 理論値 C:65.19 H:6.50 なお、得られた化合物のIR、Mass、1HNMRデータは実
施例２で得られたもののデータと一致した。
実施例６〜22 実施例１〜５の方法に準じて第１表に示す化合物を合
成した。このようにして得られた化合物のn1、X1、R1、
R2と共に融点若しくは沸点および元素分析値を合わせて
第１表に示した。
実施例23 ２−〔３−クロロ−４−（２−オキソシクロヘキサン
−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸メチル6gを
メタノール30mlに溶かし、室温下で攪拌しながら水素化
ホウ素ナトリウム0.75gを加えた。更に室温下30分攪拌
後、水100mlを加えて酢酸エチル100mlで抽出した。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧下で溶媒除去すると、トランス
体とシス体の混合物が得られた。この混合物をシリカゲ
ルを充填したカラムに吸着させ、酢酸エチル・ヘキサン
（1:3）で分離することによって、２−〔３−クロロ−
４−（シス−２−ハイドロキシシクロヘキサン−１−イ
ルメチル）フェニル〕プロピオン酸メチル1.8g（収率30
％）と２−〔３−クロロ−４−（トランス−２−ハイド
ロキシシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕プ
ロピオン酸メチル3.0g（収率50％）を得た。
シス体は油状であり、以下にその機器分析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1（COO） 3420cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 310（M+） 元素分析 C17H23ClO3 実測値 C:65.48 H:7.51 理論値 C:65.69 H:7.461 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.51（3H,d,J＝7.3Hz）,1.25〜1.79（9H,m）,2.60〜2.8
6（2H,m）,3.66（3H,s）,3.67（1H,q,J＝7.3Hz）,3.72
〜3.82（1H,m）,7.10〜7.29（3H,m,Ar-H） また、トランス体も油状物であり、以下にその機器分
析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1（COO） 3420cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 310（M+） 元素分析 C17H23ClO3 実測値 C:65.88 H:7.40 理論値 C:65.69 H:7.461 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.0Hz）,0.93〜2.04（9H,m）,2.40（1H,
dd,J＝9.7,13.37Hz）,3.35（1H,dd,J＝3.85,13.38Hz）,
3.66（3H,s）,3.66（1H,q,J＝7.0Hz）,7.10〜7.29（3H,
m,Ar-H） 実施例24 3gの２−〔３−クロロ−４−（トランス−２−ハイド
ロキシシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕プ
ロピオン酸メチルに1.2gの水酸化ナトリウムを含む水性
メタノール80mlを加え２時間加熱還流した。反応終了
後、溶媒を減圧濃縮し、水50mlを加え、酢酸エチル50ml
で洗浄した後、水層を濃塩酸でpH2とした。次いで酢酸
エチル50mlで抽出後、水洗、乾燥、溶媒除去した。残渣
をイソプロピルエーテルを用いて再結晶することによ
り、２−〔３−クロロ−４−（トランス−２−ハイドロ
キシシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕プロ
ピオン酸2.5g（収率87％）を得た。
以下に、得られた化合物の融点および機器分析値を示
す。
融点 123〜127℃ IRスペクトル 1715cm-1（COOH） 3420cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 296（M+） 元素分析 C16H21ClO3 実測値 C:64.91 H:7.11 理論値 C:64.75 H:7.131 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.0Hz）,0.85〜1.59（7H,m）,1.72〜2.0
2（2H,m）,2.40（1H,dd,J＝9.7,13.4Hz）,3.33（1H,dd,
J＝3.8,13.4Hz）,3.25〜3.40（1H,m）,3.67（1H,q,J＝
7.3Hz）,7.12〜7.30（3H,m,Ar-H） 実施例25 3gの２−〔３−クロロ−４−（シス−２−ハイドロキ
シシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕プロピ
オン酸メチルに1.2gの水酸化ナトリウムを含む水性メタ
ノール80mlを加え２時間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧下除去し、水50mlを加え、酢酸エチル50mlで洗
浄した後、水層を濃塩酸でpH2とした。次いで酢酸エチ
ル50mlで抽出後、水洗、乾燥、溶媒除去することによっ
て油状の２−〔３−クロロ−４−（シス−２−ハイドロ
キシシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕プロ
ピオン酸2.3g（収率80％）を得た。
以下に、得られた化合物の機器分析値を示す。
