WO1993002999A1 - Phenylalkanoic acid derivative, production thereof, and separation of optical isomers thereof - Google Patents

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WO1993002999A1
WO1993002999A1 PCT/JP1992/000995 JP9200995W WO9302999A1 WO 1993002999 A1 WO1993002999 A1 WO 1993002999A1 JP 9200995 W JP9200995 W JP 9200995W WO 9302999 A1 WO9302999 A1 WO 9302999A1
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Masaru Saita
Hisataka Inoue
Koichi Beppu
Terumi Hachiya
Ikuo Shinohara
Yasuaki Taniguchi
Yoshiki Deguchi
Yoshihiro Hamaguchi
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a phenylalkanoic acid derivative, a method for producing the same, and a method for separating an optical isomer thereof.
  • the present invention relates to a phenylalkanoic acid derivative which is useful as a highly safe drug having excellent anti-inflammatory and analgesic effects, particularly as a drug having a remarkable effect on chronic inflammation. Further, the present invention relates to a method for producing the phenylalkanoic acid derivative in a high yield, and a method for selectively separating optical isomers of the derivative. Furthermore, the present invention relates to an anti-inflammatory agent, anti-inflammatory drug and external preparation containing the above phenylalkanoic acid derivative as a component.
  • phenylalkanoic acid derivatives include Japanese Patent Publication No. 58-4699 (hereinafter referred to as Prior Art 1) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-108382 (hereinafter referred to as the prior art). 2).
  • Prior art 1 includes 2- [4- (2-oxocyclopentane-11-ylmethyl) phenyl] robionic acid, 4- (2-oxocyclopentane-11-ylmethyl) phenylacetic acid, 2- [4 1- (2-oxocyclohexane-11-ylmethyl) phenyl] propionic acid or 4- (2-oxocyclohexane-11-ylmethyl) phenylacetic acid, etc., are specifically disclosed. It has been reported to have an effect.
  • the phenyl conductor represented by is described extensively.
  • ⁇ formula (P) of the prior art 2 formally includes a part of the phenylalkanoic acid derivative of the present invention, it is similar to the derivative of the present invention in the prior art 2.
  • Examples are 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) monopropionic acid, 41- (cyclobentylmethyl) monophenylacetic acid, 2- (3-chloro-1-cyclopentylmethylphenyl) monopropionic acid, 2— ( 4-cyclohexylmethyl-phenyl) monobrobionic acid and 2- (4-cyclopentylmethyl-3-nitro-1-phenyl) monopropionic acid, 2- [4- (2-oxopentylidenemethylyl) -phenyl] monobrobionic acid , 2- (4-cyclopentylidenemethyl) monophenyl monopropionic acid and the like are only specifically described.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention is not specifically described at all in the preceding Sec. 2, and is simply expressed as ⁇ above. Therefore, the phenylalkanoic acid derivatives found by the present inventors have not disclosed any specific contents in prior art 2 as well as in the above-mentioned prior art 1; ⁇ There is no disclosure that it has an anti-inflammatory effect and has very few side effects. Moreover, none of the compounds described in Prior Art 1 and Sickle 2 have sufficient analgesic and anti-inflammatory effects, and it cannot be said that there is no problem in terms of side effects.
  • ⁇ formula (P) force> is a novel compound that has a specially selected and prominent effect, while a large number of compounds are expected.
  • Non-steroidal acidic anti-inflammatory agent having a phenylalkanoic acid as a partial structure
  • ibubrofen, oxobufofen, ketobufofen and the like have significant differences in the biological profile5 depending on the type of substituent at the para or meta position of phenylalkanoic acid5.
  • Prior Art 3 Japanese Patent Publication No. Hei 11-35808 ⁇ ! Gon
  • Prior Spirit 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60-178844
  • (2S) —2- [4-1 (2-hydroxycyclopentane-1-ylmethyl) phenyl] propionic acid which is a compound of the stereoisomers or optical isomers described in the aforementioned prior arts 3 and 4.
  • 2- [4- (2-hydroxycyclohexylmethyl) phenyl] propionic acid are described as having analgesic and anti-inflammatory effects, but their effects were not yet satisfactory.
  • ibubrofen, flurbiprofen, loxoprofen, aluminoprofen, and alcrofnat which are known as phenylalkanoic acid-based non-steroidal analgesic anti-inflammation, are rapidly taken from the gastrointestinal tract by taking them orally. It is absorbed and exerts analgesic and microscopic effects. In the positive cases, adverse reactions such as gastrointestinal tract disorders, edema, skin disorders, and drowsiness were reported to be: manifest.
  • non-steroidal acid anti-inflammatory drugs typified by aspirin or indomethacin are also known, but these have fewer serious side effects than steroids, but they also have rheumatoid and osteoarthritis. It is hard to say that it has a sufficient effect on chronic inflammation.
  • ⁇ ttNSAID has less side effects than steroids, but it has many side effects of intestinal obstruction.
  • the present invention has been made in view of the problem of power technology, and has a stronger anti-inflammatory and analgesic action than the above-mentioned conventional phenylalkanoic acid-based non-steroidal anti-inflammation, and also has a gastrointestinal tract. It is an object of the present invention to provide a novel phenylalkanoic acid derivative which has extremely few side effects of disorders and is particularly excellent.
  • ⁇ 6 crystallization method, diastereomer method or chiral column ⁇ is known as a method for separating optical isomers.
  • all of these methods have problems such as the inability to obtain a sufficient optical strength and a high level of processing as a method for separating optical isomers of the phenylalkane island conductor.
  • Another object of the present invention is to utilize the high asymmetric recognition possessed by the enzyme to easily separate the optical isomers of the phenylalkanoic acid derivative to obtain a high optical MS.
  • An object of the present invention is to easily obtain a phenylalkanoic acid derivative or to provide an efficient separation method. Disclosure of the invention
  • the present inventors first focused on the chemical structure of phenylalkanoic acid, and further conducted various studies from the standpoint of finding a strong pharmacological activity in a structure-activity relationship.
  • the keto group, hydroxyl group or A c- No compound in which a cycloalkyl group containing a 0-group (Ac: acyls) is introduced at the 4-position of phenylalkanoic acid, and a substituent is introduced at the 3-position has not been synthesized at all. Have not been examined.
  • phenylalkanoic acid having the above substituent preferably a halogen atom, particularly preferably a chlorine atom or a fluorine atom
  • the derivative had significantly improved pharmacological activity and exhibited specifically significant analgesic and anti-inflammatory effects.
  • the present inventors have proposed a phenylalkane ⁇ I conductor having a remm activity that is quite foreseeable from a known compound similar to the compound of the present invention, and their Sit.
  • the present invention provides the following formula (1)
  • n 1 represents an integer of 1 or 2
  • X 1 represents a halogen atom, an alkoxy group or a nitro group
  • R 1 represents a hydrogen atom or an aflexif
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, respectively.
  • Phenylalkane conductor (hereinafter referred to as phenylalkanoic acid derivative I).
  • phenyl alkanoic acid derivatives I as the halogen atom of X 1 fluorine, chlorine, bromine and iodine, methemoglobin
  • the alkoxy group alkoxy, ethoxy, lower alkoxy group propoxy fireman's standard.
  • the alkyl group of R 1 include methyl, ethyl, n-bromo, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butylisolate, pentyl, hexyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, and dodecyl.
  • the alkyl of R 2 includes an alkyl group of methyl, ethyl, ⁇ -propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, and -tert-butylyl.
  • n 2 is an integer of 1 or 2
  • X 2 is a halogen atom, an alkoxy group or Represents a nitro group
  • Z 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 3 and FT may be the same or different, and represent a hydrogen atom or an alkyl group, respectively.
  • the present invention also relates to a phenylalkanoic acid derivative represented by the following formula (hereinafter, referred to as phenylalkanoic acid derivative II).
  • the phenylalkanoic acid derivative II will be described more specifically. Among the various isomers included in the derivative II, the following are preferred. That is, the following equation (2a), (2b) or (2c)
  • n 2 is an integer of 1 or 2
  • X 2 is a halogen atom, an alkoxy group or a nitro group
  • R 8 and R 4 may be the same or different
  • An atom or an alkyl group, Ac means an acyl group, respectively
  • the phenylalkanoic acid derivative II represented by the above formula (2), (2a), (2b) or (2c) will be described more specifically.
  • halogen atom of X 2 fluorine, chlorine and bromine are used.
  • iodine; methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy ⁇ as the alkoxy group of X 2 , and methyl, ethyl, n-bromo, i-so-propyl, n-butyl, i-so Butyl, te rt-butiso is an acetyl group of Z 1 (Ac) such as acetylyl, n-propionyl, iso-propionyl, n-butyroyl, iso-butyroyl, and -fc er -fc Can be
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention Since the phenylalkanoic acid derivative of the present invention has an asymmetric carbon atom, it is represented by the above formulas (1), (2) t (2a), (2b) and (2c).
  • the structural formulas are intended to include their optical isomers and mixtures of optical isomers.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention is a racemic compound, it can be optically resolved by a known method to obtain an isomer consisting of the respective d- or isomer.
  • the phenylene Ruarukan acid derivative II it forces s preferable to separate the optical isomers separation method of the present invention described below.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention can be in the form of an MLh-acceptable salt, if necessary.
  • inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, and aluminum salt
  • organic salts such as triethylamine salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, bidiridine salt and tolmethamine salt
  • Salts such as lysine salts and arginine salts can be mentioned, but are acceptable ⁇ ! Is not a PI.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention is capable of taking various forms that are acceptable in terms of ⁇ by blending with an IS3 ⁇ 4 agent for use.
  • the phenylalkane conductor of the present invention can be administered in any of oral and parenteral dosage forms.
  • the form of administration may be, for example, carbose u, mouth U, granules, fine granules, powders and the like.
  • Parenteral dosage forms include ⁇ U, ointment, geri U3 ⁇ 4iJ, cream, gel cream, lotion, liniment, aerosol, plaster, suppository, eye drops, and nasal drops.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention and an organic acid (for example, citric acid, ascorbic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, adibic acid, etc.) or an antacid (for example, sodium bicarbonate, Compounded with calcium hydrogen phosphate, magnesium metasilicate aluminate, magnesium hydroxide, synthetic hydrotalcite, etc. ]
  • an organic acid for example, citric acid, ascorbic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, adibic acid, etc.
  • an antacid for example, sodium bicarbonate, Compounded with calcium hydrogen phosphate, magnesium metasilicate aluminate, magnesium hydroxide, synthetic hydrotalcite, etc.
  • the active ingredient is converted into microcapsules by a known method, or an appropriate binder, lubricant, disintegrated TO, mu-dissolved TO, plasticizer, u ⁇ etc.
  • it can
  • these preparations are further controlled to release the drug in water.
  • Highly water-insoluble such as ethizolulose, aminoalkylmethacrylate copolymer, polyacetate butyl, and polyethylene; cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Highly enteric OT such as hydroxybutyryl methylcellulose acetate succinate, carboxymethyl cellulose, styrene acrylic copolymer, methacrylic acid copolymer, maleic anhydride copolymer, shellac; paraffin, microcrystalline pulp Etc .; higher alcohols such as stearyl alcohol and cetanol; and fatty acid esters such as glycerin fatty acid esters, hardened oils, carnauba wax, and milo II, etc.
  • sucrose prescription includes sucrose, fructose, etc. ⁇ Sweeteners; sugar alcohol-based sweeteners such as sorbitol and maltitol; Stevia extract , Glycyrrhizin, etc .; and a synthetic or semi-synthetic sweetener such as saccharin or aspartame.
  • cyclodextrins and the like can be added as other additives.
  • various formulations such as power bushels, tablets, granules, fine granules and syrups can be formulated according to known blend bases and blend formulations.
  • aqueous base for eye drops include commonly used transdermal agents such as isotonic agents, buffers and preservatives.
  • isotonizing agents include sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohols, saccharides, etc.
  • buffering agents include sodium borate, sodium citrate, sodium monohydrogen phosphate, phosphorus: sodium hydrogen, etc.
  • it can be obtained from benzetonium chloride, benzalkonium chloride, and chlorobutanoyl chloride.
  • a stabilizer such as glycerin or polysoribate 80 and a ⁇ ⁇ adjuster are combined according to ⁇ .
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention used in the aqueous eye drops is preferable in the form of a ⁇ salt or an organic salt because it is easily dissolved in water.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention to be used for an injection is preferably in the form of a water-soluble form, and can be used in the form of a salt or a salt.
  • a solvent and a solubilizer or as a solubilizing agent for example, glycols such as propylene glycol and glycerin; poly (oxhetylene) -poly (oxypropylene) polymer, glycerin formal, benzyl alcohol, Polyoxyalkylenes of butanediol; vegetable oils such as soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, and safflower oil; medium chain fatty acids having 8 to 12 carbon atoms, usually abbreviated as MCT (eg, cabrilic acid, cabulinic acid, lauric acid, etc.) ); Mono- or diglycerides of fatty acids having 6 to 18 carbon atoms (for example, cabronic acid
  • Nonionic surfactants such as 20) -ether can be mentioned. Also, depending on, depending on the tonicity agent (for example, sugar alcohols such as glycerin, sorbitol, xylitol, monosaccharides such as glucose and fructose, sugar alcohols such as maltose, L-alanine, L-parin, glycine, etc. Amino acids, etc.) and emulsifying aids (eg, stearic acid, palmitic acid, linoleic acid, linolenic acid or salts thereof, phosphatidylethanol, phosphatidylserine, stearylamine, etc.). By formulating them together, it is possible to prepare water-based or milk-based preparations.
  • sugar alcohols such as glycerin, sorbitol, xylitol, monosaccharides such as glucose and fructose, sugar alcohols such as maltose, L-alanine,
  • the base for the hard threat agent may be a known polymer base (eg, an acryl-based compound which is a copolymer of acrylonitrile, acryl acetate, butyl acetate and vinyl propionate with a butyl monomer; silicone resin).
  • a known polymer base eg, an acryl-based compound which is a copolymer of acrylonitrile, acryl acetate, butyl acetate and vinyl propionate with a butyl monomer; silicone resin).
  • tackifiers eg, rosin, rosin-modified maleic acid, hydrogenated rosin ester, etc.
  • phenylalkanoic acid derivative of the present invention is blended, and further, an ultraviolet absorber or an antioxidant is appropriately blended according to or, and this is stretched or non-stretchable support (eg, polypropylene, polyester, polychlorinated). Vinylidene, polyacrylic, polyurethane, rayon, cotton, ethylene monoacetate copolymer, non-woven fabric, non-woven paper), and then apply a release coating on it to obtain a hardening agent Can be.
  • an ultraviolet absorber or an antioxidant is appropriately blended according to or, and this is stretched or non-stretchable support (eg, polypropylene, polyester, polychlorinated).
  • Vinylidene, polyacrylic, polyurethane, rayon, cotton, ethylene monoacetate copolymer, non-woven fabric, non-woven paper and then apply a release coating on it to obtain a hardening agent Can be.
  • Compress for example, an adhesive (eg, polyacrylic acid soda, polyacrylic acid, Bhopal, boribylpyrrolidone, polyethylenoxide, polybutylmethacrylate, etc .; synthetic water-soluble polymers; arabia rubber, denbun, ⁇
  • an adhesive eg, polyacrylic acid soda, polyacrylic acid, Bhopal, boribylpyrrolidone, polyethylenoxide, polybutylmethacrylate, etc .
  • synthetic water-soluble polymers eg.g, polyacrylic acid soda, polyacrylic acid, Bhopal, boribylpyrrolidone, polyethylenoxide, polybutylmethacrylate, etc .
  • synthetic water-soluble polymers eg.ginic acid, sodium alginate, ammonium alginate, sodium carboxylmethylcellulose, etc.
  • wetting agent eg urea, glycerin, propylene glycol, but
  • the ointment may be selected from those known or commonly used.
  • fine fatty acids or their esthetics M eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, Stearic acid, oleic acid, adivic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, diethyl cephalate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate
  • oral agents eg, peroxy, beeswax, ceresin, etc.
  • interface Activator example: polyoxyethylene alkyl ether ester phosphate higher alcohol (example: ceanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicon oil (example: dimethylpolycycloxane, methylphenylpolysiloxane, glycol) Methyl polysiloxane, silicone glycol Copolymer D
  • hydrocarbons e.g.
  • hydrophilic petrolatum white Waseri down, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • water humectants (e.g. glycerin, Burobi Lenk's recall, butylene glycol, sorbitol, etc.), anti-vibration agent, and other additives (eg, menthol, camphor, potato oil, etc.).
  • humectants e.g. glycerin, Burobi Lenk's recall, butylene glycol, sorbitol, etc.
  • anti-vibration agent eg.g, menthol, camphor, potato oil, etc.
  • Examples thereof include lower alcohols (eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water, gelling agents (eg, carboxyvinyl polymer, hydroxyethyl cellulose). , Ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, propylene glycol alginate, etc.), neutralizing agents (eg, triethanolamine, diisopropanolamine, sodium hydroxide, etc.), surfactants (eg, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate) , Sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene nouryl phenyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, etc.) , Anti-rash agents, and other additives (eg, £ 1 menthol, camphor, potato oil, etc.).
  • gelling agents eg, carboxyvinyl polymer, hydroxyethyl cellulose.
  • Cream conversion is selected from various known or commonly used bases, such as high-grade fatty acid esters (eg, myristic ester, palmitic ester, cetyl sebacate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate), alcohol ( Examples: ethanol, isopropanol, etc., carbohydrates (eg, liquid paraffin, squalane, etc.), polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, Cetanol, 2-year-old chilled decano), milking agent (eg, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, etc.), preservative (eg, paraoxybenzoic acid ester), rash Inhibitors, other additives (ex.