IRスペクトル 1713cm-1（COOH） 3450cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 296（M+） 元素分析 C16H21ClO3 実測値 C:64.98 H:7.09 理論値 C:64.75 H:7.131 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.49（3H,d,J＝7.3Hz）,1.12〜1.79（9H,m）,2.58〜2.8
3（2H,m）,3.67（1H,q,J＝7.3Hz）,3.75〜3.84（1H,
m）,7.10〜7.31（3H,m,Ar-H） 実施例26 3.1gの２−〔３−クロロ−４−（トランス−２−ハイ
ドロキシシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニル〕
プロピオン酸メチル、4.3gの酢酸ビニル及び50mlのtert
−ブチルメチルエーテルの混液にリパーゼ5000ユニット
を加え、37℃で60時間攪拌した。反応終了後、不溶物を
ろ過し、ろ液を乾固した。残渣をシリカゲルを充填した
カラムに吸着させ、次いでイソプロピルエーテル・ヘキ
サン（2:1）で分離して、1.67gの２−〔３−クロロ−４
−（トランス（1S,2R）−２−Ｏ−アセチルシクロヘキ
サン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸メチル
（収率47％,99％ee）と1.5gの２−〔３−クロロ−４−
（トランス（1R,2S）−２−ハイドロキシシクロヘキサ
ン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸メチル
（収率48％,99％ee）を得た。
２−〔３−クロロ−４−（トランス（1S,2R）−２−
Ｏ−アセチルシクロヘキサン−１−イルメチル）フェニ
ル〕プロピオン酸メチルは油状であり、IRスペクトルで
1738,1245cm-1にエステルの特性吸収が認められ、一
方、２−〔３−クロロ−４−（トランス（1R,2S）−２
−ハイドロキシシクロヘキサン−１−イルメチル）フェ
ニル〕プロピオン酸メチルも油状であり、1740cm-1にエ
ステル、3420cm-1にOHの特性吸収が認められた。
実施例27 1.5gの２−〔３−クロロ−４−（トランス（1S,2R）
−２−Ｏ−アセチルシクロヘキサン−１−イルメチル）
フェニル〕プロピオン酸メチルに0.6gの水酸化ナトリウ
ムを含む水性メタノール30mlを加え、室温で12時間攪拌
した。反応終了後、水100mlを加え塩酸で中性にしたの
ち、酢酸エチル60mlで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、
溶媒除去後、残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着
させ、次いで酢酸エチルで流出させた。流出後の溶媒を
除去し、残渣をイソプロピルエーテルを用いて再結晶す
ることにより、２−〔３−クロロ−４−（トランス−
（1S,2R）−２−ハイドロキシシクロヘキサン−１−イ
ルメチル）フェニル〕プロピオン酸0.88g〔収率70％,99
％ee,〔α〕25 D−38°（ｃ＝7.5クロロホルム／メタノ
ール＝9/1）〕を得た。
以下に、得られた化合物の融点および機器分析値を示
す。
融点 153〜158℃ IRスペクトル 1686cm-1（COOH） 3360cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 296（M+） 元素分析 C16H21ClO3 実測値 C:64.59 H:7.12 理論値 C:64.75 H:7.131 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.49（3H,d,J＝7.32Hz）,0.85〜1.62（7H,m）,1.65〜2.
05（2H,m）,2.39（1H,dd,J＝9.71,13.37Hz）,3.32（1H,
dd,J＝3.48,13.37Hz）,3.29〜3.35（1H,m）,3.67（1H,
q,J＝7.20Hz）,7.10〜7.31（3H,m,Ar-H） 実施例28 1.5gの２−〔３−クロロ−４−（トランス（1R,2S）
−２−ハイドロキシシクロヘキサン−１−イルメチル）
フェニル〕プロピオン酸メチルに0.4gの水酸化ナトリウ
ムを含む水性メタノール30mlを加え、室温で10時間攪拌
した。反応終了後、水100mlを加え塩酸で中性にしたの
ち、酢酸エチル60mlで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、
溶媒除去後、残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着
させ、次いで酢酸エチルで流出させた。流出液の溶媒を
除去し、残渣をイソプロピルエーテルを用いて再結晶す
ることにより、２−〔３−クロロ−４−（トランス−
（1R,2S）−２−ハイドロキシシクロヘキサン−１−イ
ルメチル）フェニル〕プロピオン酸1.1g〔収率77％,99
％ee,〔α〕25 D＋43.3°（ｃ＝7.5クロロホルム／メタ
ノール＝9/1）〕を得た。
以下に、得られた化合物の融点および機器分析値を示
す。
融点 154〜159℃ IRスペクトル 1686cm-1（COOH） 3386cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 296（M+） 元素分析 C16H21ClO3 実測値 C:64.61 H:7.10 理論値 C:64.75 H:7.131 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.49（3H,d,J＝6.96Hz）,0.85〜1.62（7H,m）,1.65〜2.
05（2H,m）,2.39（1H,dd,J＝9.71,13.37Hz）,3.33（1H,
dd,J＝3.48,13.37Hz）,3.29〜3.36（1H,m）,3.68（1H,
q,J＝7.15Hz）,7.10〜7.31（3H,m,Ar-H） 実施例29〜37 実施例1,23〜28の方法に準じて第２表に示す化合物を
合成した。このようにして得られた化合物の幾何異性体
の種類、X2、R4と共に融点及び元素分析値を合わせて第
２表に示した。
実施例38 １−ピロリジノ−１−シクロペンテン4.2g、２−（４
−ブロモメチル−３−クロロフェニル）プロピオン酸メ
チル6g及びジオキサン20mlの混液を攪拌下で４時間還流
した。反応終了後、反応液に希塩酸を加え、酢酸エチル
100mlで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒除去し
たのち、減圧蒸留を行なって油状の２−［３−クロロ−
４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）フ
ェニル］プロピオン酸メチル4.2g（収率69％）を得た。
以下に、得られた化合物の沸点および機器分析値を示
す。
沸点 151〜155℃/4mmHg IRスペクトル 1738cm-1（COO,C＝０） マススペクトル （m/e） 294（M+） 元素分析 C16H19ClO3 実測値 C:65.27 H:6.52 理論値 C:65.19 H:6.501 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.3Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.5〜3.3（2
H,m）,3.67（3H,s）,3.68（1H,q,J＝7.3Hz）,7.11（1H,
dd,J＝1.5Hz,7.7Hz）,7.17（1H,d,J＝7.7Hz）,7.29（1
H,d,J＝1.5Hz） 実施例39 ２−［３−クロロ−４−（２−オキソシクロペンタン
−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸メチル7gを
メタノール40mlに溶かし、室温下で攪拌しながら水素化
ホウ素ナトリウム0.9gを加えた。更に室温下30分攪拌
後、水100mlを加え酢酸エチル100mlで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥後、減圧下で溶媒除去することによって、
トランス体とシス体の混合物が得られた。この混合物を
シリカゲルを充填したカラムに吸着させ、次いで酢酸エ
チル・ヘキサン（1:3）で分離して、２−［３−クロロ
−４−（シス−２−ハイドロキシシクロペンタン−１−
イルメチル）フェニル］プロピオン酸メチル2.0g（収率
28％）と２−［３−クロロ−４−（トランス−２−ハイ
ドロキシシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル］
プロピオン酸メチル3.4g（収率48％）を得た。
シス体は油状であり、以下にその機器分析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1（COO） 3452cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 296（M+） 元素分析 C16H21ClO3 実測値 C:64.81 H:7.10 理論値 C:64.75 H:7.131 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.0Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.7〜3.0（2
H,m）,3.67（3H,s）,3.67（1H,q,J＝7.4Hz）,4.07（1H,
m）,7.11（1H,q,J＝1.8Hz）,7.26（2H,dd,J＝8.0Hz,1.8
Hz） また、トランス体も油状物であり、以下にその機器分
析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1（COO） 3452cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 296（M+） 元素分析 C16H21ClO3 実測値 C:64.87 H:7.12 理論値 C:64.75 H:7.131 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.3Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.6〜2.9（2
H,m）,3.67（3H,s）,3.67（1H,q,J＝7.3Hz）,3.94（1H,
m）,7.12（1H,dd,J＝1.8Hz,7.7Hz）,7.19（1H,d,J＝8.1
Hz）,7.29（1H,d,J＝1.8Hz） 実施例40 3gの２−［３−クロロ−４−（トランス−２−ハイド
ロキシシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プ
ロピオン酸メチルに1.2gの水酸化ナトリウムを含む水性
メタノール80mlを加え２時間加熱還流した。反応終了
後、溶媒を減圧濃縮し、水50mlを加え、酢酸エチル50ml
で洗浄した後、水層を濃塩酸でpH2とした。次いで酢酸
エチル50mlで抽出後、水洗、乾燥し溶媒を除去した。残
渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、次いでク
ロロホルム・メタノール（10:1）で分離することによっ
て、２−［３−クロロ−４−（トランス−２−ハイドロ
キシシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロ
ピオン酸2.4g（収率84％）を油状物として得た。
以下に、得られた化合物の機器分析値を示す。
IRスペクトル 1711cm-1（COOH） 3420cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 282（M+） 元素分析 C15H19ClO3 実測値 C:63.66 H:6.73 理論値 C:63.71 H:6.771 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.3Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.5〜2.9（2