  • high-grade fatty acid esters eg, myristic ester, palmitic ester, cetyl sebacate
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention was added to each of the above bases.
  • a cream can be obtained by appropriately blending an ultraviolet absorber or an antioxidant according to or.
  • gel creams having properties intermediate between creams and gels can be obtained by adding a gelling agent to the cream (eg, carboxybutyl polymer, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cell). Mouth) and a neutralizing agent (eg, diisopropanolamine, triethanolamine sodium hydroxide, etc.), and adjust the pH to 5-6. Gaining power s can.
  • a gelling agent eg, carboxybutyl polymer, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cell.
  • Mouth eg, diisopropanolamine, triethanolamine sodium hydroxide, etc.
  • a neutralizing agent eg, diisopropanolamine, triethanolamine sodium hydroxide, etc.
  • the formulation for the oral mucosa and the S mucous membrane can be prepared by mixing and formulating the phenyl carboxylic acid derivative of the present invention with the base in the cream or gel cream.
  • the liniment in the present invention examples include alcohols (eg, monovalent alcohols of ethanol, propanol and isopropanol, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, propylene glycol, and butyrene), water, fatty acid esters (eg, : Various esters of adipic acid, sebacic acid, and myristic acid), a surfactant (eg, polyoxyethylene alkyl ether), the phenylalkane conductor of the present invention, and an ultraviolet absorber.
  • the composition can be obtained by adding an oxidizing agent.
  • a pH adjusting agent or a thickener such as methylcellulose, lipoxybulbulimer, hydroxypropyl cellulose, etc.
  • Incorporate anti-shake agents or other additives eg, £ 1 menthol, camphor, lipstick oil, pepper extract, nonyl acid penilylamide, timole, crotamiton, propylene carbonate, diisopropyl adipate, etc.
  • the phenyl 'alkanoic acid derivative of the present invention is prepared by adding water and a buffer solution (for example, Sorensen textile solution [ Ergeb. Phys iol. 12, 393 (1912)], Clark-Lubs buffer [J. Bact. 2, (1), 109, 191 (1917)], Maclubain (Macl l— vaine) buffer [J. Bio 1, Chem.
  • the oil efficacy agent is obtained by adding the phenylalkanoic acid derivative of the present invention to an oily base (for example, sesame oil, olive oil, corn oil, soybean oil, cottonseed oil, laccase oil, lanolin, vaseline, paraffin, isoper,
  • an oily base for example, sesame oil, olive oil, corn oil, soybean oil, cottonseed oil, laccase oil, lanolin, vaseline, paraffin, isoper
  • Semi-solid preparations are formulated by suspending or emulsifying in silicone oil, medium-fiber fatty acids or their glycerin or alcohol esthetics. It is formulated using gel and cream bases, and in the case of liquid preparations, in particular in nasal drops, sprays and similar containers suitable for applying such transversions intranasally. It is better to put it intranasally or administer it.
  • the aerosol is formulated by using 1J components and agents such as liquefied natural gas, dimethyl ether, carbon dioxide gas, and chlorofluorocarbons as a propellant.
  • hydroxybutyral cellulose acrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, polybutylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, alginic acid or a salt thereof, maleic anhydride-methylene vinyl ether copolymer Polymers, chitosan, chitosan derivatives, vinyl acetate copolymers, hydrophilic polymers such as agar, gluten, gelatin, etc., inversion, softeners, surfactants, crosslinkers, neutralizers / buffers, extenders, fragrances, ingredients
  • An adhesive tablet or a film-like adhesive patch can be formed by appropriately blending and formulating base components such as flavorings and other excipients, and then blending the phenylalkanoic acid derivative of the present invention.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention can be used as an oral preparation, an injection, an external preparation, etc. If used, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ailments, periarthritis of the shoulder, pharyngolaryngitis, otitis media, toothache, gout, periarthritis of the shoulder, tendon or tenosynovitis, peritonitis
  • the dosage of the ⁇ agent of the present invention is determined by taking into account the symptoms, the age of the administration * ⁇ , the age, etc. ', the power is appropriately determined, 1 dose; 1 to; LOO mgSg (Fenylalkane ⁇ The effect is obtained by administering about 1 to 3 times a day.
  • a method for producing the phenylalkanoic acid derivative of the present invention will be described.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention can be obtained in a very high yield in accordance with the following i3 ⁇ 4t method of the present invention, but other methods chemically similar to these i3 ⁇ 4i methods or other methods completely different therefrom Can also be manufactured.
  • Y 1 represents a halogen atom
  • ⁇ 1 represents CN, C0NH 2 or COOR 1 , respectively
  • n 1 , X 1 , R 1 and R 2 have the same meaning as defined above.
  • a 1 part of the compound of the formula (5) is CN, C0NH 2 , COOR 1 (R 1 ⁇ H), an inorganic base (eg, sodium hydroxide, hydroxylic lime, carbonic acid) in water or hydrated alcohol
  • an inorganic base eg, sodium hydroxide, hydroxylic lime, carbonic acid
  • Enamine (3) prepared from cycloalkanone and pyrrolidine is reacted with an amide compound of the formula (6) in an inert solvent (eg, benzene, toluene, dioxane, dichloromethane, etc.), and then treated with an acid. By doing so, compound (7) is obtained.
  • the compound (7) is reacted with a halogenating agent (eg, phosphorus tribromide, oxychloride) in the presence or absence of an inert solvent (eg, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, sulfuric acid, etc.).
  • a halogenating agent eg, phosphorus tribromide, oxychloride
  • Compound (8) is obtained by treatment with phosphorus, thionyl chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • a ketal form (9) is obtained from the compound (8) and ethylene glycol, and the ketal form is reacted with sodium cyanide in an inert solvent (for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, ethanol, water, etc.). Yields compound (10).
  • n 1 , X 1 , Y 3 , R 1 and R 2 have the same meaning as defined above.
  • the compound of formula (9) is reacted with magnesium in an inert solvent (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) to obtain a Grignard reagent (ii), and the Grignard reagent (11) is dissolved in an inert solvent or an inert solvent.
  • An enamine (12) prepared from cycloalkanone and pyrrolidine and a compound of the formula (13) in an inert solvent (eg, benzene, toluene, dioxane, dichloromethane, etc.), ⁇ 5-20 ⁇ : L30.
  • an inert solvent eg, benzene, toluene, dioxane, dichloromethane, etc.
  • the compound of formula (14) is obtained by treatment with an acid.
  • the compound represented by the formula (14) is converted to a reducing agent (eg, sodium porohite) in an inert solvent (eg, methanol, ethanol, DMF, DMS0, etc.) at ⁇ 20 to 100 for 0.5 to 3 hours.
  • a reducing agent eg, sodium porohite
  • a borohydride such as hydride and sodium cyanoborohydride ⁇ !.
  • the compound (Z 1 -Ac) of the formula (2) can be obtained by acylation treatment with a mouth-ride (for example, acetylyl chloride, propionyl chloride, petit mouth irk-mouth ride, etc.).
  • a mouth-ride for example, acetylyl chloride, propionyl chloride, petit mouth irk-mouth ride, etc.
  • the separation method of the present invention is very useful as a method for separating optical isomers of phenylylalkane »conductor II.
  • the separation of the optical isomers by ffl is performed by selective hydrolysis of the ester (acyl group) in an aqueous solution such as by deactivation in 1S.
  • the selective acylation is performed in an organic solvent.
  • the enzyme is susceptible to steric effects such as halogens near the reaction site of the substrate. With surprising selectivity The fact that the asymmetric esterification has progressed is also a major component of the present invention.
  • the method for separating optical isomers of the present invention will be described in more detail.
  • n 2 , X 2 , Z 1 , R 3 , R 4 and Ac have the same meaning as defined above.
  • distillation is performed using a glass tube oven GTO-25 OR rotary type manufactured by Shibata Chemical Co., Ltd., and the distillation temperature (boiling point) is indicated by column ⁇ . .
  • the extract was concentrated, 25 ml of acetic acid and 10 ml of water were added to the residue, and the mixture was refluxed for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, 100 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ether 5 Om1. Next, the extract is washed with water, dried, and the solvent is removed. The residue is recrystallized from isopropyl ether to give 2- [3-chloro-41- (2-oxocyclohexane-11-ylmethyl) phenyl] propionic acid. 2.7 (61% yield) was obtained.
  • Table 1 The compounds shown in Table 1 were synthesized according to the methods of Examples 1 to 5. Table 1 shows the compounds thus obtained together with n 1 , X 1 , R 1 and R 2 together with the ⁇ or boiling point and the elemental analysis values. Table 1
  • the cis form is oily, and its instrumental analysis values are shown below.
  • iTF shows the obtained chemical and analytical values.
  • the cis form is oily, and its instrumental analysis values are shown below.
  • the trans form is also an oily substance, and its 3 ⁇ 4 analysis value is shown below.
  • Table 3 The compounds shown in Table 3 were synthesized according to the methods of Examples 38 to 44. Table 3 shows the geometric isomers of the compound thus obtained, together with X 2 and R 4 , and 11 and the original analysis values. Table 3
  • HSS 49 cis 0CH, CH> 69.04 7.97 0 69.13 8.01 0
  • Wistar male rats weighing around 150 g were used in groups of 7 animals each.
  • the test compounds shown in Table 4 below were orally administered to each rat at the doses shown in the same table.
  • the rats were subcutaneously injected with 0.1 ml of 1% lagenin for limb lameness to elicit a reaction. Thereafter, the limb volume was measured over time.
  • Wistar male rats weighing around 140 g were used in groups of 7 animals each. Inflammatory edema was induced by subcutaneous injection of 0.1 ml of 20% yeast suspension in the right hind leg of the rat to induce inflammatory edema, and the pain threshold of the foot was measured over time according to the Randall Cellite method. did . Then, 3 hours after the induction of the reaction, the test compound shown in Table 5 below was orally administered to each rat at the dose shown in the same table.
  • mice Male Wistar rats weighing around 160 g were used in groups of eight each. After fasting the rat for 18 hours, the test compounds shown in Table 6 below were orally administered at the doses shown in the same table, and after 35 hours, the stomach was removed, the stomach was fixed, and after dissection along the greater curvature, The presence or absence of ulcer formation was visually observed. Furthermore, a 50% gastric ulcer ⁇ dose (UDso) was determined. Table 6 shows the results.
  • Kisobu mouth fen Japanese Patent Publication No. 58-4699
  • Swelling volume ratio ⁇ (feet volume after 26 days after intradermal injection (* a)-normal foot volume) / (19 feet after intradermal administration after 19 days (* b) foot volume-normal foot volume) ⁇ 1 0 0
  • a group of 10 dd Y mice weighing about 20 g was used. To each mouse, an acute toxicity test was performed by orally administering a drug solution of each dose suspended in 0.5% CMC-Na (0.5% sodium carboxymethylcellulose) at a rate of 0.1 g of 0.1 mlZl.
  • Hue 50 value LD of the two Ruarukan acid derivative of the present invention were all male and female mice 20 Omg / kg or more.
  • LD 5 The value was calculated on the 7th day by the Litech 1 d-Wi 1 coxon method.
  • a formulation example of a preparation prepared using the phenylalkanoic acid derivative of the present invention will be described. Note that this example of a pharmaceutical formulation is merely U, and it is possible to make various pharmaceutical formulations according to a known method.
  • An ointment is prepared with the following formulation (total amount 100)
  • a liniment is prepared with the following formulation (total amount 10 omm.%)
  • An ointment is prepared according to the following formulation (total amount 100% by weight)
  • Ge ⁇ ⁇ is prepared according to the following formulation (total amount 100%)
  • a gel cream is prepared according to the following formulation (total amount 100fi »%).
  • a suppository is prepared according to the following formula (total amount 100: ⁇ %) Difficult example 2) 3.0 fi%
  • Moisture is prepared according to the following formulation (total amount 100; compound of Example 2).
  • a plaster is prepared according to the following formulation (total amount 100: compound of Example 3 3.0 dragon%
  • a liniment is prepared according to the following formulation (total amount: 100% by weight).
  • Compound of Example 6 3. omm%
  • Suppositories are prepared with the following formulation (total amount 100:
  • Polyethylene glycol 400 10.0% by weight
  • Injectable strength of fat emulsion is adjusted by the following formulation ⁇
  • Aqueous injection strength is prepared according to the following formulation.
  • An eye drop is prepared according to the following formulation.
  • Total amount is 10 Oml
  • Inversion is prepared with the following formulation (total amount 100%)
  • the tablets were spray-coated with a coating solution consisting of ethylcellulose, polyvinylepyrrolidone K30, talc and ethyl alcohol according to a conventional method to prepare sustained-release tablets.
  • a coating solution consisting of ethylcellulose, polyvinylepyrrolidone K30, talc and ethyl alcohol according to a conventional method to prepare sustained-release tablets.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention has a remarkable pharmacological activity which is quite difficult to predict in a pharmacological comparison experiment with a similar compound disclosed in the aforementioned prior art. That is, the phenylalkanoic acid derivative of the present invention has a remarkable inhibitory effect on inflammation by a lactagedin foot limb edema test, a remarkable analgesic effect by a Randall cerit method, an attenuated ulcer formation effect by a gastric mucosal disorder test, adjuvant arthritis It has a remarkable effect of suppressing arthritis by experiments.
  • the phenylalkanoic acid derivative of the present invention has an excellent anti-inflammatory effect and Z or analgesic effect, has a weak side effect of gastrointestinal tract disorders, and has an excellent anti-inflammatory effect.
  • Anti-inflammatory ⁇ It is extremely useful in the pharmaceutical industry as a non-steroidal anti-inflammatory and / or analgesic having analgesic and anti-rheumatic effects.