H,m）,3.66（1H,q,J＝7.3Hz）,3.93（1H,m）,7.12（1H,
dd,J＝1.5Hz,7.7Hz）,7.17（1H,d,J＝7.7Hz）,7.30（1
H,d,J＝1.5Hz） 実施例41 3gの２−［３−クロロ−４−（シス−２−ハイドロキ
シシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピ
オン酸メチルに1.2gの水酸化ナトリウムを含む水性メタ
ノール80mlを加え２時間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧下除去し、水50mlを加え、酢酸エチル50mlで洗
浄した後、水層を濃塩酸でpH2とした。次いで酢酸エチ
ル50mlで抽出後、水洗、乾燥し溶媒を除去した。残渣を
シリカゲルを充填したカラムに吸着させ、次いでクロロ
ホルム・メタノール（10:1）で分離することによって、
２−［３−クロロ−４−（シス−２−ハイドロキシシク
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
2.3g（収率80％）を油状物として得た。
以下に、得られた化合物の機器分析値を示す。
IRスペクトル 1711cm-1（COOH） 3456cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 282（M+） 元素分析 C15H19ClO3 実測値 C:63.82 H:6.73 理論値 C:63.71 H:6.771 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.49（3H,d,J＝7.4Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.7〜3.0（2
H,m）,3.67（1H,q,J＝7.0Hz）,4.07（1H,m）,7.12（1H,
q,J＝1.8Hz）,7.26（2H,dd,J＝7.7Hz,1.8Hz） 実施例42 2.1gの２−［３−クロロ−４−（トランス−２−ハイ
ドロキシシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル］
プロピオン酸メチル、3.1gの酢酸ビニル及び40mlのtert
−ブチルメチルエーテルの混液にリパーゼ10000ユニッ
トを加え、37℃で50時間攪拌した。反応終了後、不溶物
をろ過し、ろ液を乾固した。残渣をシリカゲルを充填し
たカラムに吸着させ、次いでイソプロピルエーテル・ヘ
キサン（2:1）で分離して、1.1gの２−［３−クロロ−
４−（トランス−（1S,2R）−２−Ｏ−アセチルシクロ
ペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸メ
チル（収率46％,99％ee）と1.0gの２−［３−クロロ−
４−（トランス−（1R,2S）−２−ハイドロキシシクロ
ペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸メ
チル（収率48％,99％ee）を得た。
２−［３−クロロ−４−（トランス−（1S,2R）−２
−Ｏ−アセチルシクロペンタン−１−イルメチル）フェ
ニル］プロピオン酸メチルは油状物であり、IRスペクト
ルで1247,1738cm-1にエステルの特性吸収が認められ、
一方、２−［３−クロロ−４−（トランス−（1R,2S）
−２−ハイドロキシシクロペンタン−１−イルメチル）
フェニル］プロピオン酸メチルも油状であり、1738cm-1
にエステル、3498cm-1にOHの特性吸収が認められた。
実施例43 1.1gの２−［３−クロロ−４−（トランス−（1S,2
R）−２−Ｏ−アセチルシクロペンタン−１−イルメチ
ル）フェニル］プロピオン酸メチルに0.4gの水酸化ナト
リウムを含む水性メタノール20mlを加え、室温で12時間
攪拌した。反応終了後、水80mlを加え塩酸で中性にした
のち、酢酸エチル50mlで抽出した。抽出液を水洗、乾
燥、溶媒除去後、残渣をシリカゲルを充填したカラムに
吸着させ、次いでクロロホルム・メタノール（10:1）で
流出させて、２−［３−クロロ−４−（トランス−（1
S,2R）−２−ハイドロキシシクロペンタン−１−イルメ
チル）フェニル］プロピオン酸0.8g［収率87％,99％ee,
［α］25 D−21.4°（ｃ＝5.83,クロロホルム）］を油状
物として得た。
以下に、得られた化合物の機器分析値を示す。
IRスペクトル 1717cm-1（COOH） 3438cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 282（M+） 元素分析 C15H19ClO3 実測値 C:63.68 H:6.75 理論値 C:63.71 H:6.771 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.48（3H,d,J＝7.3Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.5〜2.9（2
H,m）,3.67（1H,q,J＝7.3Hz）,3.93（1H,m）,7.12（1H,
dd,J＝1.5Hz,7.7Hz）,7.17（1H,d,J＝8.1Hz）,7.30（1
H,d,J＝1.8Hz） 実施例44 1.5gの２−［３−クロロ−４−（トランス−（1R,2
S）−２−ハイドロキシシクロペンタン−１−イルメチ
ル）フェニル］プロピオン酸メチルに0.4gの水酸化ナト
リウムを含む水性メタノール30mlを加え、室温で10時間
攪拌した。反応終了後、水100mlを加え塩酸で中性にし
たのち、酢酸エチル60mlで抽出した。抽出液を水洗、乾
燥、溶媒除去後、残渣をシリカゲルを充填したカラムに
吸着させ、次いでクロロホルム・メタノール（10:1）で
流出させて、２−［３−クロロ−４−（トランス−（1
R,2S）−２−ハイドロキシシクロペンタン−１−イルメ
チル）フェニル］プロピオン酸1.14g［収率80％,99％e
e,［α］25 D＋28.5°（ｃ＝6.67,クロロホルム）］を油
状物として得た。
以下に、得られた化合物の機器分析値を示す。
IRスペクトル 1711cm-1（COOH） 3432cm-1（OH） マススペクトル （m/e） 282（M+） 元素分析 C15H19ClO3 実測値 C:63.72 H:6.80 理論値 C:63.71 H:6.771 HNMRスペクトル（CDCl3，δ） 1.49（3H,d,J＝7.3Hz）,1.5〜2.2（7H,m）,2.5〜2.9（2
H,m）,3.68（1H,q,J＝7.3Hz）,3.94（1H,m）,7.13（1H,
dd,J＝1.8Hz,8.1Hz）,7.18（1H,d,J＝8.1Hz）,7.31（1
H,d,J＝1.5Hz） 実施例45〜51 実施例38〜44の方法に準じて第３表に示す化合物を合
成した。このようにして得られた化合物の幾何異性体の
種類、X2、R4と共に融点及び元素分析値を合わせて第３
表に示した。
次に、本発明のフェニルアルカン酸誘導体を用いて行
なった薬理実験法および得られた薬理データを示す。
薬理実験１（ラットでのカラゲニン足蹠浮腫実験） 体重150g前後のウイスター系雄性ラットを１群７匹ず
つで使用した。各ラットに下記第４表に示す試験化合物
をそれぞれ同表に示す用量で経口投与した。さらにその
１時間後にラットの右後肢の足蹠に１％λ−カラゲニン
0.1mlを皮下注射して反応を惹起した。以後、経時的に
足蹠容積を測定した。
結果は、反応惹起から３時間後における各ラットの浮
腫率を対照群（化合物を経口投与しなかったもの）の浮
腫率と比較して得た浮腫抑制率並びに有効量（ED50）で
示した。その結果を第４表に示す。
上記薬理比較実験（ラットでのカラゲニン足蹠浮腫実
験）の結果から明らかなように、本発明のフェニルアル
カン酸誘導体は、類似化合物である比較化合物１〜３、
５〜６、並びに代表的な非ステロイド系抗炎症剤である
インドメタシン（比較化合物４）に比べて低用量でもっ
て際立って顕著な炎症抑制作用を奏することが判明し
た。
薬理実験２（ラットでのランダル−セリット法） 体重140g前後のウイスター系雄性ラットを１群７匹ず
つで使用した。ラットの右後肢の足蹠に20％イースト懸
濁液0.1mlを皮下注射して炎症性浮腫を惹起し、足の疼
通闘値をランダル−セリットの方法に準じて経時的に測
定した。そして、反応惹起から３時間後に各ラットに下
記第５表に示す試験化合物をそれぞれ同表に示す用量で
経口投与した。
結果は投与後の曲線下面積を求め、対照群（化合物を
経口投与しなかったもの）に対する抑制率並びに有効量
（ED50）で示した。その結果を第５表に示す。
上記薬理比較実験（ラットでのランダル−セリット
法）の結果から明らかなように、本発明のフェニルアル
カン酸誘導体は、類似化合物である比較化合物１〜３、
並びに代表的な非ステロイド系抗炎症剤であるインドメ
タシン（比較化合物４）に比べて顕著な鎮痛作用を有す
ることが判明した。
薬理実験３（ラットでの胃粘膜障害実験） 体重160g前後のウイスター系雄性ラットを１群８匹ず
つで使用した。ラットを18時間絶食後、下記第６表に示
す試験化合物をそれぞれ同表に示す用量で経口投与し、
35時間後に胃を摘出し、その胃を固定後、大彎に沿って
切開した後、潰瘍形成の有無を肉眼的に観察した。更
に、50％胃潰瘍惹起用量（UD50）を求めた。その結果を
第６表に示す。
上記薬理比較実験（ラットでの胃粘膜障害実験）の結
果から明らかなように、本発明のフェニルアルカン酸誘
導体は比較化合物であるロキソプロフェンよりも潰瘍形
成が少ないことが判明した。
薬理実験４（ラットでのアジュバント関節炎実験） 流動パラフィンに懸濁させたマイコバクテリウム ブ
チリカム（Mycobacterium butyricum）0.6mg/0.1mlを体
重200g（実施例24、比較化合物4,5については240g）前
後のウイスター系雄性ラットの尾根部に皮内投与し、19
日後（実施例24、比較化合物4,5については17日後）に
後肢足に明らかに関節炎が発症したラットを選別して使
用した。下記第７表に示す試験化合物をそれぞれ同表に
示す用量で１日１回ずつ７日間経口投与し、それによる
後肢足の腫脹の抑制効果を指標としてアジュバンド関節
炎に対する効果を調べた。各ラットについて下記の式か
ら腫脹容積比を算出し、対照群（化合物を経口投与しな
かったもの）のそれと比較して抑制率を求めた。
その結果を第７表に示す。
腫脹容積比＝｛（皮内投与後26日後（＊ａ）の足容積−
正常足容積）／（皮内投与後19日後（＊ｂ）の足容積−
正常足容積）｝×100 ＊a:実施例24、比較化合物4,5については24日後 ＊b:実施例24、比較化合物4,5については17日後 上記薬理比較実験（ラットでのアジュバント関節炎実
験）の結果から明らかなように、本発明のフェニルアル
カン酸誘導体は、類似化合物である比較化合物１および
５、並びに代表的な非ステロイド系抗炎症剤であるイン
ドメタシン（比較化合物４）に比べて低用量で極めて顕
著な関節炎抑制作用を奏することが判明した。
薬理実験５（マウスでの急性毒性試験） 体重20g前後のddY系マウスを１群10匹ずつで使用し
た。各マウスに、0.5％CMC-Na（0.5％カルボキシメチル
セルロースナトリウム）に懸濁した各用量の薬物溶液を
0.1ml/10gの割合で経口投与して急性毒性試験を行なっ
た。本発明のフェニルアルカン酸誘導体のLD50値はいず
れも雄および雌のマウスで200mg/kg以上であった。
なお、LD50値は投薬後７日目にLitchfield-Wilcoxon
法により算出した。
次に、本発明のフェニルアルカン酸誘導体を用いて調
製する製剤の処方例について述べる。なお、この製剤処
方例は一例にすぎず、公知の方法に準じて各種の製剤処
方となすことができる。
製剤処方１ 次の配合処方でもって軟膏剤が調製される（全体量10
0重量％）。
実施例２の化合物 3.0重量％ プロピレングリコール 6.5重量％ ミリスチン酸イソプロピル 5.5重量％ 白色ワセリン 85.0重量％ 製剤処方２ 次の配合処方でもってリニメント剤が調製される（全
体量100重量％）。
実施例２の化合物 1.0重量％ エタノール 38.0重量％ ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン 0.5重量％ プロピレングリコール 13.0重量％ メチルセルロース 0.8重量％ セバシン酸エチル 3.0重量％ 精製水 適量 水酸化ナトリウム 0.07重量％ 製剤処方３ 次の配合処方でもって軟膏剤が調製される（全体量10
0重量％）。
実施例３の化合物 1.0重量％ 白色ワセリン 78.0重量％ ミリスチン酸イソプロピル 12.0重量％ 鯨ロウ 6.0重量％ ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム 3.0重量％ 製剤処方４ 次の配合処方でもってゲル剤が調製される（全体量10
0重量％）。
実施例２の化合物 3.0重量％ ジイソプロピルアジペート 3.0重量％ エタノール 38.5重量％ カルボキシビニルポリマー 2.0重量％ 精製水 適量 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0重量％ プロピレングリコール 17.0重量％ ジイソプロパノールアミン 2.5重量％ 製剤処方５ 次の配合処方でもってゲル状クリーム剤が調製される