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Description

明 細 書
フエ二ルアルカン酸誘導体、 その製造方法並びにその光学異性体の分離方法 技術分野
本発明は、 優れた消炎作用および鎮痛作用を有しカゝっ安全性の高い医薬品とし て、 特に慢性炎症に顕著な作用を有する医薬品として有用なフエ二ルアルカン酸 誘導体に関するものである。 また、 本発明は、 上記フエニルアルカン酸誘導体を 収率良く製造することができる方法、 並びに上記誘導体の光学異性体を選択 ¾^ く分離する方法に関するものである。 さらに、 本発明は、 上記フエニルアルカン 酸誘導体を 成分として含有する抗炎症剤、 鎮 ffi および外用製剤に関するも のである。 背景技術
従来公知のフェニルアルカン酸誘導体としては、 特公昭 5 8— 4 6 9 9号公報 (以下、 先行技術 1という）並びに特開昭 5 4— 1 0 3 8 5 2号^ (以下、 先 行技術 2という） にそれぞれ開示されているものがある。
先行技術 1には 2— [4一 （2—ォキソシクロペンタン一 1一ィルメチル） フ ェニル] ロビオン酸、 4一 （2—ォキソシクロペンタン一 1一ィルメチル） フ ェニル酢酸、 2— [4一 （2—ォキソシクロへキサン一 1一ィルメチル） フエ二 ル] ブロピオン酸あるいは 4一 （2—ォキソシクロへキサン一 1一ィルメチル） フエニル酢酸等が具体的に開示され、 これら力 ¾t炎症、 鎮痛および解熱作用を有 することが報告されている。
—方、 先行技術 2には下記式 （P)
Figure imgf000003_0001
[式 P中、 mは 1〜 の整数を、 >A— B—は基〉 C H— C H2—、 > C = C H 一または〉 C H— C O—を、 R 5は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチ ル基、 ニトロ基またはアミノ基を、 R 6 , R7 は水素原子、 低級アルキルまたは —緖になってエチレン基を、 X3は 2個の水素原子またはォキソを、 Y5はシァ ノ、 ヒドロキシアミドカルボニル、 カルパモイル、 5—テ卜ラゾリリレ、 カルボキ シル、 その生理学的に認容性塩基との塩、 生理学的に ¾ ^なアルコールとのエス テルまたは生理学的に なァミンとのアミドをそれぞれ表す]
で表されるフエニル酔^導体が広範に亙つて記載されている。
この先行技術 2の "^式 (P) には本発明のフエニルアルカン酸誘導体の一部 が形式的には包含されるものの、 先行請 2においては本発明の誘導体と類似す るィ匕合物としては 2— （4ーシクロペンチルメチルフエニル） 一ブロピオン酸、 4一 （シクロベンチリレメチル） 一フエニル酢酸、 2— （3—クロル一 4ーシクロ ペンチルメチルフエニル） 一ブロピオン酸、 2— （4ーシクロへキシルメチルー フエニル） 一ブロビオン酸および 2— （4ーシクロペンチルメチルー 3—二トロ 一フエニル） 一ブロピオン酸、 2— [4一 （2—ォキソペンチリデンメチリレ） - フエニル] 一ブロビオン酸、 2 - (4ーシクロペンチリデンメチル） 一フエニル 一プロピオン酸等が具体的に記載されているに過ぎない。
また、 先行技術 2の公開特許はすでに^平 1 - 3 4 9 8 0号公報として出願 公告されているが、 その内容は、 インダン一 1一力ルボン酸誘導体を権利範囲と するものであり、 フェニルアルカン酸誘導体に関しては何ら権利範囲に含まれて いない。
このように、 先行 «2においては本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は何ら 具体的に示されておらず、単に上^^として と表現されているに他ならな い。 よって、 本発明者らが見出したフエニルアルカン酸誘導体はすでに述べた先 行技術 1は勿論のこと先行技術 2においても具体的内容は全く開示されておらず 、 力 >かる誘導体が顕著な鎮痛 ·消炎作用を有しかつ副作用が極めて少ないことも 何ら開示されていない。 しかも、 先行技術 1並びに先行鎌 2に具体的に記載さ れている化^!はいずれも充分な鎮痛 ·消炎作用を有するものではなく、 副作用 の点でも問題がないとは言い難い。
従って、 ¾ の本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は、 特に先行技術 2に記載 された上位概念としての" ^式 (P ) 力 >らは非常に数多くの化合物が予想される 中において、 特別に選択された顕著な効果を奏する新規化合物である。
また、 フヱニルアルカン酸を部分構造として有する非ステロイド性酸性消炎剤 としては、 イブブロフェン、 口キソブ口フェンあるいはケトブ口フェン等が知ら れている。 これらは、 フエニルアルカン酸のパラ位あるいはメタ位に有する置換 基の種類によって生物学的プロフィールに大きな違い力 5認められる。 また、 特公 平 1一 3 5 8 0 6号^!艮 （以下、 先行技術 3という） および特開昭 6 0— 1 78 8 4 4号公報 （以下、 先行靈 4という） に報告されている 2— [4一 ( 2 -Λ ィドロォキシシクロペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロビオン酸または 2— [4一 （2—ハイドロォキシシクロへキシルメチル） フエニル] プロビオン 酸も立体的配位というわずかな構 it±の相違により生物学的プロフィールに大き な影響が認められている。 つまり、 これらの先行技術においてはフエ二ルアルカ ン酸のパラ位の置換基を変化させることによって鎮痛消炎作用を有する化合物を 見い出している。 これらの事実は^)の化^ t ti:の微小な変化によりその生物 学的プロフィールが大きく影響されることを実証するものであるが、 これらの先 行技術においてはフエ二ルアルカン酸のベンゼン環上に更に他の置換基を導入し てその生物学的プロフィールを向上させるべき概念は全く開示されておらず、 ま たそれらを示唆する言 S載すらない。
前記先行技術 3および 4に記載されている立体異性体または光学異性体の化合 物である （2 S ) — 2— [4一 （2—ハイドロォキシシクロベンタン一 1ーィル メチル） フエニル] プロビオン酸や 2— [4一 （2—ハイドロォキシシクロへキ シルメチル） フエニル] プロピオン酸は鎮痛 ·消炎作用を有することが記載され ているものの、 その効果は未だ充分なものではなかった。
また、 フエニルアルカン酸系の非ステロイド性鎮痛抗炎^として知られてい るイブブロフェン、 フルルビプロフェン、 ロキソプロフェン、 アルミノプロフエ ン、 アルクロフ ナツク等は経口剤として服用することにより消化管より速やか に吸収され、 鎮痛作用や微症作用を発揮する。 しカゝし、 臨床における副作用報 肯例では消化管障害、 浮腫、 皮厣障害および眠気等の副作用：^発現する^とカ缁 告されている。 さらに、 アスピリンあるいはインドメタシン等に代表される非ステロイド性酸 性消炎剤 (^¾ SAI D) も知られているが、 これらはステロイドに比して重 篤な副作用は少ない反面、 リゥマチ ·変形性関節炎等の慢性炎症に対してはいま だ充分な効果を有しているとは言い難い。 また、 ^ttNSAIDはステロイドに 比し副作用は軽いとは言え、腸管障豁の副作用が多く： ^けられるのも事実で ある。
本発明は、力 >かる^技術の課題に鑑みなされたものであり、上記従来のフエ ニルアルカン酸系の非ステロイド系抗炎 より更に強力な抗炎症作用および鎮 痛作用を有し、 しかも胃腸管障^の副作用が極めて少ない、特に優れた新規フ ェ二ルアルカン酸誘導体を提供することを目的とする。
ところで、光学異性体を分離する方法としては^ 6晶出法、 ジァステレオマー 法あるいはキラルカラム^が知られている。 しかし、 これらの方法はいずれも 、 フエ二ルアルカン嶋導体の光学異性体の分離方法としては、充分な光学體 力心得られない、 «な処理が^である等の問題を有している。
また、光学異 1»を分離する方法として、近年、生物あるいは^^のもつ不斉 認識能を利用する方法カ缴多く報告されており、例えば J. Chem. Soc. ， Commun. ， 148 (1989) あるいは J. Chem. Soc. , Co mmun. ， 49 (1990) に記載されている。 しかしながら、 に «は 条件あるいは基質により、その選択性あるいは反応性が大きく変ィヒするため 、 "^則が成り立たないの力職である。つまり、 サイト近傍に立体的雜 を及ぼしやすいアルキル基あるいはハロゲン原子等を有する場合、 ^ ^ 足に進行しない力 あるいは全く進行しないこともある。 したがって、基質の化 ^fi造あるいは薩の觀 ·量および反応 ·時間は、職反応の利用に大き な影響を与えているのカ 状である。 したがって、従来は本発明のフエニルアル 力ン酸誘導体のように反応サイ卜近傍に立体的影響力のある置換基を有するもの に対してはかか.る分離方法は不適と認識されており、カかる方法を利用したフェ 二ルアルカン酸誘導体の光学異性体の分離方法は開発も示唆もされていない。
したがって、本発明のもうひとつの目的は、酵素のもつ高い不斉認識 を利用 し、 フエ二ルアルカン酸誘導体の光学異性体を簡便に分離して光学 MSの高いフ ェニルアルカン酸誘導体を容易に得ることか^ Γ能な分離方法を提供することにあ る。 発明の開示
本発明者らは、 まず最初にフエニルアルカン酸の化学構造に着目し、 さらに、 強力な薬理活性作用を見い出すベく構造活性相関的立場で種々検討したところ、 ケト基、 水酸基あるいは A c— 0—基 (A c：ァシル基） を包含するシクロアル キル基をフエニルアルカン酸の 4位に導入し、 しかもその 3位にも置換基を導入 した化合物は全く合成されておらず、 しかも薬理的検討もなされていないことを 見い出した。 そこで、 上記フエニルアルカン酸の母核であるベンゼン環の 3位に アルコキシ基、 ニトロ基またはハロゲン原子を置換基として導入すべくその合成 方法について鋭意研究を積み重ねた結果、 これらの置換基を導入したフエニルァ ルカン酸誘導体の合成に初めて成功した。
次に、 これらの誘導体について各種の薬理纖方法をもつて薬理活性について 実験を進めたところ、 こも上記置換基、 好ましくはハロゲン原子、 特に好ま しくは塩素原子または弗素原子を導人したフェニルアルカン酸誘導体は薬理活性 が大幅に改善され、 特異的に顕著な鎮痛作用並びに抗炎症作用を示した。 このよ うに、 本発明者らは、 本発明の化合物と類似する« ^知の化合物からは全く予 想し得なレヽ mm活性作用を有するフエ二ルアルカン^ I導体並びにそれらの Sit
'分離方法を初めて見い出し、 更には非ステロイド系の抗炎 βυまたは鎮翻と しての有用性を見い出して本発明を完成した。従って、 下記の本発明のフエニル アル力ン酸誘導体のベンゼン璟上の置換基は本発明を完成させる上で非常に重要 な構成因子なのである。
以下、 先ず本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体について詳述する。
本発明は、 下記式 （1 )
ひ）
Figure imgf000007_0001
[式 1中、 n 1 は 1または 2の整数を、 X1 はハロゲン原子、 アルコキシ基また はニトロ基を、 R 1 は水素原子またはァフレキフ を、 R2 は水素原子または低級 アルキル基をそれぞれ意味する ]
で表されるフェニルアルカン^ 導体 （以下、 フェ二ルアルカン酸誘導体 Iとい う） に関するものである。
フェニルアルカン酸誘導体 Iについて更に具体的に説明すると、 X 1 のハロゲ ン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が、 アルコキシ基としてはメト キシ、 エトキシ、 プロポキシ纏の低級アルコキシ基が挙げられる。 また、 R 1 のアルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—ブロビル、 i s o—プロビル、 n ーブチル、 i s o—プチル、 t e r t—ブチソレ、 ペンチル、 へキシル、 へブチル 、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシ ル、 ノナデシル、 エイコシリ の または分枝状のアルキリ U¾、 あるいは下記 —般式 (A)
Figure imgf000008_0001
[式 A中、 βは 0〜5の整数、 ρは 1〜5の整数をそれぞれ意味する]—で表され る脂璟式アルキリ USが挙げられる。 さらに、 R2の アルキ としてはメチ ル、 ェチル、 η—ブロピル、 i s o—ブロピル、 n—ブチル、 i s o—ブチル、 -t e r tーブチリ の アルキル基が挙げられる。
また、 本発明は、 下記式 (2 )
Figure imgf000008_0002
[式 2中、 n2は 1または 2の整数を、 X2 はハロゲン原子、 アルコキシ基また はニトロ基を、 Z1 は水素原子またはァシル基を、 R3 , FTは同一でも異なつ てもよく、 水素原子またはアルキル基をそれぞれ意味する]
で表されるフエニルアルカン酸誘導体 （以下、 フエニルアルカン酸誘導体 IIとい う） にも関するものである。
フエニルアルカン酸誘導体 IIについて更に具体的に説明すると、 誘導体 IIに包 含される種々の異性体のうち、 下記のもの力 S好ましいものとして挙げられる。 す なわち、 下記式 （2a) 、 （2b) または （2c)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
[式 2 a, 2 b, 2 c中、 n2は 1または 2の整数を、 X2 はハロゲン原子、 ァ ルコキシ基またはニトロ基を、 R8， R4 は同一でも異なってもよく、 水素原子 またはアルキル基を、 Acはァシル基をそれぞれ意味する]
で表される、 トランス配位のフエ二ルアルカン酸誘導体である。
上記式 (2) , (2a) ， (2b) または （2c) で表されるフエ二ルアルカ ン酸誘導体 IIについて更に具体的に説明すると、 X2 のハロゲン原子としてはフ ッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が、 X2 のアルコシキ基としてはメトキシ、 エト キシ、 プロボキシ、 ブトキシ^が、 ， のアルキル基としてはメ'チル、 ェチル、 n—ブロビル、 i so—ブロピル、 n—ブチル、 i so—ブチル、 t e r t一ブチゾ が、 Z 1 (A c) のァシル基としてはァセチリレ、 n—ブロピオ ニル、 i s o—プロピオニル、 n—ブチロイル、 i s o—ブチロイル、 -fc e r -fc 一プチロイル^の アル力ノィル基が挙げられる。
なお、上記本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体には不斉炭素原子力 5 在するた め、 前記式（1 )， (2 ) t (2 a)， (2 b) , (2 c) で示される構造式は それらの光学異性体および光学異性体の混合物類を包含するものである。本発明 のフェニルアルカン酸誘導体がラセミ化合物である場合には、公知方法により光 学分割してそれぞれの d体または £体からなる異性体を得ることができる。 フエ 二ルアルカン酸誘導体 IIにあっては、後述の本発明の分離方法により光学異性体 を分離すること力 s好ましい。