（全体量100重量％）。
実施例６の化合物 1.0重量％ イソプロピルミリステート 11.0重量％ エタノール 6.0重量％ カルボキシビニルポリマー 1.5重量％ 精製水 適量 ポリオキシエチレン（55）モノステアレート 1.0重量％ ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド 4.0重量％ 製剤処方６ 次の配合処方でもって坐剤が調製される（全体量100
重量％）。
実施例２の化合物 3.0重量％ ポリエチレングリコール 6.0重量％ さらしミツロウ 10.0重量％ ソルビタンセスキオレエート 4.49重量％ 中鎖脂肪酸トリグリセリド 76.5重量％ ジブチルヒドロキシトルエン 0.01重量％ 製剤処方７ 次の配合処方でもって湿布剤が調製される（全体量10
0重量％）。
実施例２の化合物 3.0重量％ ゼラチン 9.0重量％ ケイ酸アルミニウム 11.0重量％ ポリビニルアルコール 4.5重量％ 精製水 適量 グリセリン 28.0重量％ カルボキシメチルセルロース 3.0重量％ 製剤処方８ 次の配合処方でもって硬膏剤が調製される（全体量10
0重量％）。
実施例３の化合物 3.0重量％ スチレン−イソブレン−スチレンブロック共重合体 24.5重量％ （カリフレックスTR1107、シェル化学社製） 流動パラフィン 43.5重量％ 水添ロジンエステル 29.0重量％ 製剤処方９ 次の配合処方でもってクリーム剤が調製される（全体
量100重量％）。
実施例３の化合物 3.0重量％ セチルアルコール 12.0重量％ ステアリルアルコール 2.5重量％ グリセロールモノステアレート 6.0重量％ 1,3−ブチレングリコール 13.0重量％ 精製水 適量 製剤処方10 次の配合処方でもってリニメント剤が調製される（全
体量100重量％）。
実施例６の化合物 3.0重量％ カルボキシメチルセルロース 0.1重量％ pH調整剤（pH5.0〜7.5） 適量 ポリエチレングリコール 7.0重量％ 製剤処方11 次の配合処方でもって坐剤が調製される（全体量100
重量％）。
実施例６の化合物 3.0重量％ ポリエチレングリコール400 10.0重量％ ポリエチレングリコール1,000 29.0重量％ ポリエチレングリコール6,000 43.5重量％ プロピレングリコール 適量 製剤処方12 次の配合処方でもって脂肪乳剤の注射剤が調製され
る。
実施例２の化合物（Na塩） 3.0g 日局大豆油 20.0g 精製大豆リン脂質 2.5g グリセリン 5.0g 蒸留水 175ml 製剤処方13 次の配合処方でもって水性の注射剤が調製される。
実施例３の化合物（Na塩） 2.0g ベンジルアルコール 2.0g ニコチンアミド 3.0g プロピレングリコール 40.0g 蒸留水 100ml 製剤処方14 次の配合処方でもって点眼剤が調製される。
実施例２の化合物 10mg ホウ砂 60mg ホウ酸 90mg 塩化ナトリウム 30mg β−シクロデキストリン 100mg 蒸留水 適量（全体量を100mlとする） 製剤処方15 次の配合処方でもって錠剤が調製される（全体量100
重量％） 実施例２の化合物 20.0重量％ フマル酸 10.0重量％ リン酸水素カルシウム 45.0重量％ 乳糖 24.0重量％ タルク 1.0重量％ この錠剤に、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンK30、タルクおよびエチルアルコールからなるコーテ
ィング液を常法に従ってスプレーコーティングを施して
徐放型錠剤を調製した。
産業上の利用分野 本発明によれば、新規なフェニルアルカン酸誘導体お
よびこれを含有する医薬製剤が提供される。
本発明のフェニルアルカン酸誘導体は、前述した先行
技術に開示されている類似化合物との薬理比較実験にお
いて全く予想し難い顕著な薬理活性を有することが明ら
かとなった。すなわち、本発明のフェニルアルカン酸誘
導体は、カラゲニン足蹠浮腫実験による顕著な炎症抑制
作用、ランダル−セリット法による顕著な鎮痛作用、胃
粘膜障害実験による潰瘍形成作用の減弱、アジュバント
関節炎実験による顕著な関節炎抑制作用等を有すること
が判明した。
このように、本発明のフェニルアルカン酸誘導体は優
れた消炎作用および／または鎮痛作用を有しており、か
つ胃腸管障害等の副作用も弱く、安全性が高いものであ
るので、優れた消炎・鎮痛作用および抗リュウマチ作用
を有する非ステロイド系抗炎症剤および／または鎮痛剤
として医薬産業上極めて有用なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/013 Ｃ０７Ｃ 69/013 69/73 69/73 205/56 205/56 (72)発明者 八谷 照美 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光 製薬株式会社内 (72)発明者 篠原 郁夫 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光 製薬株式会社内 (72)発明者 谷口 恭章 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光 製薬株式会社内 (72)発明者 出口 芳樹 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光 製薬株式会社内 (72)発明者 濱口 芳浩 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光 製薬株式会社内

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（１） ［式１中、n1は１または２の整数を、X1はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、R1は水素原子また
    はアルキル基を、R2は水素原子または低級アルキル基を
    それぞれ意味する］ で表されるフェニルアルカン酸誘導体。
  2. 【請求項２】２−［３−クロロ−４−（２−オキソシク
    ロヘキサン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
    である、請求の範囲第１項に記載のフェニルアルカン酸
    誘導体。
  3. 【請求項３】下記式（３）で表される化合物と下記式
    （４）で表される化合物と ［式3,4中、n1は１または２の整数を、X1はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、R2は水素原子また
    は低級アルキル基を、Y1はハロゲン原子を、A1はCN、CO
    NH2またはCOOR1（R1は水素原子またはアルキル基）をそ
    れぞれ意味する］ を不活性溶媒中で反応させた後、該反応で得られた生成
    物を酸処理することを特徴とする、請求の範囲第１項に
    記載のフェニルアルカン酸誘導体の製造方法。
  4. 【請求項４】前記酸処理により得られた化合物をさらに
    水あるいは含水アルコール中で無機塩基または無機酸の
    存在下で加水分解させることを特徴とする、請求の範囲
    第３項に記載の製造方法。
  5. 【請求項５】下記式（３）で表される化合物と下記式
    （６）で表される化合物と ［式3,6中、n1は１または２の整数を、X1はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、R2は水素原子また
    は低級アルキル基を、Y2はハロゲン原子をそれぞれ意味
    する］ を不活性溶媒中で反応させた後、該反応で得られた生成
    物を酸処理し、ハロゲン化処理し、さらにエチレングリ
    コールと反応させて下記式（９） ［式９中、Y3はハロゲン原子を意味し、n1、X1、R2は前
    記式3,6中と同様の意味を有している］ で表される化合物を得、該化合物を不活性溶媒中でシア
    ン化物と反応させ、さらに無機酸中で加水分解・脱ケタ
    ール化させることを特徴とする、請求の範囲第１項に記
    載のフェニルアルカン酸誘導体の製造方法。
  6. 【請求項６】前記加水分解・脱ケタール化により得られ
    た化合物をさらにエステル化させることを特徴とする、
    請求の範囲第５項に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】下記式（９） ［式９中、n1は１または２の整数を、X1はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、R2は水素原子また
    は低級アルキル基を、Y3はハロゲン原子をそれぞれ意味
    する］ で表される化合物を不活性溶媒中でマグネシウムと反応
    させてグリニヤール試薬を得、さらに該グリニヤール試
    薬を無溶媒あるいは不活性溶媒中で炭酸ガスまたは固体
    炭酸と反応させた後に無機酸で分解・脱ケタール化させ
    ることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のフェニ
    ルアルカン酸誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】前記分解・脱ケタール化により得られた化
    合物をさらにエステル化させることを特徴とする、請求
    の範囲第７項に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】下記式（２） ［式２中、n2は１または２の整数を、X2はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、Z1は水素原子また
    はアシル基を、R3,R4は同一でも異なってもよく、水素
    原子またはアルキル基をそれぞれ意味する］ で表されるフェニルアルカン酸誘導体。
  10. 【請求項１０】下記式（2a） ［式2a中、n2は１または２の整数を、X2はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、R3,R4は同一でも
    異なってもよく、水素原子またはアルキル基をそれぞれ
    意味する］ で表される、トランス配位の請求の範囲第９項に記載の
    フェニルアルカン酸誘導体。
  11. 【請求項１１】下記式（2b） ［式2b中、n2は１または２の整数を、X2はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、R3,R4は同一でも
    異なってもよく、水素原子またはアルキル基をそれぞれ
    意味する］ で表される、トランス配位の請求の範囲第９項に記載の
    フェニルアルカン酸誘導体。
  12. 【請求項１２】下記式（12）で表される化合物と下記式
    （13）で表される化合物と ［式12,13中、n2は１または２の整数を、X2はハロゲン
    原子、アルコキシ基またはニトロ基を、R4は水素原子ま
    たはアルキル基を、Y4はハロゲン原子を、A2はCN、CONH
    2またはCOOR3（R3は水素原子またはアルキル基）をそれ
    ぞれ意味する］ を不活性溶媒中で反応させた後、該反応で得られた生成
    物を酸処理し、さらに不活性溶媒中で還元させることを
    特徴とする、請求の範囲第９項に記載のフェニルアルカ
    ン酸誘導体の製造方法。
  13. 【請求項１３】前記酸処理により得られた化合物をさら
    に水あるいは含水アルコール中で無機塩基または無機酸
    の存在下で加水分解させることを特徴とする、請求の範
    囲第12項に記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】前記加水分解により得られた化合物をさ
    らに不活性溶媒中でアシル化させることを特徴とする、
    請求の範囲第13項に記載の製造方法。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第10項に記載の式（2a）で表
    されるトランス配位のフェニルアルカン酸誘導体と請求
    の範囲第11項に記載の式（2b）で表されるトランス配位
    のフェニルアルカン酸誘導体とからなる混合物を酵素リ
    パーゼ存在下でアシル化剤と反応させ、式（2b）で表さ
    れる誘導体を下記式（2c） ［式2c中、n2は１または２の整数を、X2はハロゲン原
    子、アルコキシ基またはニトロ基を、R3,R4は同一でも
    異なってもよく、水素原子またはアルキル基を、Acはア
    シル基をそれぞれ意味する］ で表されるフェニルアルカン酸誘導体とした後、式（2
    a）で表される誘導体と式（2c）で表される誘導体とを
    分離することを特徴とする、フェニルアルカン酸誘導体
    の光学異性体の分離方法。
  16. 【請求項１６】請求の範囲第１または９項に記載のフェ