また、上記本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は必 に応じ MLh許容される 塩の形にすることができる。具体的には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシゥ ム塩、 マグネシウム塩、 アルミニウム塩等の無機塩；トリェチルァミン塩、 エタ ノールアミン塩、 ジシクロへキシルアミン塩、 ビぺリジン塩、 トルメタミン塩等 の有機塩；またはリジン塩、 アルギニン塩等の塩 ¾¾ァミノ離を挙げることが できるが、 許容される^！はこれらに PI¾されるものではない。更に、 サ イクロデキストリン等によって安定性あるいは溶解性の改善等の目的で包接化合 物とすることも可能である。
次に、上言 発明のフエ二ルアルカン騰導体を含有する、本発明の職翻 、鎮 JS 並びに外用製剤について説明する。
本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は、惯用の IS¾剤と配合して ^^的に許容 し得る各種 の形態をとること力河能である。本発明のフエ二ルアルカン 導体を抗炎麵、鎮翻として用いる場合、経口または非経口のいずれの投与形 態でも投与可能である。例え ロ投与の形態としては、 カブセ>u¾ mu シ 口 U、顆粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。 また、非経口投与の形態とし ては、ノ ヅ U、軟膏剤、ゲリ U¾iJ、 クリーム剤、 ゲル状クリーム剤、 ローション 剤、 リニメント剤、 エアゾール剤、硬膏剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、 口腔剤、湿 ■等の外用製剤、並びに注射剤等が挙げられる。 ' 上述した経口または非経口投与の製剤は公知の基剤並びに公知の処方に基づい て調製することができる [例えば、 製剤開発システム総合技術一基剤'添加 物編、 発行日：昭和 6 0年 7月 1 2曰、 発行所： R & Dプランニング、 ②今日の 皮膚外用剤、 発行日 1 9 8 1年 5月 1 5日 （第 1版） 発行所：南山堂、 ③第十一 改正 日本薬局方解説書、 発行日：昭和 6 1年 7月 1 8日、 発行所：廣川書店、 ④薬剤学 I · I I -調剤学 ·製剤学、 発行曰： 1 9 8 8年、 発行所：曰本工業 技術連盟、 ⑤本発明出願前の関連文献、 特許公報、 雑誌等の各公知文献] 。
以下に各種製剤剤形の一例として内用剤および外用剤に使用する基剤について 説明するが、 これらの基剤は単に一例に過ぎず、 製剤上使用可能な基剤であれば よく特に限定されるものではない。
先ず最初に経口剤について述べる。
例えば、 本発明のフヱニルアルカン酸誘導体と有機酸 （具体例として、 クェン 酸、 ァスコルビン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 アジビン酸等） あるいは制酸剤 （具体例として、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸水素カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 水酸化マグネシウム、 合成ヒドロタルサイ ト等） とを 配合した & ^物またはこれに添力！]剤を力 Πえたものを公知の方 法によりマイクロカプセルとするカ あるいは該^ に に応じて適当 な結合剤、 滑沢剤、 崩 TO、 mu 溶解^調 TO、 可塑剤、 u \ 等を加え、 常法により翻、 顆粒、 細粒等の製剤となすことができる。 なお、 こ れらの製剤をさらに徐放化 ί¾Μとして、 ェチゾ ルロース、 アミノアルキルメ タァクリレートコポリマー、 ポリ酢酸ビュル、 ポリエチレン等の非水溶性高^ ；フタル酸酢酸セルロース、 ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシブ口ビルメチルセルロースアセテートサクシネート、 カルボキシメチ ルェチルセルロース、 スチレンアクリル共重合体、 メタアクリル酸コポリマー、 無水マレイン酸共重合体、 セラック等の腸溶性高 OT ;パラフィン、 マイクロク リスタリンヮヅクス等のパラフィンヮックス；ステアリルアルコール、 セタノー ル等の高級アルコール；グリセリン脂肪酸エステル、 硬化油、 カルナウパロウ、 ミッロゥ等の脂肪酸エステリ でもって処理することにより持 ^を有する製剤 とすることができる。 またシロッ υの処方としては、 ショ糖、 果糖等 ^甘 味剤；ソルビトール、 マルチトール等の糖アルコール系甘味剤；ステビア抽出物 、 グリチルリチン等の離質无然甘味剤；サッカリン、 アスパルテーム等の合成 または半合成甘味剤との配合により調製される。 また、 その他の ϋ¾剤としてシ クロデキス卜リン類等を添加することも可能である。
このように経口剤としては、 公知の配合基剤並びに配合処方によつて力ブセル 剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤およびシロップ剤の各製剤を処方することができ る。
次に点眼剤について述べる。点眼剤用水性基剤としては、 等張化剤、 緩衝剤お よび保存剤のような通常使用される翻!]剤等が舰配合される。 例えば等張化剤 としては、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 多価アルコール、 糖類等が、 緩衝剤 としては、 ホウ酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 リン酸一水素ナトリウム、 リン^:水素ナトリゥム等が、 保確としては、 塩化べンゼトトニゥム、塩化べ ンザルコニゥム、 クロロブタノ一リ^カ げられる。 その他グリセリンまたはポ リソリベート 8 0等の安定剤および Ρ Η調整剤等が^に応じて SE合される。 また上言 S点眼剤の成分に、通常使用される軟罱基剤、 ゲリ US剤、 懸濁基剤等の 各種基剤を 方することにより、 軟膏剤、 ゲ Λ ^および懸濁剤等の製剤を調 製することができる。
なお、 水性点眼剤に使用する本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は ^^塩また は有機塩の形態が水に溶解しやすいた 処方するうえで好ましい。
次に注射剤について述べる。注射剤に用いる本発明のフェニルアルカン酸誘導 体は水溶性の形態をとるの力 ¾ましく、 謹塩または 塩の： 態での使用力 に である。 また、 S i剤用 としては溶媒および Ζまたは溶解補助剤とし て例えばプロピレングリコール、 グリセリン等のグリコール類；ポリ （ォキシェ チレン） 一ポリ （ォキシプロピレン） ポリマー、 グリセリンフオレマール、 ベン ジルアルコール、 ブタンジォー のポリオキシアルキレン類；大豆油、 綿実油 、 菜種油、 サフラワー油等の植物油；通常 MCTと略称されている炭素数 8〜1 2の中鎖脂肪酸（例えば、 カブリル酸、 カブリン酸、 ラウリン酸等） の卜リグリ セリド；炭素数 6〜1 8の脂肪酸（例えば、 カブロン酸、 カプリン酸、 ミリスチ ン酸、 パルミチン酸、 リノール酸、 ステアリン酸等） のモノまたはジグリ'セリド 等が挙げられる。安 として、 コレステロール、 トコフヱロール、 アルブミン 、 多糖類亜硫酸水素ナトリゥム等を；防腐剤として、 ベンジルアルコール等を； 乳化剤として、 卵黄リン脂質、 大豆リン脂質、 フォスファチジルコリン等のリン 脂質、 ポリオキシアルキレン共重合体 （例えば、 平均分子量が 1, 000〜20，000の 範囲のポリオキシエチレン一ポリオキシプロピレン共重合体） 、 硬化ヒマシ油ポ リオキシエチレン一 （4 0 ) —エーテル、 硬ィヒヒマシ油ポリオキシエチレン一 （
2 0 ) -エーテル等の非イオン系界面活性剤を挙げることができる。 また、 , に応じて、 等張化剤 （例えば、 グリセリン、 ソルビトール、 キシリトールなどの 糖アルコール、 ブドウ糖、 果糖などの単糖類、 マルト一スなどの糖アルコール、 Lーァラニン、 L一パリン、 グリシンなどのアミノ酸等） 、 乳化助剤 （例えば、 ステアリン酸、 パルミチン酸、 リノール酸、 リノレン酸またはその塩類、 フォス ファチジルエタノール、 フォスファチジルセリン、 ステアリルアミン等カ 5挙げら れる。 これらの各種 «を ¾Mみ合わせて処方することにより水性または乳性 のそれぞれの ¾ ί剤を調製することができる。
次に硬膏剤について述べる。 硬脅剤用基剤は、 公知の高分子基剤 （例：メタァ クリル酸エステリ 頁、 アクリロニトリル、 酢酸ビュル、 プロピオン酸ビ二リ の ビュルモノマーとの共重^！であるァクリル系 物；シリコーン樹脂；ポリイ ソブレンゴム；ポリイソブチレンゴム；3^8ゴム；アクリルゴム；スチレンーブ タジェンースチレンブロック共重合体；スチレン一イソプレン一スチレンブロヅ ク共重合体等） 、 油脂または翻旨肪酸 （例：アーモンド油、 ォリーブ油、 ッパ キ油、 パーシック油、 ラッカセィ油、 ォレイン酸、 流動パラフィン、 ポリブテン 等） 、 粘着付与剤 （例：ロジン、 ロジン変性マレイン酸、 水添ロジンエステル等 ) 、 力ぶれ防止剤から i 選択される。 当該翻に の他の添加物 （例'. ά Ά - カンフル、 £一メントール、 チモール、 ノニル酸ヮニリルアミド、 トウガラシチ ンキ、 ノヽヅ力油、 ペパーミントオイル等） を^に応じて加え、 次に本発明のフ ェニルアルカン酸誘導体を配合し、 更に紫外線吸収剤、 または に応じて抗酸 ィヒ剤を適宜配合し、 これを伸縮性または非伸縮性の支持体 （例：ポリプロピレン 、 ポリエステル、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリアクリル、 ポリウレタン、 レーヨン 、 木綿、 エチレン一酢酸ビュル共重合体、 不織布、 不織紙等） に展延塗 した後 、 その上に剥離被覆物を貼付することにより硬胥剤を得ることができる。 次に、 湿棚について述べる。湿布翻、 例えば粘着剤 （例：ボリアクリル酸 ソ一ダ、 ポリアクリル酸、 ·ボパール、 ボリビュルピロリドン、 ポリェチレンォキ サイド、 ポリビュルメタァクリレー卜等の合成水溶性高分子；ァラビアゴム、 デ ンブン、 ゼラチンなどの^ »；メチルセルロース、 ヒドロキシブ口ビルセル口 —ス、 アルギン酸、 アルギン酸ナトリウム、 アルギン酸アンモニゥム、 カルボキ シメチルセルロースナトリウム等） 、 湿潤剤 （例：尿素、 グリセリン、 プロビレ ングリコール、 ブチレングリコール、 ソルビトー Λ ) 、 充填剤 （例：カオリン
、 酸ィ 鉛、 タルク、 チタン、 ベントナイト、 エポキシ樹脂類、 有機酸 （クェン 酸、酒石酸、 マレイン酸、 コ八ク酸等）、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミ二 ゥム等） 、 水、溶解補助剤（例：炭酸プロピレン、 クロタミトン、 ジイソブロビ ルアジペート等） 、粘着付与剤 （例：ロジン、 エステルガム、 ポリブテン、 ポリ アクリル酸エステリ 、 かぶれ防止剤 （例：塩酸ジフェンヒドラミン、 マレイ ン酸クロルフエ二ラミン、 グリチルリチン酸、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン、 フルオシノロンァセトニド等） 、 その他の 物 （例： £一メントール、 カンフ ル、 ノニル酸ヮニリルアミド、 チモーリレ、 トウガラシエキス、 ハツ力油等）等か ら適 31択された各^に本発明のフェニルアルカン酸誘導体を加え、 更に紫外 線吸収剤、 または^に応じて抗酸化剤を 合することにより »¾0を得る ことができる。
軟膏剤として戯する場合には、 軟膏纏は公知あるいは通常使用されている ものの中より選択されるが、 例えば、 細旨肪酸またはそれらのエステM (例 ：アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジ ビン酸エステル、 ミリスチン酸エステル、 パルミチン酸エステル、 セパシン酸ジ ェチル、 ラウリン酸へキシル、 ィソオクタン酸セチリ ） 、 口ゥ類（例：鲸ロゥ 、 ミツロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （例：ポリオキシエチレンアルキルエー テルリン酸エステ 高級アルコール（例：セ夕ノール、 ステアリルアルコ ール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 （例：ジメチルポリシクロキ サン、 メチルフエ二ルポリシロキサン、 グリコールメチルポリシロキサン、 シリ コーングリコールコポリマ D 、 炭化水素類 （例：親水ワセリン、 白色ヮセリ ン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 水、 保湿剤 （例：グリセリン、 ブロビ レンク'リコール、 ブチレングリコール、 ソルビトール等） 、 力ぶれ防止剤、 その 他の添加物 （例： 1一メントール、 カンフル、 ハツ力油等） から選択されること 力 S好ましい。 これらの基剤に本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体を適宜配合処方 することによって、 経皮、 口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にすることができる 次にゲル剤について述べる。 ゲル基剤は公知あるいは通常使用される各種基剤 から選択されるが、 例えば、 低級アルコール （例：エタノール、 イソブロピルァ ルコール等） 、 水、 ゲル化剤 （例：カルボキシビニル重合体、 ヒドロキシェチル セルロース、 ェチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ブロ ピレングリコールエステル等） 、 中和剤 （例： トリエタノールァミン、 ジイソプ ロバノールァミン、 水酸化ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例：セスキォレイン酸 ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビタン、 モノォレイン酸ソルビタン、 モノステ アリン酸ソルビタン、 モノラウリン酸ソルビタン、 モノステアリン酸ポリエチレ ングリコール、 ポリオキシエチレンノユルフェニルエーテル、 ポリオキシェチレ ンラウリルエーテル等）、かぶれ防止剤、 その他の添加物 （例： £一メントール 、 カンフル、 ハツ力油等） が挙げられる。 これらの基剤に本発明のフエニルアル カン酸誘導体を適宜配合処方することにより、 、 口腔粘膜および ¾Ji粘膜用 の製剤にすることができる。
次に、 クリーム剤について述べる。 クリーム翻は公知あるいは通常使用され る各種基剤から選択されるが、 例え 級脂肪酸エステ (例：ミリスチン酸 エステル、 パルミチン酸エステル、 セパシン酸ジェチル、 ラウリン酸へキシル、 イソオクタン酸セチル等） 、 アルコール （例：エタノール、 イソブロパノー ル等） 、 炭水化物 （例：流動パラフィン、 スクヮラン等） 、 多価アルコール （例 ：プロピレングリコール、 1、 3—ブチレングリコール等） 、 高級アルコール （ 例： 2—へキシルデカノール、 セタノール、 2—才クチルドデカノー ） 、 乳 ィ匕剤 （例：ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステ Λ^Ι、 ポリエ チレングリコール脂肪酸エステル等） 、 防腐剤 （例：パラォキシ安息香酸エステ ル） 、 カぶれ防止剤、 その他の添加物 （例： 一メントール、 カンフル、'ハツ力 油等） 力 s挙げられる。 以上の各基剤に本発明のフエニルアルカン酸誘導体を加え 、 更に紫外線吸収剤、 または に応じ抗酸化剤を適宜配合することによりクリ —ム剤を得ることができる。