    ニルアルカン酸誘導体を含有することを特徴とする抗炎
    症剤。
  17. 【請求項１７】請求の範囲第１または９項に記載のフェ
    ニルアルカン酸誘導体を含有することを特徴とする鎮痛
    剤。
  18. 【請求項１８】外用である請求の範囲第16項に記載の抗
    炎症剤。
  19. 【請求項１９】外用である請求の範囲第17項に記載の鎮
    痛剤。
  20. 【請求項２０】剤型が点眼剤、硬膏剤、湿布剤、軟膏
    剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、リニメン
    ト剤、坐剤、点鼻剤、エアゾール剤、口腔剤、パップ剤
    またはローション剤である、請求の範囲第18項に記載の
    抗炎症剤。
  21. 【請求項２１】剤型が点眼剤、硬膏剤、湿布剤、軟膏
    剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、リニメン
    ト剤、坐剤、点鼻剤、エアゾール剤、口腔剤、パップ剤
    またはローション剤である、請求の範囲第19項に記載の
    鎮痛剤。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
JPH0990573A (ja) * 1995-09-28 1997-04-04 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料の処理用固体現像補充剤及び現像処理方法
JP2010024239A (ja) * 1998-05-06 2010-02-04 Kowa Co 消化管運動抑制剤
US6635674B1 (en) 1998-11-06 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents
JP2000143540A (ja) * 1998-11-06 2000-05-23 Bristol Myers Squibb Co 非ステロイド系消炎鎮痛薬含有外用剤
DE19935159A1 (de) * 1999-07-27 2001-02-22 Schuster Wolfgang Mittel zur Muskelentspannung
AU7998800A (en) * 1999-10-04 2001-05-10 R. Steven Marcus Medical cutting tool lubricant composition
JP4195178B2 (ja) * 1999-11-10 2008-12-10 東興薬品工業株式会社 消炎鎮痛外用剤
US6497859B1 (en) * 2000-11-17 2002-12-24 Noville Inc. Cooling agents, pharmaceutical compositions having cooling agents and processes for making and using same
US20030225031A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Quay Steven C. Administration of acetylcholinesterase inhibitors to the cerebral spinal fluid
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
TW200827343A (en) * 2006-09-11 2008-07-01 Fuji Yakuhin Co Ltd Novel phenylacetic acid derivative
JP5390883B2 (ja) * 2009-02-26 2014-01-15 国立大学法人 熊本大学 ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬
JP5770621B2 (ja) 2011-12-27 2015-08-26 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ２−フルオロフェニルプロピオン酸誘導体
CN109134262A (zh) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 一种洛索洛芬衍生物
CN109134261A (zh) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 一种洛索洛芬衍生物
CN110041191A (zh) * 2019-04-30 2019-07-23 湖南九典宏阳制药有限公司 一种培比洛芬的纯化方法
KR20220035334A (ko) * 2020-09-09 2022-03-22 난징 헤론 파마슈티컬 사이언스 앤 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 아릴프로피온산 유도체, 약학적 조성물 및 이의 제조방법과 응용
CN115836047B (zh) * 2021-12-24 2024-02-13 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂
CN116478050B (zh) * 2022-04-19 2023-11-28 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
CN115161847A (zh) * 2022-07-05 2022-10-11 晋江康邦拓新材料科技有限公司 一种抗菌防臭鞋材内里衬布及其加工方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584699B2 (ja) * 1977-04-05 1983-01-27 三共株式会社 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
DD141422A5 (de) * 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
JPS574919A (en) * 1980-06-09 1982-01-11 Sankyo Co Ltd Anti-inflammatory for external use
JPS59196839A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体

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