また、 クリーム剤とゲリ の中間の性質を有するゲル状クリーム剤は、 クリー ム剤にゲル化剤 （例：カルボキシビュル重合体、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロビルセルロース、 ェチルセルロース、 カルボキシメチルセル口一 ス等） 、 および中和剤 （例：ジイソブロパノールァミン、 トリエタノールァミン 水酸化ナトリウム等） を加え、 p Hffi4-8 x 好ましくは 5〜6. 5に調整す ることにより得ること力 sできる。
なお、 クリーム剤またはゲル状クリーム剤における基剤に本発明のフヱニルァ ルカン酸誘導体を 配合処方することにより^^、 口腔粘膜および S 粘膜用 の製剤にすることができる。
次に、 リニメント剤について述べる。本発明におけるリニメント剤は、 アルコ ール類 （例：エタノール、 プロパノール、 イソブロパノーリ の 1価のアルコー ル、 ボリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ブチレング ュー)レ等の 多価アルコーリ ） 、 水、 脂肪酸エステル（例：アジピン酸、 セパシン酸、 ミリ スチン酸の各種エステリ ） 、 界面活性剤 （例：ポリオキシエチレンアルキルェ 一テル） に本発明のフエ二ルアルカン 導体を加え、 更に紫外線吸収剤、 t に応じて抗酸化剤を配合することにより得るこヒができる。
なお、 本発明のリニメント剤において必 に応じて P H調整の為の中,ある いはメチルセル口ース、 力ルポキシビュルボリマー、 ヒドロキシブロピルセル口 ース等の粘 ¾ίί与剤、 力 >ぶれ防止剤、 またはその他の添加物 （例： £一メン卜一 ル、 カンフル、 ハツ力油、 トウガラシエキス、 ノニル酸ヮニリルアミド、 チモー ル、 クロタミトン、 炭酸プロピレン、 ジイソプロビルアジペート等） を配合する こともできる。
次に、 坐剤について述べる。 用翻としては、 例えば、 カカオ脂、 水素添 加ラッカセィ油、 .水素添加ヤシ油等の合成油脂性基剤、 ボリエチレングリコール 類、 モノレン、 ッウィン、 ブル口ニック等の水溶性 »jから ^択される。 次に、 点鼻剤について述べる。 水性翻においては、 本発明のフエニル'アル力 ン酸誘導体を水、 緩衝液（例えば、 ゼ一レンゼン （S o r e n s e n)織液 [ Ergeb. phys iol. 12， 393 (1912) ] 、 クラークルブス (C 1 ark-Lubs)緩衝液 [J. Bact. 2， （1) , 109, 191 (1917) ] 、 マクルべイン （Macl l— vaine)緩衝液 [J. Bio 1， Chem. 49， 183 (1921) ] 、 ミカエリス （Michael i s ) 緩衝被 [Die Wasserstof f ionen Komzentr at ion, p. 186 (1914).]、 コルソフ （Kolthof f)緩衝液 [B i o-Chem. Z. 179， 410 (1926) ]等） または含水溶液に溶解 、 懸濯あるいは乳ィヒすることにより処方される。 また油' ffi^濁剤は、 本発明のフ ェニルアルカン酸誘導体を油性基剤 （例えば、 ゴマ油、 ォリーブ油、 トウモロコ シ油、 大豆油、 綿実油、 ラッカセィ油、 ラノリン、 ワセリン、 パラフィン、 アイ ソパー、 シリコン油、 さらには中纖旨肪酸あるいはそれらのグリセリンまたはァ ルコールのエステ に懸濁あるいは乳化することにより処方される。 半固状製剤 （軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム剤） は上記の軟膏、 ゲルおよびクリー ム基剤を使用することにより処方される。 また、 液状製剤の場合においては特に 点鼻剤容器、 スプレー容器およびこのような翻を鼻腔内に適用するのに適した 同様な容器に入れ、 鼻腔内に あるいは,投与することカ ましい。
次に、 エアゾ一Λ ^としては、 噴射剤として液化天然ガス、 ジメチルェ一テル 、 炭酸ガス、 フロンガス類等の «1J成分および 剤を用いることにより処方さ れる。
最後に、 口腔用粘着剤としては、 ヒドロキシブ口ビルセルロース、 アクリル酸 共重合体、 カルボキシビ二ルポリマー、 ポリビュルピロリドン、 ポリビュルアル コール、 ポリエチレングリコール、 アルギン酸またはその塩、 無水マレイン酸一 メチリレビニルエーテル共重合体、 キトサン、 キトサン誘導体、 酢酸ビニル共重合 体、 寒天、 グルテン、 ゼラチン等の親水性ポリマー、 抗翻、 軟化剤、 界面活性 剤、 架橋剤、 中和 ·緩衝剤、 増量剤、 香料、 料、 着味料およびその他の賦形 剤等の基剤成分を適宜配合処方し、 それに本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体を 配合することにより粘着錠剤あるいはフィルム状の粘着貼付剤となすことができ る。 · 本発明のフエニルアルカン酸誘導体は、 経口剤、 注射剤および外用剤等として 使用する場合、慢性関節リュウマチ、颜性関節症、 症、肩甲関節周囲炎、 咽喉頭炎、急性中耳炎、歯痛、 痛風、肩関節周囲炎、腱または腱鞘炎、觀囲炎
、筋肉痛、外傷性 itti、 m.稳挫、打撲、 肉ばなれ、 つき指、 ±M骨上顆炎症 などの症状に «である。
なお、上記本発明の^剤の投与量は症状、投与 * ^の年齢 · «等を考慮し たうえで適宜決定される力'、 1回量 1〜； L O O m gSg (フエ二ルアルカン^^ 導体の量）、 1日約 1〜3回 投与することで効果が発揮される。 次に、本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体の製造方法について述べる。本発明 のフェニルアルカン酸誘導体は下記の本発明の i¾t方法に準じて非常に収率よく 得ることができるが、 これらの i¾i方法と化学的に類似した他の方法あるいは全 く異なった他の方法によっても製造できるものである。
先ず、本発明のフエ二ルアルカン TO導体 Iの製造方法（S¾t法 1〜3 ) につ いて説明する。
製造法 1
Figure imgf000019_0001
(5)
加水分解
Figure imgf000019_0002
製造法 1中、 Y1 はハロゲン原子、 Α1 は CN、 C0NH2 または COOR1 をそれぞれ意味し、 n1 、 X1 、 R1 、 R2 は前記定義と同じ意味を有している シクロアルカノンおよびピロリジンより調製したェナミン （3) と式 （4)の 化合物とを不活性溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 ジクロロメタ ン等） 中、 反応温度 20〜： I 30。Cで 0. 5〜： I 0時間反応させた後、 希塩酸で 処理することにより式 （5) の化合物を得る。 更に式 （5) の化合物の A1部分 が CN、 C0NH2 、 COOR1 (R1 ≠H) の場合、 水あるいは含水アルコー ル中、 無機塩基 （例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム等） あるいは無機酸 （例えば塩酸、 硫酸等） の存在下、 反応温度 20〜； L 20 で 0 . 5〜： L 0時間加水分解を行なうことによって式 （1) の化合物 （R1 =H) を 得ることができる。 製造法 2
Figure imgf000020_0001
(8)
Figure imgf000020_0002
(9) (10) 加水分解.脱ケタール
Figure imgf000020_0003
(1) (R^H) エステル化
Figure imgf000020_0004
(1) (Rl≠H) 製造法 2中、 Y2 ， Y3 はハロゲン原子をそれぞれ意味し、 n1 、 X1 、 R1 、 R2 は前記定義と同じ意味を有している。
シクロアルカノンおよびピロリジンより調製したェナミン （3) と式 （6) の ィ匕合物とを不活性溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 ジクロロメ夕 ン等） 中で反応させた後、 酸で処理することにより化合物 (7) を得る。 ィヒ 合物 (7) を不活性溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トル ェン、硫酸等） の ¾Eもしくは不存在下においてハロゲン化剤 （例えば三臭化リン、 ォキシ塩化リン、 塩化チォニル、 塩酸、 臭化水素酸等） で処理することにより化 合物 (8) を得る。 次いで、 化合物 （8) とエチレングリコールとからケタール 体 （9) を得、 それを不活性溶媒 （例えば、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホ ルムアミド、 ァセトニトリル、 エタノール、 水等） 中、 シアン化ナトリウムと反 応させることにより化合物 (10) を得る。 そして化合物 (10) を無機酸 （例え ば、 硫酸、 酢酸、 塩酸等） 中、 加水分解 ·脱ケタール化することにより式 （1) の化合物 （R1 =H) を得ることができる。 更に、 式 （1) の化合物 (R1 = H) を公知のエステル化方法に準じてエステル体へと変換して式 （1)の化合物 (R1 ≠H) を得ることも可能である。
Figure imgf000022_0001
(9)
Mg
Figure imgf000022_0002
(11)
co2
H+
Figure imgf000022_0003
ひ) (Rl≠H) 製造法 3中、 n1 、 X1 、 Y3 、 R1 、 R2 は前記定義と同じ意味を有してい る。
式 （9) の化合物を不活性溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン等） 中、 マグネシウムと反応させてグリニャール試薬 (ii) を得、 グリニャ ール試薬 (11) を無溶媒あるいは不活性溶媒中で炭酸ガスまたは固体炭酸と作用 させた後、 無機酸 （例えば塩酸、 硫酸等） で分解 ·脱ケタール化することにより 式 （1) の化合物 (R1 =H) を得ることができる。 更に、 式 （1) の化^！ ( R1 =H) を公知のエステル化方法に準じてエステル体へと変換して式 （1) の ィ匕合物 (R1 ≠H) を得ることも可能である。
次に、 本発明のフエニルアルカン «導体 IIの製造方法 （製造法 4) について 説明する。
製造法 4 Y4
Figure imgf000023_0001
(2) (2) 製造法 4中、 Y<はハロゲン原子、 Α2は CN、 C0NH2 または CO OR3 をそれぞれ意味し、 n2、 X2、 Z1 、 R3、 R<、 Acは前記定義と同じ意味 を有している。
シクロアルカノン及びピロリジンより調製したェナミン （12) と式 （13)の化 合物とを不活性溶媒（例えば、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 ジクロロメタ ン等） 中、 Μί5ί¾20〜： L30。Cで 0. 5〜10時間 させた後、 酸で 処理することにより式（14) の化合物を得る。 次に、 式 （14)の化^!を不活性 溶媒（例えば、 メタノール、 エタノール、 DMF、 DMS0等） 中、 ー 20〜100でで0. 5〜3時間、 還元剤 （例えば、 ナトリウムポロハイドライ ド、 ナトリウムシァノポロハイドライド等の水素化ホウ素化^！) で還元するこ とにより式 （15)の化合物を得る。 更に、 式（15)の化合物の A2の部分が CN 、 C0NH2 または CO OR3 (R3 ≠H)の場合、 水あるいは含水アルコール 中で無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム等） あ るいは^機酸（例えば塩酸、 硫酸等） の ¾ 、 ¾5 20〜： I 20でで 0. 5〜； L0時間加水分解を行なうことにより式 (2)の化 (Ζ1 ， R3 =Η) を得ることができる。 また、 式（2)の化^! (Ζ1 =Η) を不活體媒（例え ば、 エーテル、 クロ口ホルム、 ベンゼン等） 中、 3¾ァミン （例えば、 トリェチ ルァミン、 ビリジン等） の ¾Ε 、 ァシルク口ライド （例えばァセチリレクロライ ド、 プロピオニルクロライド、 プチ口イルク口ライド等） でァシル化処理するこ とにより式（2)の化合物 (Z1 -Ac) を得ることができる。
次に、 本発明のフエ二ルアルカン麵導体の光学異性体の分 法について説 明する。 かかる本発明の分離方法は、 フエニリレアルカン »導体 IIの光学異性体 の分離方法として非常に有用なものである。
を fflいて光学異性体を分離するケースは、一 Sに «の失活等力ら水溶液 中でエステル（ァシル基） の選択的加水分解で行われる。 しかしながら、 本発明 はこれとは全く逆の 、 つまり選択的ァシル化 （不斉エステル化） を有機溶媒 中で行なったものである。 また、 一般に酵素は基質の反応サイト近傍にハロゲン 等の立体的 を及ぼしやすレ、置換基か 1¾すると反応性あるいは選択 が低下 すると言われているにも拘らず、 下記の分窗訪法にあっては驚くべき選択性で不 斉エステル化が進行したという事実も本発明の大きな構成要因となっている, 以下に、 本発明の光学異性体の分離方法を更に詳しく説明する。
分離方法
リパーゼ
ァシル化剤
Figure imgf000025_0001
(Z^ H)
(2)
Figure imgf000025_0002
(2a) (2c)
Figure imgf000025_0003
(2a) (2a)
Figure imgf000025_0004
上記分離方法中、 n2、 X2、 Z1、 R3、 R4、 Acは前記定義と同じ意味 を有している。
式 （2) (Zl =H) で表されるトランス配位のフエニルアルカン酸誘導体を 有機溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 tert—プチルメチリレエ一テル、 ジク ロロメタン、 アセトン等） 中、 20〜60Όで 1〜： I 0日間、 酵素リパーゼの存 在下でァシル化剤（例えば、 ビニルアセテート、 イソプロべニルアセテート、 ビ 二ルブロビオネ一卜等） と させることにより R配座の水酸基のみをァシル化 させる。 次いで、 カラムクロマトグラフィーあるいは分別蒸留により、 容易に光 学異性体 (2a) と （2c) とを分離チることができる。 なお、 異性体 (2a) , (2c)力エステリ Uft: (R3 ≠H)の場合、 常法により加水分解して、 それぞ れから式 （2a)の化合物 (Rs =H)並びに式 （2b)の化^ J (R3 =H) を得ることができる。 発明を ¾6Sするための最良の形態
以下、 例及び «例を示し、 本発明をより具体的に説明するが、 勿論、 本 発明はこれらの ^例等にのみ PI¾されるものではない。
なお、以下の参考例及び麵例中、 «留は柴田化学 (株）製のガ ラスチューブオーブン GTO— 25 OR回転式を用いて行ない、 蒸留温度（沸点 ) はカラム^を表示する。 .
参考例 1
3—クロロー 4一メチルプロピオフエノン 50 gと四酢 134 gとオルト ギ酸メチル 500mlとの混液を攪拌しながら、 一 5〜0 で過塩素酸 46m 1 を滴下した。次いで、 SJS液を 50でで 2時間攪拌した後、 E で溶媒を除去 し、 酢酸ェチル 500 mlで抽出した。 抽出液を水洗、鶴後、溶媒を除去した 後に減 、留を行ない、 沸点が 103〜108 Z2〜3mmHgの 2— (3- クロロー 4一メチルフエニル） プロピオン酸メチル 48 gを得た。
参考例 2
50gの 2— （3—クロロー 4一メチルフエニル） ブロピオン酸メチルと 42 gの N—プロモスクシンィミドと四塩ィ fc^素 600mlとの混液に ½Sの過酸 ィ匕ベンゾィルを加え、 撹拌下で 1時間還流した。反応終了後、 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧下、 溶媒除去した。 残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、 次いでイソプロピルエーテル ·へキサン （1 : 10) で流出させた。 流出液の溶 媒を除去し、 2— （4ーブロモメチルー 3—クロ口フエニル） プロピオン酸メチ ル 31 gを得た。
参考例 3
1一ピロリジノー 1ーシクロへキセン 45 g、 1一 （4ーブロモメチルー 3— クロ口フエニル） エタノール 50 gおよびジクロロメタン 300mlの混液を攪 拌下で 2時間還流した。 終了後、 酸を加え室温下で 30分攪拌した。有 機層を分液し、 水洗、 乾燥後、 镕媒除去した。残渣をシリカゲルを充填したカラ ムに吸着させ、 次いで酢酸ェチル ·へキサン （1Z3) で流出させた。 流出液の 溶媒を除去して 38. 5gの 1一 [3—クロロー 4一 （2—才キソシクロへキサ ンー 1一ィルメチル） フヱニル〕 エタノールを得た。
参考例 4
40gの 1一 [3—クロロー 4一 （2—才キソシクロへキサン一 1ーィルメチ ル） フエニル] エタノールを 300mlの四塩化炭素に溶かし、 一 15〜一 10 で三臭化リン 44. 7gを? TFした。 ？S 後、 同 で 30分攪拌した後、 氷 浴をはずしてさらに 1時間攪拌した。 SJS終了後、 反応液を水洗、 鶴後、 下で溶媒除去した。残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、 次いでイソ プロピルエーテル ·へキサン （1Z2)で流出させた。 流出液の溶媒を除去して 46. 5gの 1一 [3—クロロー 4一 （2—ォキリシクロへキサン一 1-ィルメ チル） フエニル] ェチルプロミドを得た。
参考例 5
45gの 1一 [3—クロロー 4一 （2—才キソシクロへキサン一 1ーィルメチ ル） フエニル] ェチルプロミドを 200mlのベンゼンに溶かした後、 12. 7 gのエチレングリコールと 0. 12 gの p—トルエンスルホン酸とを加え、 攪拌 下で 4時間還流した。 反応終了後、 反応液を水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水 の順で洗浄した。 次いで有機層を乾燥した後 ffi下で溶媒除去して 51 の 1一
[3—クロロー 4-(2'， 2—エチレンジォキシシクロへキサン一 1ーィルメチル ) フヱニル〕 ェチルブ口ミドを得た。
例 β
7. 35 gのシアン化ナトリウムを水 10 m 1に加熱溶解し、 ジメチルスルホ キシド 60 m 1を加え室温まで冷却した後、 90mlのジメチルスルホキシドに 溶解した 51 gの 1一 〔3—クロロー 4一 （2， 2—エチレンジォキシシクロへ キサン一 1一ィルメチル） フエニル〕 ェチルブロミドをカ卩えた。反応混合物を 7 0*Όで 1時間攪拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、 乾 燥後、 減圧下で溶媒除去した。残渣をシリカゲルを ^したカラムに吸着させ、 次いでイソブロビルエーテル'へキサン （2Z1) で流出させた。 流出液の溶媒 を除去して、 32. 7gの.2— [3—クロロー 4一 (2, 2—エチレンジォキシ シクロへキサン一 1一ィルメチル） フエニル] プロピオ二トリルを得た。
実施例 1
1一ピロリジノー 1ーシクロへキセン 4. 4g 2- (4ーブロモメチルー 3 一クロ口フエニル） ブロビオン酸メチル 6 gおよびジォキサン 20mlの混液を 携拌下で 4時間還流した。 終了後、 反応液に雜酸を加え、 酢酸ェチル 10 0mlで抽出した。抽出液を水洗、 ^後、 溶媒除去したのち、 E^留を行な つて油状の 2— [3—クロロー 4一 （2—才キソシクロへキサン一 1ーィルメチ ル） フエニル] ブロビオン酸メチル 4. 6g (収率 73%) を得た。
以下に、 得られた化^!の沸点および β分析値を示す。
沸点 156—161で
I Rスぺクトル 1740cm-1 (-C00-)
1713cm-1 (C=0)
マススペクトル （m/e) 308 ( +)
元素分析 C17H21G103
C-66.25 H:6.82
C:66.12 H:6.85
IHNMRスペクトル (CDC13 , δ)
1.47 (3H,d,J=7.33Hz), 1.35〜2.45(8H，m)， 2.53(lH，dd，J=8.06,1^74Hz), 2.60〜2.75(lH，m)， 3.29 (lH,dd, J=5.13, 13.56Hz) , 3.66 (3H,s), 3.67 (1H， q, J=7.14Hz)， 7.10 (1H, dd, J=l.83, 7.87Hz)， 7.20 (1H, d， J=7.88Hz)， 7.28(lH,d,J=1.83Hz)
実施例 2
4. 5 gの 2- [3—クロロー 4一 （2—ォキソシクロへキサン一 1一ィルメ チル） フエニル] ブロピオン酸メチルに 1. 8 gの水酸ィヒナトリウムを含む水性 メタノール 8 Omlを加え 2時間加 |¾1流した。 反応終了後、 溶媒を ffi濃縮し 、 水 50mlを加え、 酢酸ェチル 5 Omlで洗浄した後、 水層を濃塩酸で pH2 とした。 次いで酢酸ェチル 5 Omlで抽出後、 水洗、 乾燥、 溶媒除去した。 残渣 をイソプロビルエーテルを用いて再糸吉晶することにより、 2— [3—クロロー 4 一 （2—才キソシクロへキサン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロピオン酸 3. 9 g (収率 91%) を得た。
以下に、 得られた化合物の融点および機器分析値を示す。
融点 104〜； 107 °C
I Rスぺクトル 1702αιΓ 1 (-C00H, >C=0)
マススぺクトル （m/e) 294 ( +)
元素分析 Ci6H,eC103
実測値 C:65.22 H:6.48
理論値 C:65.19 H:6.50
'HNMRスペクトル (CDC ，δ)
1.48 (3H,d,J=7.3Hz), 1.38〜2.45 (8H,m)， 2.53(lH,dd,J=8.1,13.6Hz), 2.65(lH，m)， 3.29 (lH,dd,J=4.8,13.6Hz) , 3.68 (1H, q, J=7.3Hz) ,
7.11(lH，dd，J=1.8，8.1Hz)， 7.20(lH,d, J=8.1Hz), 7.30 (lH,d, J=1.8Hz) 実施例 3
5 gの 2— [3—クロロー 4一 （2—ォキソシクロペンタン一 1 -ィルメチル ) フエニル] プロビオン酸メチルに 2. 9 gの水酸化カリウムを含む水性メタノ ール 8 Omlを加え 2時間加 流した。 反応終了後、 溶媒を減圧濃縮し、 水 5 Omlを加え、 酢酸ェチル 5 Omlで洗浄した後、 水層を濃塩酸で pH 2とした 。 次いでエーテル 6 Omlで抽出後、 水洗、 、 溶媒除去した。残渣を' JE蒸 留することにより油状の 2- [3—クロロー 4一 （2—ォキソシクロペンタン一 1一ィルメチル） フエ二レ] ブロピオン酸 4. 2 g (収率 88%) を得た。 以下に、得られた化合物の沸点および機器分析値を示す。
沸点 150—153 O/0.2mmHg
I Rスべクトル 1740， 1711cm- 1 (-C00H,〉00)
マススペクトル （ra/e) 280 ( +)
元素分析 CiEHi7C103
C:64.21 H:6.11
C:64.17 H:6.10
1HNMRスペクトル (CDG13，δ)
1.50 (3H, d, J=7.3Hz)， 1.5〜2.2 (7H, m) , 2.5—3.3 (2H, m)，
3.69 (lH,q,J=7.3Hz), 7.13 (lH.dd, J=1.7Hz,7.9Hz) , 7.18(lH，d， J=7.9Hz) , 7.29 (lH,d,J=1.5Hz)
実施例 4
5gの 2— [3—クロロー 4一 (2, 2—エチレンジォキシシクロへキサン一 1一ィルメチル） フェニル] プロピオ二卜リルに 30mlの酢酸と 25 m 1の 5 0%硫酸を加え、損拌下で 4時間還流した。 了後、 液を 濃縮し 、 ジクロロメタン 50mlを加え、水洗した後、有機層を 6 N—水酸化ナトリウ ム水溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで洗淨し、 6N—塩酸で,ヒした 後、 5 Omlのジクロロメタンで抽出した。次いで抽出液を水洗、 ^後、溶媒 除去し、残渣をイソプロビルエーテルを用いて再結晶することにより、 2— [3 一クロロー 4一 （2—ォキソシクロへキサン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロ ピオン酸 3. 8g (収率 83%) を得た。
以下に、得られた化合物の ϋ>¾および 析値を示す。
融点 104— 107
元素分析 CieHiaC 1 Os
実測値 C： 65. 17 H： 6. 51
理論値 C： 65. 19 H： 6. 50
なお、得られた化合物の I R、 Mass, 1 HNMRデータは^ M例 2'で得ら れたもののデータと一致した。 実施例 5
5. 6gの 1— [3—クロロー 4一 （2， 2—エチレンジォキシシクロへキサ ンー 1—ィルメチル） フエニル〗 ェチルブロミドを 50m 1のテトラヒドロフラ ンに溶：^し、 1 Omlのテ卜ラヒドロフランに懸濁した 0. 55gのマグネシゥ ムに 1時間で滴下した。滴下後、 混合物を攪拌下 3時間還流し、 冷却した後、 生 成したグリ二ヤール試薬を過剰の固体炭酸上に注ぎ 4時間放置した。 次いで混合 物を希塩酸で酸性ィヒし、 エーテル 100mlで抽出した。抽出液を濃縮し、 残渣 に酢酸 25 m 1および水 10 m 1を加え攪拌下で 2時間還流した。 反応終了後、 反応液に 100mlの水を加え、 エーテル 5 Om 1で抽出した。 次いで抽出液を 水洗、 乾燥後、 溶媒除去し、 残渣をイソプロピルエーテルを用いて再結晶するこ とにより、 2— [3—クロロー 4一 （2—ォキソシクロへキサン一 1ーィルメチ ル） フヱニル] プロピオン酸 2. 7 (収率 61%) を得た。
以下に、 得られた化合物の齓 および機 析値を示す。
融点 104〜107で
元素分析 CieHisClOs
実測値 C： 65. 08 H： 6. 48
理論値 C： 65. 19 H： 6. 50
なお、 得られた化合物の IR、 Mass, 1 HNMRデータは ¾Jg例 2で得ら れたもののデータと一致した。
実施例 6〜22
実施例 1〜5の方法に準じて第 1表に示す化合物を合成した。 このようにして 得られた化合物の n1 、 X1 、 R1 、 R2 と共に ^若しくは沸点および元素分 析値を合わせて第 1表に示した。 第 1 表
Figure imgf000032_0001
a)沸点はガラスチューブオーブンのカラム離を示す。 実施例 23
2 - [3—クロロー 4一 （2—ォキソシクロへキサン一 1一ィルメチル） フエ ニル〕 プロピオン酸メチル 6 gをメタノール 30mlに溶かし、 室温下で攪拌し ながら水素化ホウ素ナトリウム 0. 75 gを加えた。 更に室温下 30分攪拌後、 水 100 m 1を加えて酢酸ェチル 100mlで抽出した。抽出液を水洗、 乾燥後 、 減圧下で溶媒除去すると、 トランス体とシス体の混合物力 S得られた。 この混合 物をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、 酢酸ェチル ·へキサン （1 : 3) で分離することによって、 2— [3—クロロー 4一 （シス一 2—ハイド口キシシ クロへキサン一 1一ィルメチル） フエニル] プロピオン酸メチル 1. 8g (収率 30%) と 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 2—ハイド口キシシクロへキサ ンー 1一ィルメチル） フエニル] プロビオン酸メチル 3. Og (収率 50%) を 得た。
シス体は油状であり、 以下にその機器分析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1 (COO)
3420cm-1 (OH)
マススペクトル （mZe) 310 (M+ )
元素分析 C17H23CIO3
実測値 C： 65. 48 H： 7-. 51
理論値 C： 65. 69 H： 7. 46
1 HNMR スペクトル （CDC13， δ)
1. 51 (3Η, d, J = 7. 3Hz) , 1. 25—1. 79 (9H, m)， 2. 60〜2. 86 (2H, m) ， 3. 66 (3H, s) ， 3. 67 (1H, q, J = 7. 3Hz) ， 3. 72〜3. 82 (1 H, m) ， 7. 10〜7. 29 (3H， m， Ar-H) また、 卜ランス体も油状物であり、 以下にその機器分析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1 (C00)
3420cm"1 (OH)
マススペクトル （m/e) 310 (M+ )
元素分析 C,7H23C 103 C： 65. 88 H： 7. 40
C： 65. 69 H： 7. 46
1 HNMR スペクトル （CDC13， δ)
1. 48 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 93—2. 04 (9H， m)， 2. 40 (1H, dd， J=9. 7, 13. 37Hz) ，
3. 35 (1 H, dd， J = 3. 85, 13. 38Hz) , 3. 66 (3H, s)， 3. 66 (1H， q, J = 7. OHz) ，
7. 10—7. 29 (3H， m， Ar-H)
実施例 24
3gの 2— 〔3—クロロー 4一 （トランス一 2—ハイド口キシシクロへキサン 一 1一ィルメチル） フェニル】 プロピオン酸メチルに 1. 2 gの水酸化ナトリウ ムを含む水性メタノール s omiを加え 2時間加 流した。 mr .溶媒 を減圧濃縮し、 水 50mlを加え、 酢酸ェチル 5 Omlで洗净した後、 水層を濃 塩酸で pH 2とした。次いで酢酸ェチル 5 Omlで 出後、 水洗、職溶媒除 去した。残渣をイソプロビルエーテルを用いて再結晶することにより、 2— [3 一クロロー 4一 （トランス一 2—ハイドロキシシクロへキサン一 1一イ レメチゾレ ) フエニル] ブロピオン酸 2. 5 g (収率 87%) を得た。
iTFに、 得られた化 の齓、およ ϋ«分析値を示す。
123—127 で
IRスペクトル 1715cm-1 (CO OH)
3420cm"1 (OH)
マススペクトル （mZe) 296 (M+ )
元素分析 CieHziClOs
C： 64. 91 H： 7. 11
C： 64. 75 H： 7. 13
1 HNMR .スペクトル （CDCls , δ)
1. 48 (3Η， d, J = 7. OHz)， 0. 85— 1. 59 (7H, m) , 1. 72—2. 02 (2H, m)， 2. 40 (1 H, dd， J = 9. 7， 13. 4Hz) ， 3. 33 (1H， dd， J = 3. 8， 13. 4Hz) , 3. 25— 3. 40 (1 H, m) ， 3. 67 (1 H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 12— 7. 30 (3H， m, Ar-H)
実施例 25
3 gの 2- [3—クロロー 4一 （シス一 2—ハイド口キシシクロへキサン一 1 一ィルメチル） フエニル〕 ブロビオン酸メチルに 1. 2 gの水酸化ナトリウムを 含む水性メタノール 80 m 1を加え 2時間加熱還流した。 終了後、 溶媒を減 圧下除去し、 水 5 Omlを加え、 酢酸ェチル 5 Omlで洗浄した後、 水層を濃塩 酸で pH 2とした。 次いで酢酸ェチル 5 Omlで抽出後、 水洗、 乾燥、 溶媒除去 することによって油状の 2— [3—クロロー 4一 （シス一 2—ハイドロキシシク 口へキサン一 1一ィルメチル） フエニル〕 プロピオン酸 2. 3 g (収率 80%) を得た。
以下に、 得られた化合物の機器分析値を示す。
I Rスペクトル 1713cm-1 (COOH)
3450cm-1 (OH)
マススペクトル （mZe) 296 (M+ )
兀 分析 し 1βΗ21し 103
実測値 C： 64. 98 Η： 7. 09
理論値 C： 64. 75 Η： 7. 13
1 HNMR スペクトル （CDC13 , S)
1. 49 (3H， d, J = 7. 3Hz) ， 1. 12— 1. 79 (9H, m) , 2. 58〜2. 83 (2H， m) ， 3. 67 (1 H, q, J = 7. 3Hz) ， 3. 75— 3. 84 (1H， m) ,
7. 10〜7. 31 (3H, m, Ar-H)
実施例 26
3. l gの 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 2—ハイド口キシシクロへキ サン一 1一ィルメチル） フエニル] プロピオン酸メチル、 4.3gの醉酸ビニル及 び 50mlの tert—ブチルメチルェ一テルの混液にリパーゼ 5000ュニッ 卜を加え、 37°Cで 60時間攪拌した。 反応終了後、 不溶物をろ過し、 ろ液を乾 固した。残渣をシリ力ゲルを充填したカラムに吸着させ、 次いでィソブロビルェ 一テル ·へキサン （2 : 1)で分離して、 1. 67gの 2— 〔3—クロロー 4一 (トランス一 （IS, 2 R) 一 2— 0—ァセチルシクロへキサン一 1ーィルメチ ル） フエニル〕 プロビオン酸メチル （収率 47%, 99%ee) と 1. 5 gの 2 一 〔3—クロロー 4一 （トランス一 （1R， 2S) — 2—ハイド口キシシクロへ キサン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロビオン酸メチル（取率 48%, 99% e e) を得た。
2- 〔3—クロロー 4一 （トランス一 （IS, 2R) 一 2— 0—ァセチソレシク 口へキサン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロビオン酸メチルは油状であり、 I Rスぺクトルで 1738, 1245 cm にエステルの特性吸収が認められ、 ― 方、 2 - [3—クロロー 4一 （トランス一 (1 R, 2S) 一 2—ハイド口キシシ クロへキサン一 1一ィルメチル） フエニル〕 ブロビオン酸メチルも油状であり、 1740 cm-1にエステル、 3420 cm—1に 0 Hの特性吸収が認められた。
実施例 27
1. 5gの 2— 〔3—クロロー 4一 （トランス一 （IS, 2R) 一 2— 0—ァ セチルシクロへキサン一 1一ィルメチル） フエ二レ] ブロビオン酸メチルに 0. 6 gの水酸化ナトリゥムを含む水性メタノール 30mlを加え、 室温で 12時間 攪拌した。
Figure imgf000036_0001
水 100mlを加え塩酸で中性にしたのち、酢酸ェチル 60mlで抽出した。抽出液を水洗、 職、 溶媒除去後、 残渣をシリカゲルを充 填したカラムに吸着させ、 次いで酢酸ェチルで流出させた。 流出液の溶媒を除去 し、 残渣をイソプロピルエーテルを用いて再結晶することにより、 2— [3—ク ロロ一 4一 （トランス一（IS, 2R) 一 2—ハイド口キシシクロへキサン一 1 ーィルメチル） フエニル〕 ブロピオン酸 0. 88 g [収率 70%, 99%ee, [a] 25 D一 38° (c = 7. 5 クロ口ホルム/メタノール =9 1) 〗 を得 た。
以下に、 得られた化合物の および n分析値を示す。
153-158 °C
IRスペクトル 1686cm-1 (C00H)
3360cm-1 (OH) マススペクトル （mZe) 296 (M+ )
元素分析 C,6H2,C 103
実測値 C： 64. 59 H： 7. 12
理論値 C： 64. 75 H： 7. 13
1 HNMR スペクトル （CDC13， S)
1. 49 (3H， d， J = 7. 32Hz) ， 0. 85〜： L. 62 (7H， m) ， 1. 65— 2. 05 (2H, m) , 2. 39 (1 H, dd, J = 9. 71, 13. 37Hz) , 3. 32 (1 H, dd， J = 3. 48， 13. 37Hz) ， 3. 29. 〜3. 35 (1H， m) ， 3. 67 (1 H, q, J = 7. 20Hz) ， 7. 10— 7. 31 (3H， m, Ar-H)
実施例 28
1. 5gの 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 （1 R, 2S) 一 2—ハイド 口キシシクロへキサン一 1ーィルメチ フエニル] ブロピオン酸メチルに 0. 4 gの水酸化ナトリゥムを含む水性メタノール 3 Om 1を加え、 室温で 10時間 攪拌した。 終了後、 水 10 Omlを加え塩酸で中性にしたのち、 酢酸ェチル 6 Omlで抽出した。抽出液を水洗、 乾燥、 溶媒除去後、 残渣をシリカゲルを充 填したカラムに吸着させ、 次いで酢酸ェチルで流出させた。流出液の溶媒を除去 し、 残渣をイソプロピルエーテルを用いて再結晶することにより、 2" [3—ク ロロ一 4一 （トランス一 （1 R， 2 S) 一 2—ハイド口キシシクロへキサン一 1 一ィルメチル） フヱニル] プロビオン酸 1. l g [収率 77%, 99%ee, [a] 2SD +43. 3。 （c = 7. 5 クロ口ホルムノメタノール =9ノ1 ) ] を得た。
以下に、 得られた化合物の 11 および機器分析値を示す。
融点 154-159 °C
I Rスペクトル 1686cm-1 (COOH)
3386cm"1 (OH)
マススペクトル （mZe) 296 (M+ )
元素分析 C,6H21C103 C： 64. 61 H： 7. 10
C： 64. 75 H： 7. 13
1 HNMR スペクトル （CDC13 ， δ)
1. 49 (3H， d， J = 6. 96Hz) ， 0. 85—1. 62 (7H， m)， 1. 65—2. 05 (2H, m) ，
2. 39 (1H， dd, J=9- 71， 13. 37Hz) ，
3. 33 (1H， dd, J = 3. 48, 13. 37Hz) , 3. 29—3. 36 (1 H, m) , 3. 68 (1H， q,
J = 7. 15Hz)， 7. 10—7. 31 (3H, m， Ar-H) 実施例 29〜37
例 1， 23〜28の方法に準じて第 2表に示す化合物を合成した。 このよ うにして得られた化合物の幾何異性体の薩、 X2、 R4 と共に!!^及び元素分 析値を合わせて第 2表に示した。
元 素 分 析 値
Figure imgf000039_0001
理論値 （％) 実測値 （％) 実 施 例 異性 X2 C H N C H N 体の觀 麵例 2 9 卜ランス C1 H 148〜 151 63.71 6.77 0 63.78 6.75 0 難例 3 0 シス C1 H 88〜 91 63.71 6.77 0 63.68 6.77 0 難例 3 1 トランス F CHs 98〜 101 68. 55 7.55 0 68.61 7.54 0 難例 3 2 シス F CH8 98〜 102 68.55 7.55 0 68.63 7.51 0 難例 3 3 トランス Br CH3 129〜 132 56.32 6.20 0 56.39 6.24 0 難例 3 4 トランス OCHs CS8 154〜 157 69.84 8- 27 0 69.89 8.30 0
¾例3 5 シス 0CH. CH, 69.84 8.27 0 69.97 . 8.32 0
¾½例3 6 トランス N02 CHs 62.53 6.89 4.56 62.67 6.95 4.50 難例 3 7 シス N0Z CHs 62.53 6.89 4.56 62.70 6.99 4.45
実施例 38
1一ピロリジノー 1ーシクロペンテン 4. 2g、 2— （4ーブロモメチルー 3 一クロロフェニル） プロピオン酸メチル 6 g及びジォキサン 20 m 1の混液を攪 拌下で 4時間還流した。
Figure imgf000040_0001
液に雜酸を加え、 酢酸ェチル 100 mlで抽出した。 抽出液を水洗、 後、 溶媒除去したのち、 ff^留を行なつ て油状の 2— [3—クロロー 4一 （2—ォキソシクロペンタン一 1ーィルメチル ) フエニル] プロピオン酸メチル 4. 2g (収率 69%) を得た。
以下に、 得られた化^の沸点および機器分析値を示す。
沸点 151—155 O/4mmHg
IRスペクトル 1738cm-1 (COO, C = 0)
マススペクトル （mZe) 294 (M+ )
元素分析 CieHieC 10a
C： 65. 27 H： 6. 52
C： 65. 19 H： 6. 50
1 HNMR スペクトル （CDCla , δ)
1. 8 (3H, d, J = 7. 3Hz) ， 1. 5〜2. 2 (7H, m),
2. 5〜3. 3 (2H， m) ， 3. 67 (3H， s)，
3. 68 (1H， q, J = 7. 3Hz) , 7. 11 (1H, dd, J=l. 5Hz, 7. 7Hz) ， 7. 17 (1H， d, - J = 7. 7Hz) ， 7. 29 (1H， d， J=l. 5Hz)
実施例 39
2- [3—クロロー 4一 （2—ォキソシクロペンタン一 1一ィルメチル） フエ ニル] プロピオン酸メチル 7 gをメタノール 40 m 1に溶かし、 室温下で搜拌し ながら水素化ホウ素ナトリウム 0. 9 gを加えた。 更に室温下 30分攪拌後、 水 100mlを加え酢酸ェチル 100mlで抽出した。抽出液を水洗、 乾燥後、 減 圧下で溶媒除去することによって、 トランス体とシス体の混合物力 られた。 こ の混合物をシリ力ゲルを充填したカラムに吸着させ、 次いで酢酸ェチル ·へキサ ン （1 : 3) で分離して、 2— [3—クロロー 4一 （シス一 2—ハイド tキシシ クロペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] プロビオン酸メチル 2. 0g (収率 28%) と 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 2—ハイド口キシシクロペン夕 ンー 1一ィルメチル） フエニル] ブロピオン酸メチル 3. 4g (収率 48%) を 得た。
シス体は油状であり、 以下にその機器分析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1 (COO)
3452cm"1 (OH)
マススぺクトル (m/e) 296 (M+ )
元素分析 C 16H21 C 103
実測値 C： 64. 81 H : 7. 10
理論値 C : 64. 75 H : 7. 13
1 HNMR スペクトル （CDC13.， δ)
1. 48 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 1. 5〜2. 2 (7H， m)，
2. 7〜3. 0 (2H, m) , 3. 67 (3H, s) ，
3. 67 (1H, q, J = 7. 4Hz) , 4. 07 (1H， m) ，
7. 11 (1H， q, J=l. 8Hz) , 7. 26 (2H, dd, J = 8. 0Hz, 1. 8Hz)
また、 トランス体も油状物であり、 以下にその ¾分析値を示す。
IRスペクトル 1740cm-1 (COO)
3452 cm"1 (OH)
マススぺクトル (m/e) 296 (M+ )
元素分析 1βΗ21 C 103
実測値 C： 64. 87 H： 7. 12
理論値 C： 64. 75 H： 7. 13
1 HNMR スペクトル （CDC13 ， S)
1. 48 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 5〜2. 2 (7H, m)，
2. 6〜2. 9 (2H, m) ， 3. 67 (3H， s) ,
3. 67 (1H, q， J = 7. 3Hz) , 3. 94 (1H， m) ，
7. 12 (1 H, dd, J= 1. 8Hz, 7. 7Hz) ， ' 7. 19 (1H, d， J = 8. 1 Hz) ， 7. 29 (1H, d, J=l. 8Hz)
実施例 40
3gの 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 2—ハイド口キシシクロペンタン 一 1一イリレメチル） フエニル] プロビオン酸メチルに 1. 2 gの水酸化ナ卜リウ ムを含む水性メタノール 80mlを加え 2時間加 流した。反応終了後、 溶媒 を減圧濃縮し、 水 50 m 1を加え、 酢酸ェチル 50 m 1で洗浄した後、 水層を濃 塩酸で pH 2とした。次いで酢酸ェチル 5 Omlで抽出後、 水洗、 し溶媒を ^¾した。残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、 次いでクロ口ホルム 'メタノール (10： 1) で分離することによって、 2— [3—クロロー 4一 （ トランス一 2—ハイド口キシシクロペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロ ピオン酸 2. 4g (収率 84%) を油状物として得た。
以下に、 得られた化合物の職分析値を示す。
IRスペクトル 1711cnrl (CO OH)
3420cm-1 (OH)
マススペクトル （mZe) 282 (M+ )
元素分析 CxEHieC103
実測値 C： 63. 66 H： 6. 73
理論値 C： 63. 71 H： 6. 77
1 HNMR スペクトル （CDC13 , δ)
1. 48 (3Η, d, J = 7. 3Hz) , 1. 5〜2. 2 (7H, m),
2. 5〜2. 9 (2H, m) ， 3. 66 (1H， q, J = 7. 3Hz)，
3. 93 (1H, m) ， 7. 12 (1H， dd， J=l. 5Hz, 7. 7Hz)， 7. 17 (1 H, d, J = 7. 7Hz)，
7. 30 (1H, d， J=l. 5Hz)
実施例 41
3gの 2— [3—クロロー 4一 （シス一 2—ハイド口キシシクロペンタン一 1 一ィルメチル） フエニル] ブロピオン酸メチルに 1. 2 gの水酸化ナトリウムを 含む水性メタノール 80mlを加え 2時間加熱還流した。 終了後、 媒を減 圧下除去し、 水 50mlを加え、 酢酸ェチル 50mlで洗浄した後、 水層を濃塩 酸で PH 2とした。 次いで酢酸ェチル 5 Omlで抽出後、 水洗、 乾燥し溶媒を除 去した。 残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、 次いでクロ口ホルム · メタノール （10： 1) で分離することによって、 2— [3—クロロー 4一 （シ スー 2—ハイド口キシシクロペンタン一 1一ィルメチル） フエニル〗 ブロピオン 酸 2. 3 g (収率 80%) を油状物として得た。
以下に、 得られた化合物の ¾分析値を示す。
I Rスペクトル 171 1 cm-1 (C00H)
3456cm-1 (OH)
マススペクトル （mZe) 282 (M+ )
元素分析 CIBHIAC I OS
C： 63. 82 H： 6. 73
C： 63. 71 H： 6. 77
1 HNMR スペクトル （CDCl3， S)
1. 49 (3H, d， J = 7. 4Hz) ， 1. 5〜2. 2 (7H， m) , 2. 7〜3. 0 (2H, m) , 3. 67 (1 H, q， J = 7. 0Hz)， 4. 07 (1H, m) , 7. 12 (1H, q, J= l. 8Hz) ，
7. 26 (2H， dd, J = 7. 7Hz, 1. 8Hz)
実施例 42
2. l gの 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 2—ハイド口キシシクロペン タン一 1一ィルメチル） フエニル] プロピオン酸メチル、 3. 1 gの酢酸ビュル 及び 40mlの tert—プチルメチルエーテルの混液にリパーゼ 10000ュ ニッ卜を加え、 37でで 50時間攪拌した。 終了後、 不溶物をろ過し、 ろ液 を乾固した。残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ、 次いでイソブロピ ルエーテル.へキサン （2 ： 1) で分離して、 1. 1 gの 2— [3—クロロー 4 一 （トランス一 （I S, 2R) 一 2— 0—ァセチルシクロペンタン一 1一ィルメ チル） フエニル] ブロピオン酸メチル （収率 46%， 99%ee) と 1. 0 gの 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 （1 R， 2S) 一 2—ハイド口キシシクロ ペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] プロピオン酸メチル （収率 48 ， 99 %ee) を得た。 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 （IS, 2R) 一 2— 0—ァセチルシク 口ペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロビオン酸メチルは油状であり、 I Rスぺクトルで 1247, 1738 cm—1にエステルの特性吸収が認められ、 ― 方、 2- [3—クロロー 4一 （トランス一 （1R， 2S) 一 2—ハ^ド口キシシ クロペンタン一 1ーィルメチル） フエニル] ブロピオン酸メチルも油状であり、 1738 cnT1にエステリレ、 3498 cm—1に 0 Hの特性吸収が認められた。
実施例 43
1. lgの 2— [3—クロロー 4一 （卜ランス一 （IS, 2R) 一 2— 0—ァ セチルシクロペンタン一 1ーィルメチル） フエニル] ブロピオン酸メチルに 0. 4 gの水酸化ナトリウムを含む水性メタノール 20mlを加え、 室温で 12時間 攪拌した。 cM ^水 80mlを加え塩酸で中性にしたのち、 酢酸ェチル 5 0mlで抽出した。抽出液を水洗、 m 溶媒除去後、 残渣をシリカゲルを充填 したカラムに吸着させ、 次いでクロ口ホルム-メタノール（10 : 1) で流出さ せて、 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 （1S， 2R) — 2—ハイドロキシ シクロペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロビオン酸 0. 8g [収率 87 %, 99%ee, [ct] 2E D一 21. 4。 （c = 5. 83, クロロホリレム） ] を 油状物として得た。
以下に、 得られた化^ Jの 分析値を示す。
IRスペクトル 1717 cm-1 (CO OH)
3438cm-1 (OH)
マススペクトル （mZe) 282 (M+ )
元素分析 CiEHiflCl'Oa
C： 63. 68 H： 6. 75
C： 63. 71 H： 6. 77
1 HNMR スペクトル （CDC13 , δ)
1. 48 (3H, d， J = 7. 3Hz) , 1. 5〜2. 2 (7H, m)，
2. 5〜2. 9 (2H， m) ， 3. 67 (1H， q, J = 7. 3Hz),
3. 93 C1H, m)， 7. 12 (1 H, dd, J=l. 5 Hz, 7. 7 Hz) , 7. 17 (1H, d， J = 8. 1Hz) ， 7. 30 (1H， d， J=l. 8Hz)
実施例 44
1. 5gの 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 （1R， 2S) 一 2—ハイド 口キシシクロペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロピオン酸メチルに 0. 4 gの水酸化ナトリゥムを含む水性メタノール 30 m 1を加え、 室温で 10時間 攪拌した。 反応終了後、 水 100mlを加え塩酸で中性にしたのち、 酢酸ェチル 60mlで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥、 溶媒除去後、 残渣をシリカゲルを充 填したカラムに吸着させ、 次いでクロ口ホルム 'メタノール （10 : 1) で流出 させて、 2— [3—クロロー 4一 （トランス一 （1R, 2S) 一 2—ハイドロキ シシクロペンタン一 1一ィルメチル） フエニル] ブロピオン酸 1. 14g [収率 80%, 99%ee, [a] 25 D +28. 5° (c = 6. 67, クロ口ホルム） ] を油状物として得た。
以下に、 得られた化合物の機器分析値を示す。
IRスペクトル 1711cm-1 (C00H)
3432cm"1 (OH)
マススペクトル （mZe) 282 (M+ )
元素分析 C15H,gC103
C： 63. 72 H： 6. 80
C： 63. 71 H： 6. 77
1 HNMR スペクトル （CDCla , δ)
1. 49 (3Η， d, J = 7. 3Hz) ， 1. 5〜2. 2 (7Η, m),
2. 5〜2. 9 (2Η, m) ， 3. 68 (1H， q， J = 7. 3Hz)，
3. 94 (1 H, m) ， 7. 13 (1H， dd, J=l. 8Hz，
8. 1Hz)， 7. 18 (1H, d， J = 8. 1 Hz) ，
7. 31 (1 H, d, J= 1. 5Hz)
実施例 45〜51
実施例 38〜44の方法に準じて第 3表に示す化合物を合成した。 このように して得られた化合物の幾何異性体の觀、 X2、 R4 と共に 11及び元 分析値 を合わせて第 3表に示した。 第 3 表
元 素 分 析 値
Figure imgf000046_0001
理論値 （％) 実測値 （％) 実 施 例 縮異性 X2 g^L (で） C H N C H N 雄例 4 5 卜ランス C1 H 123〜 127 62.57 6.38 0 62.64 6.35 0 トランス F (∑3 66〜 70 67.65 7.19 0 67.81 7.14 0 難例 47 シス F CSa 98〜 101 67.65 7.19 0 67.60 7.18 0 卜ランス OCHs CSS 74〜 79 69.04 7.97 0
Figure imgf000046_0002
HSS 49 シス 0CH, CH> 69.04 7.97 0 69.13 8.01 0
Hffi例 5 0 トランス N02 CHs 61.42 6.53 4.78 61.61 6.56 4.70 離例 5 1 H02 61.42 6.53 4.78 61.2o t
シス 0 6.49 4.89
CD
次に、 本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体を用いて行なった薬理実験法および 得られた薬理データを示す。
薬理実験 1 (ラッ卜での力ラゲニン足躕浮腫実験）
体重 1 5 0 g前後のウィスター系雄性ラヅ卜を 1群 7匹ずつで使用した。 各ラ ッ卜に下記第 4表に示す試験化合物をそれぞれ同表に示す用量で経口投与した。 さらにその 1時間後にラッ卜の: 肢の足跛に 1 % 一力ラゲニン 0. 1 m lを 皮下注射して反応を惹起した。 以後、 経時的に足跛容積を測定した。
結果は、 反応惹起から 3時間後における各ラッ卜の浮腫率を対照群 （化合物を 経口投与しなかったもの） の浮腫率と比較して得た浮腫抑制率並びに有効量 ( E D BO) で示した。 その結果を第 4表に示す。
第 4 表
Figure imgf000048_0001
* 1 ： ロキソプロフェン （特公昭 5 8 - 4 6 9 9号公報）
* 2 ： 2 - [ 4一 （2—ォキソシク口へキサン一 1一ィルメチル） フヱニル] プロビオン酸 （特公昭 5 8— 4 6 9 9号公報）
* 3 ： 2— （3—クロル一 4ーシク口ベンチルメチルフエニル） ブロビオン 酸 （特開昭 5 4— 1 0 3 8 5 2号公報）
* 4 : インドメタシン
* 5 ： 2 - [ 4一 （トランス一 2—ハイ ドロキシシクロへキサン一 1ーィル メチル） フエニル] ブロピオン酸 （特開昭 5 9 - 1 9 6 8 3 9号公報）
* 6 ： 2— [ 4一 （卜ランス一 2—ハイ ドロキシシクロペンタン一 1ーィル メチル） フエニル] プロピオン酸 （Chem. Pharm. Bull. . 31. 4319 (1983)に記載の化合物） 上記薬理比 験 （ラッ卜での力ラゲニン足踱浮腫実験） の結果から明らかな ように、 本発明のフエニルアルカン酸誘導体は、 類似化合物である比較化合物 1 〜3、 5〜6、 並びに代表的な非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタシン （ 比較化合物 4 ) に比べて低用量でもつて際立つて顕著な炎症抑制作用を奏するこ とが判明した。
薬理実験 2 (ラットでのランダルーセリット法）
体重 1 4 0 g前後のウィスター系雄性ラヅトを 1群 7匹ずつで使用した。 ラヅ 卜の右後肢の足踱に 2 0 %ィースト懸濁液 0. 1 m 1を皮下注射して炎症性浮腫 を惹起し、 足の疼痛閾値をランダルーセリ 卜の方法に準じて経時的に測定した 。 そして、 反応惹起から 3時間後に各ラッ卜に下記第 5表に示す試験化合物をそ れぞれ同表に示す用量で経口投与した。
結果は投与後の曲線 ®積を求め、 対照群 （化合物を経口投与しなかったもの
) に対する抑制率並びに有効量 (E D BO) で示した。 その結果を第 5表に示す。
第 5 表
Figure imgf000049_0001
* 1 ：ロキソプロフェン （特公昭 5 8— 4 6 9 9号公報）
* 2 ： 2 - [ 4 - ( 2—ォキソシクロへキサン一 1一ィルメチル） フエニル]
ブロビオン酸 （特公昭 5 8— 4 6 9 9号公報）
* 3 ： 2 - ( 3—クロル一 4ーシクロペンチルメチルフエニル） ブロビオン
酸 （特開昭 5 4— 1 0 3 8 5 2号公報）
* 4 ：インドメタシン 上記薬理比較実験（ラヅ卜でのランダルーセリツ卜法） の結果から明らかなよ うに、 本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は、 類似化合物である比較化合物 1〜 3、並びに代表的な非ステロイド系抗炎翻であるインドメタシン（比較化^ 4) に比べて顕著な鎮痛作用を有すること力 5判明した。
薬理実験 3 (ラヅトでの胃粘膜障害実験）
体重 160 g前後のウィスター系雄性ラットを 1群 8匹ずつで使用した。 ラッ トを 18時間絶食後、下記第 6表に示す試験化合物をそれぞれ同表に示す用量で 経口投与し、 35時間後に胃を摘出し、 その胃を固定後、大彎に沿って切開した 後、潰瘍形成の有無を肉眼的に観察した。更に、 50%胃潰瘍^^用量 (UDso ) を求めた。その結果を第 6表に示す。
第 6 表
Figure imgf000050_0001
* 1 ：口キソブ口フェン （特公昭 58— 4699号公報）
上記薬理比 «験（ラッ卜での胃粘膜障害実験）の結果から明らかなように、 本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は比較化合物である口キソブ口フェンよりも 潰瘍形成が少ないことか'判明した。
麵実験 4 (ラットでのアジュバント関節炎実験）
流動パラフィンに懸濁させたマイコパクテリゥム ブチリカム （Myc'oba cter i um b u"t y r i c umj 0. 6mgZ0. 1 mlを体直 200 g (実施例 2 4、 比較化合物 4 , 5については 2 4 0 g) 前後のウィスター系雄性 ラヅ卜の尾根部に皮内投与し、 1 9日後 （実施例 2 4、 比較化合物 4， 5につい ては 1 7日後） に後肢足に明らかに関節炎力 > '発症したラットを選別して使用した 。 下記第 7表に示す試験化合物をそれぞれ同表に示す用量で 1日 1回ずつ 7日間 経口投与し、 それによる後肢足の腫脹の抑制効果を指標としてアジュバン卜関節 炎に対する効果を調べた。 各ラッ卜について下記の式から腫脹容積比を算出し、 対照群 （化合物を経口投与しなかったもの） のそれと比較して抑制率を求めた。 その結果を第 7表に示す。
腫脹容積比 = { (皮内投 2 6日後 (*a)の足容積-正常足容積） / (皮内投 与後 1 9曰後 (*b)の足容積一正常足容積） } 1 0 0
*a：実施例 2 4、 比較化合物 4， 5については 2 4日後
*b：実施例 2 4、 比較化合物 4， 5については 1 7日後 第 7 表
Figure imgf000051_0001
* 1 ：ロキソプロフヱン （特公昭 5 8— 4 6 9 9号公報）
* 4 :インドメタシン .
* 5 ： 2 - [ 4一 （トランス一 2—ハイ ドロキシシクロへキサン一 1ーィル メチル） フユニル] プロビオン酸 （特開昭 5 9— 1 9 6 8 3 9号公報） 上記 ¾s比較実験（ラッ卜でのアジュパント関節炎実験） の結果から明らかな ように、本発明のフエニルアルカン酸誘導体は、 類似化合物である比較化合物 1 および 5、並びに代表的な非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタシン （比較 化合物 4 ) に比べて低用量で極めて顕著な関節炎抑制作用を奏すること力判明し
7 ο
薬理実験 5 (マウスでの急性毒性試験）
体重 20 g前後の d d Y系マウスを 1群 10匹ずつで使用した。各マウスに、 0. 5%CMC-Na (0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム） に懸 濁した各用量の薬物溶液を 0. lmlZl 0 gの割合で経口投与して急性毒性試 験を行なった。 本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体の LD50値はいずれも雄およ び雌のマウスで 20 Omg/kg以上であった。
なお、 LD5。値は ^後 7日目に Li tchf i e 1 d-Wi 1 coxon法 により算出した。 次に、 本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体を用いて調製する製剤の処方例につ いて述べる。 なお、 この製剤処方例は Uにすぎず、 公知の方法に準じて各種の 製剤処方となすこと力 iできる。
製剤処方 1
次の配合処方でもって軟膏剤が調製される （全体量 100】
実施例 2の化^! 3. 0： i%
プロピレングリコール 6. 51
ミリスチン酸イソプロビル 5. 51 %
白色ワセリン 85. 01 ϊ%
製剤処方 2
次の配合処方でもってリニメン卜剤が調製される （全体量 10 omm.%)
実施例 2の化合物 1. omm%
エタノール 38. QWM.%
2—ヒドロキシー 4ーメトキシベンゾフエノン
0. 5 % プロピレングリコール 3. 0重量％
メチルセルロース 0. 8重量％
セバシン酸ェチル 3. 0重量％
精製水
水酸化ナトリウム 0. 07重量％
製剤処方 3
次の配合処方でもって軟膏剤が調製される （全体量 100重量％)
実施例 3の化合物 1. omm%
白色ワセリン 78. 0M %
ミリスチン酸イソプロピル 12. om&%
鲸ロウ 6. 0龍％
ポリオキシェチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム
3. o .%
製剤処方 4
次の配合処方でもってゲ Λ ^が調製される （全体量 100遍 %)
実施例 2の化合物 3. 0；
ジィソブロビルアジぺート 3. 0：
エタノール 38. 5；
力ルボキシビニルポリマー 2. 0：
精製水
ヒドロキシプロビルセルロース 2. 0:
プロピレングリコール 7. 0：
ジイソブロパノールァミン 2. 5：
製剤処方 5
次の配合処方でもってゲル状クリーム剤が調製される （全体量 100fi»%) 実施例 6の化合物
イソプロピルミリステ一卜 1. 0M %
エタノール 6. 0ΜΛ% 力ルボキシビニルポリマ- 5； ポリオキシエチレン （55) モノステアレート ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド 4. 0重量％
製剤処方 6
次の配合処方でもって坐剤が調製される （全体量 100: ϊ%) 難例 2の化^) 3. 0 fi%
ポリエチレングリコール 6. 0重
さらしミツロウ 10. 0重
ソルビタンセスキォレエート 4. 49；
中鎖脂肪酸卜リグリセリド 76. 5重
ジブチルヒドロキシトルエン 0. 01:
製剤処方 7
次の配合処方でもって湿 が調製される （全体量 100； 実施例 2の化^ ¾j 3. 0；
ゼラチン 9. 0J
ケィ酸アルミニウム 1. 01
ポリビニルアルコール 4. 51 グリセリン 28. 0MM%
カレボキシメチルセリレロース 3. 0Μ%
製剤処方 8
次の配合処方でもって硬膏剤が調製される （全体量 100： 実施例 3の化合物 3. 0龍％
スチレンーィソブレン一スチレンブロック共重合体
24. 5龍％
(カリフレックス TR1107、 シェル化学社製）
流動パラフィン 43. 5Μ% 水添ロジンエステル 29. 0重量％
製剤処方 9
次の配合処方でもってクリーム剤力調製される （全体量 100歷％) 実施例 3の化合物 3. OM %
セチルアルコール 12. 0重量％
ステアリルアルコール 2. 5重量％
グリセ口一ルモノステアレート 6. 0重量％
1， 3—ブチレングリコール 13. Ο .%
精製水
製剤処方 10
次の配合処方でもってリニメント剤が調製される （全体量 100重量％) 実施例 6の化合物 3. omm%
カルボキシメチルセルロース 0
PH調翻 (ρΗ5. 0〜7· 5)
ポリエチレングリコール 7. 0；
製剤処方 11
次の配合処方でもって坐剤が調製される （全体量 100:
実施例 6の化合物 3. 0龍％
ポリエチレングリコール 400 10. 0重量％
ポリエチレングリコール 1,000 29. 0重量％
ポリエチレングリコール 6， 000 43. ΒΜ %
プロピレングリコール 適量
製剤処方 12
次の配合処方でもって脂肪乳剤の注射剤力調製される <
実施例 2の化合物 （Na塩） 3. Og
日局大豆油 20. Og
精製大豆リン脂質 2. 5g
グリセリン 5. 0 g
蒸留水 175ml 製剤処方 13
次の配合処方でもって水性の注射剤力 S調製される。
実施例 3の化合物 （N a塩） 2. 0g
ベンジルアルコール 2. 0g
ニコチンアミド 3. 0g
プロピレングリコール 40. 0g
蒸留水 100ml
製剤処方 14
次の配合処方でもつて点眼剤が調製される。
実施例 2の化合物 丄 Omg
ホウ砂 6 Omg
ホウ酸 9 Omg
塩化ナトリウム 3 Omg
3—シクロデキストリン 10 Omg
(全体量を 10 Omlとする）
製剤処方 15
次の配合処方でもって翻が調製される （全体量 100 %)
実施例 2の化^) 20. 0龍％
フマル酸 10. 0Μ %
リン酸水素カルシウム 45. 0重量％
乳糖 24. 0ΜΜ%
タルク 1. 0S :%
この錠剤に、 ェチルセルロース、 ポリビニレピロリドン K30、 タルクおよび エチルアルコールからなるコーティング液を常法に従ってスプレーコーティング を施して徐放^ を調製した。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 新規なフェニルアルカン酸誘導体およびこれを含有ずる 製剤が提供される。 本発明のフエ二ルアルカン酸誘導体は、 前述した先行技術に開示されている類 似化合物との薬理比較実験において全く予想し難い顕著な薬理活性を有すること が明らかとなった。 すなわち、 本発明のフエニルアルカン酸誘導体は、 力ラゲ二 ン足跛浮腫実験による顕著な炎症抑制作用、 ランダルーセリット法による顕著な 鎮痛作用、 胃粘膜障害実験による潰瘍形成作用の減弱、 アジュバント関節炎実験 による顕著な関節炎抑制作用等を有することカ袢 月した。
このように、 本発明のフェニルアルカン酸誘導体は優れた消炎作用および Zま たは鎮痛作用を有しており、 力 胃腸管障 の副作用も弱く、 ^：性力缟いも のであるので、 優れた消炎♦鎮痛作用および抗リュウマチ作用を有する非ステロ ィド系抗炎症剤および または鎮痛剤として医薬産業上極めて有用なものであ る。

Claims

求 の 範 囲 下記式 (1)
Figure imgf000058_0001
[式 1中、 n1は 1または 2の整数を、 X1はハロゲン原子、 アルコキシ基また はニトロ基を、 R1は水素原子またはアルキリ を、 R2は水素原子または低級 アルキル基をそれぞれ意昧する]
で表されるフェニルアルカン^!導体。
2. 2— [3—クロロー 4一 （2—才キソシクロへキサン一 1ーィルメチル ) フヱニル]ブロビオン酸である、 請求の範囲第 1項に記載のフエニルアルカン
3 下記式 -(3) で表される化合物と下記式（4) で表される化合物と
Figure imgf000058_0002
(3)
[式 3， 4中、 nlは 1または 2の腿を、 X1はハロゲン原子、 アルコキシ基 またはニトロ基を、 R2は水素原子または髓アルキリ bSを、 Y1はハロゲン原 子を、 A1 は CN、 C0NH2または COOR1 (R1は水素原子またはアルキ リレ基） をそれぞれ意味する]
を不活性溶媒中で ^させた後、 S応で得られた^物を酸処理することを特 徵とする、 請求の範囲第 1項に記載のフェニルアルカン «導体の製造方法。
4. 前記酸処理により得られた化合物をさらに水あるいは含水アルコール中 で無機塩基または無機酸の存 で加水分解させることを體とする、 請求の範 囲第 3項に記載の製造方法。
5. 下記式 ( 3 ) で表される化合物と下記式 （6 ) で表される化合物と
Figure imgf000059_0001
(3)
[式 3， 6中、 n 1 は 1または 2の整数を、 X 1 は Λロゲン原子、 アルコキシ基 またはニトロ基を、 R2 は水素原子または低級アルキル基を、 Y2 はハロゲン原 子をそれぞれ意味する]
を不活性溶媒中で反応させた後、 該 SJ^で得られた生成物を酸処理し、 ハロゲン 化処理し、 さらにエチレングリコールと反応させて下記式 （9 )
Figure imgf000059_0002
(9)
[式 9中、 Y3 はハロゲン原子を意味し、 n 1、 X 1、 R2 は前記式 3， 6中と 同様の意味を有している]
で表される化合物を得、 該化合物を不活性溶媒中でシアン化物と SiSさせ、 さら に無機酸中で加水分解 ·脱ケタール化させることを特徴とする、 請求の範囲第 1 項に記載のフェニルアルカン酸誘導体の製造方法。
6. 前記加水分解 ·脱ケタール化により得られた化合物をさらにエステル化 させることを特徴とする、 請求の範囲第 5項に記載の製造方法。
7. 下記式 （9 )
Figure imgf000059_0003
(9) [式 9中、 n 1は 1または 2の整数を、 X 1はハロゲン原子、 アルコキシ基また はニトロ基を、 R2は水素原子または低級アルキル基を、 Y3はハロゲン原子を それぞれ意味する]
で表される化合物を不活性溶媒中でマグネシウムと させてグリニヤ一ル試薬 を得、 さらに該グリ二ヤール試薬を無溶媒あるいは不活性溶媒中で炭酸ガスまた は固体炭酸と させた後に無機酸で分解 ·脱ケタール化させることを とす る、 請求の範囲第 1項に記載のフェニルアルカン酸誘導体の製造方法。
8 · 前記分解 ·脱ケタール化により得られた化合物をさらにエステル化させ ることを特徴とする、請求の範囲第.7項に記載の製造方法。
9. 請求の範囲第 1項に記載のフェニルアルカン酸誘導体を含有することを 特徴とする抗炎 。
10. 請求の範囲第 1項に記載のフエ二ルアルカン嶋導体を含有することを とする鎮 。
11* 請求の範囲第 1項に記載のフエ二ルアルカン酸誘導体を含有してなるこ とを特徵とする外用製剤。
12. 前 用製剤が点眼剤、硬膏剤、 m u軟膏剤、 ゲリ u^、 クリーム剤
、ゲル状クリーム剤、 リニメント剤、坐剤、点鼻剤、エアゾーリ 』、 口翻、 パ またはローション剤である、 請求の範囲第 11項に記載の外用製剤。
13. 下記式 (2 )
Figure imgf000060_0001
[式 2中、 n2は 1または 2の整数を、 X2はハロゲン原子、 アルコキシ基また はニトロ基を、 Z 1は水素原子またはァシル基を、 R3 , R4は同一でも異なつ てもよく、水素原子またはアルキル基をそれぞれ意味する] ' で表されるフェニルアルカン酸誘導体。
14. 下記式 （2 a)
Figure imgf000061_0001
[式 2 a中、 n2 は 1または 2の整数を、 X2 'はハロゲン原子、 アルコキシ基ま たはニトロ基を、 R3， RA は同一でも異なってもよく、 水素原子またはアルキ ル基をそれぞれ意味する]
で表される、 トランス配位の請求の範囲第 13項に記載のフェニルアルカン酸誘導 体。
15. 下記式 （2 b)
Figure imgf000061_0002
[式 2 b中、 n2 は 1または 2の整数を、 X2 はハロゲン原子、 アルコキシ基ま たはニトロ基を、 R3 ， は同一でも異なってもよく、 水素原子またはアルキ ル基をそれぞれ意味する]
で表される、 トランス配位の請求の範囲第 13項に記載のフエ二ルアルカン酸誘導 体。
16. 下記式 (12) で表されるィ匕合物と下記式 （13) で表される化合物と
Figure imgf000061_0003
ひ 3) [式 12, 13中、 n2は 1または 2の整数を、 X2 はノ\ロゲン原子、 アルコキシ基 またはニトロ基を、 は水素原子またはァリレキル基を、 Y4 はハロゲン原子を 、 A2 は CN、 C0 NH2 または C 0 0 R3 (R3 は水素原子またはアルキ ) をそれぞれ意味する]
を不活性溶媒中で Μίδさせた後、 SiSで得られた^ 物を酸処理し、 さらに不 活性溶媒中で還元させることを體とする、 請求の範囲第 13項に記載のフエニル アル力ン酸誘導体の製造方法。
17. 前記酸処理により得られた化合物をさらに水あるいは含水アルコール中 で無機塩基または無機酸の METで加水分解させることを特徴とする、 請求の範 囲第赚こ記載の製造方法。
18. 前記加水分解により得られた化^！をさらに不活性溶媒中でァシル化さ せることを とする、 請求の範囲第 17ίΙに記載の製造方法。
19. 請求の範囲第 14項に記載の式 （2 a) で表されるトランス配位のフエ二 ルアルカン酸誘導体-と請求の範囲第 15項に記載の式 （2 b) で表されるトランス 配位のフエ二ルアルカン酸誘導体とからなる混^を リパーゼ でァシ ル化剤と反応させ、 式（2 b) で表される誘導体を下記式 (2 c)
Figure imgf000062_0001
[式 2 c中、 n2は 1または 2の整数を、 X2 はハロゲン原子、 アルコキシ基ま たはニトロ基を、 R3， R"は同一でも異なってもよく、 水素原子またはアルキ ル基を、 A cはァシル基をそれぞれ意味する]
で表されるフエ二ルアルカン酸誘導体とした後、 式 （2 a) で表される誘導体と 式（2 c ) で表される誘導体とを分離することを 1tとする、 フエニルアルカン 酸誘導体の光学異性体の分離方法。
20. 請求の範囲第 13項に記載のフェニルアルカン酸誘導体を含有す ことを 特徴とする抗炎^ 。
21. . 請求の範囲第 13項に記載のフエニルアルカン酸誘導体を含有することを 特徴とする鎮痛剤。
22. 請求の範囲第 13項に記載のフエ二ルアルカン酸誘導体を含有してなるこ とを特徴とする外用製剤。
23. 前記外用製剤力点眼剤、 硬膏剤、 湿布剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリ一ム剤 、 ゲル状クリーム剤、 リニメント剤、 坐剤、 点鼻剤、 エアゾール剤、 口腔剤、 A ヅブ剤またはローション剤である、 請求の範囲第 22項に記載の外用製剤。
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JP5503475A JP2745436B2 (ja) 1991-08-10 1992-08-04 フェニルアルカン酸誘導体、その製造方法並びにその光学異性体の分離方法
EP92916116A EP0641760B1 (en) 1991-08-10 1992-08-04 Phenylalkanoic acid derivative, production thereof, and separation of optical isomers thereof
AU23909/92A AU656411B2 (en) 1991-08-10 1992-08-04 Phenylalkanoic acid derivative, production thereof, and separation of optical isomers thereof
CN92109051.XA CN1033086C (zh) 1991-08-10 1992-08-10 苯基烷酸衍生物的制造方法
US08/193,081 US5434292A (en) 1991-08-10 1994-02-04 Phenylalkanoic acid derivatives, process for producing the same and process for separating optical isomers thereof
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001199883A (ja) * 1999-11-10 2001-07-24 Toko Yakuhin Kogyo Kk 消炎鎮痛外用剤
WO2008032665A1 (fr) * 2006-09-11 2008-03-20 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Nouveau dérivé de l'acide phénylacétique
JP2010024239A (ja) * 1998-05-06 2010-02-04 Kowa Co 消化管運動抑制剤
WO2010098251A1 (ja) 2009-02-26 2010-09-02 国立大学法人 熊本大学 ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2013099553A1 (ja) * 2011-12-27 2013-07-04 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ２－フルオロフェニルプロピオン酸誘導体
CN109134261A (zh) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 一种洛索洛芬衍生物
CN109134262A (zh) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 一种洛索洛芬衍生物
JP2022552590A (ja) * 2020-09-09 2022-12-19 南京海融医薬科技股▲フン▼有限公司 アリールプロピオン酸誘導体、医薬組成物、その調製方法および使用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
JPH0990573A (ja) * 1995-09-28 1997-04-04 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料の処理用固体現像補充剤及び現像処理方法
US6635674B1 (en) 1998-11-06 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents
JP2000143540A (ja) * 1998-11-06 2000-05-23 Bristol Myers Squibb Co 非ステロイド系消炎鎮痛薬含有外用剤
DE19935159A1 (de) * 1999-07-27 2001-02-22 Schuster Wolfgang Mittel zur Muskelentspannung
AU7998800A (en) * 1999-10-04 2001-05-10 R. Steven Marcus Medical cutting tool lubricant composition
US6497859B1 (en) * 2000-11-17 2002-12-24 Noville Inc. Cooling agents, pharmaceutical compositions having cooling agents and processes for making and using same
US20030225031A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Quay Steven C. Administration of acetylcholinesterase inhibitors to the cerebral spinal fluid
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
CN110041191A (zh) * 2019-04-30 2019-07-23 湖南九典宏阳制药有限公司 一种培比洛芬的纯化方法
CN115836047B (zh) * 2021-12-24 2024-02-13 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂
CN116478050B (zh) * 2022-04-19 2023-11-28 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
CN115161847A (zh) * 2022-07-05 2022-10-11 晋江康邦拓新材料科技有限公司 一种抗菌防臭鞋材内里衬布及其加工方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53135958A (en) * 1977-04-05 1978-11-28 Sankyo Co Ltd Substituted phenylacetic acid derivatives and their preparation
JPS54103852A (en) * 1978-01-27 1979-08-15 Schering Ag Novel phenyl acetate derivative*its manufacture and inflammation therapeutic medicine containing said derivative
JPS574919A (en) * 1980-06-09 1982-01-11 Sankyo Co Ltd Anti-inflammatory for external use
JPS59196839A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53135958A (en) * 1977-04-05 1978-11-28 Sankyo Co Ltd Substituted phenylacetic acid derivatives and their preparation
JPS54103852A (en) * 1978-01-27 1979-08-15 Schering Ag Novel phenyl acetate derivative*its manufacture and inflammation therapeutic medicine containing said derivative
JPS574919A (en) * 1980-06-09 1982-01-11 Sankyo Co Ltd Anti-inflammatory for external use
JPS59196839A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 31, No. 12, December 1983, Tokyo, Japan, S. NARUTO et al, "Optical Resolution and Determination of Absolute Configuration of (+)-2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)phenyl]pro pionic Acids", p. 4286-94 *
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 31, No. 12, December 1983, Tokyo, Japan, S. NARUTO et al, "Synthesis of Eight Possible Optically Active Isomers of 2-[4-(2-Hydroxycyclopentylmethyl)phenyl]pro pionic Acid", p. 4319-23 *
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 2, February 1984, Columbus, USA, A. TERADA et al, "Synthesis and Antiinflammatory Activity of [(Cycloalkylmethyl phenyl]acetic Acids and Related Compounds", p. 212-5 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010024239A (ja) * 1998-05-06 2010-02-04 Kowa Co 消化管運動抑制剤
JP2012251004A (ja) * 1998-05-06 2012-12-20 Kowa Co 消化管運動抑制剤
JP2001199883A (ja) * 1999-11-10 2001-07-24 Toko Yakuhin Kogyo Kk 消炎鎮痛外用剤
US8148421B2 (en) 2006-09-11 2012-04-03 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Phenylacetic acid derivative
JPWO2008032665A1 (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 株式会社富士薬品 新規フェニル酢酸誘導体
JP4538072B2 (ja) * 2006-09-11 2010-09-08 株式会社富士薬品 新規フェニル酢酸誘導体
CN101535289B (zh) * 2006-09-11 2013-06-05 株式会社富士药品 苯乙酸衍生物
AU2007295510B2 (en) * 2006-09-11 2011-09-01 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Novel phenylacetic acid derivative
WO2008032665A1 (fr) * 2006-09-11 2008-03-20 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Nouveau dérivé de l'acide phénylacétique
KR20110137321A (ko) 2009-02-26 2011-12-22 고꾸리쯔다이가꾸호오진 구마모또 다이가꾸 록소프로펜 유도체 및 그것을 함유하는 의약
EP2402305A1 (en) * 2009-02-26 2012-01-04 National University Corporation Kumamoto University Loxoprofen derivative and pharmaceutical containing same
EP2402305A4 (en) * 2009-02-26 2012-07-18 Univ Kumamoto Nat Univ Corp LOXOPROFEN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL PRODUCT CONTAINING SAME
WO2010098251A1 (ja) 2009-02-26 2010-09-02 国立大学法人 熊本大学 ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬
JP2010195727A (ja) * 2009-02-26 2010-09-09 Kumamoto Univ ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2013099553A1 (ja) * 2011-12-27 2013-07-04 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ２－フルオロフェニルプロピオン酸誘導体
JP2013133323A (ja) * 2011-12-27 2013-07-08 Ltt Bio-Pharma Co Ltd ２−フルオロフェニルプロピオン酸誘導体
US9221786B2 (en) 2011-12-27 2015-12-29 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 2-fluorophenyl propionic acid derivatives
CN109134261A (zh) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 一种洛索洛芬衍生物
CN109134262A (zh) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 一种洛索洛芬衍生物
JP2022552590A (ja) * 2020-09-09 2022-12-19 南京海融医薬科技股▲フン▼有限公司 アリールプロピオン酸誘導体、医薬組成物、その調製方法および使用

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