KR20220035334A - 아릴프로피온산 유도체, 약학적 조성물 및 이의 제조방법과 응용 - Google Patents

아릴프로피온산 유도체, 약학적 조성물 및 이의 제조방법과 응용 Download PDF

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Abstract

본 출원은 구조식 (I)로 표시되는 아릴프로피온산 유도체, 약학적 조성물 및 이의 제조방법과 응용을 제공한다. 상기 아릴프로피온산 유도체는 양호한 반감기, 약동학적 특성 및 체외 안정성을 구비하며, 제제로 제조된 후 약물의 효과를 상승시키고, 독성을 감소시키는 역할을 할 수 있어, 종래의 비스테로이드성 항염증 약물에 존재하는 빈번한 투여, 위장 부작용 및 환자의 순응도가 나쁜 등 결함을 개선하였다.
[구조식 (I)]

Description

아릴프로피온산 유도체, 약학적 조성물 및 이의 제조방법과 응용
본 출원은 약물 분야에 속하며, 구체적으로 아릴프로피온산 유도체 및 이의 제조방법과 응용, 및 상기 아릴프로피온산 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
록소프로펜나트륨은 일본 Daiichi Sankyo Company Limited에서 개발한 아릴프로피온산계 비스테로이드성 항염증 약물로 비선택성 시클로옥시게나제 억제제이며, 프로스타글란딘과 불포화지방산의 합성에서의 아라키돈산의 촉매작용을 억제하는것을 통해 항염진통의 약효를 산생한다. 현재 록소프로펜나트륨은 임상에서 경구 제제와 외용제제만 존재한다. 경구투여는 반감기가 비교적 짧기 때문에, 1일 3~4회 투여해야 하며, 이는 위장 손상을 일으키기 쉽고, 특히 장기투여가 필요한 환자나 위궤양 환자의 경우, 견디기 힘든 경우가 많다.
록소프로펜나트륨은 전구약물의 일종으로, 인체내에서 카르보닐 환원효소의 작용하에 이의 시클로펜탄온그룹을 입체선택적으로 환원시켜, 이론적으로 8개의 입체이성질체를 생성하는바, 여기서 주요 생물활성을 발휘하는 것은 이의 활성 대사물인 (S)-2-(4-(((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)메틸)페닐)프로피온산(화합물 a)이며, 구조식은 다음과 같다.
[화합물 a]
본 발명자는 약물 개발 단계에서 록소프로펜의 활성 대사물은 외관이 백색 또는 백색에 유사한 고체이며, 정제수에서 용해도가 낮고, 알칼리성 수용액에 용해된다는 것을 발견하였다. 이의 물리화학적 안정성은 나쁘고, 고온, 고습, 냉백형광등 및 자외선램프의 조건하에서 끈적거리고 황변경향이 있으며, 고체간에 수분을 흡수하여 접착하기 쉬워, 고체제제를 제조하는데 어려움이 있다. 따라서 록소프로펜 활성물질, 즉 화합물 a의 구조를 추가로 최적화하여 개조할 필요가 있다.
본 발명은 물리화학적 안정성은 나쁘고, 고온, 고습, 냉백형광등 및 자외선램프의 조건하에서 끈적거리고 황변경향이 있으며, 고체간에 수분을 흡수하여 접착하기 쉬워, 고체제제를 제조하는데 어려움이 있는 록소프로펜 활성물질을 최적화하여 상기 문제점을 해결한 아릴프로피온산 유도체 및 이의 제조방법과 응용, 및 상기 아릴프로피온산 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은 록소프로펜의 활성물질, 즉 화합물 a의 구조를 추가로 최적화하고, 활성 대사물의 카르복실기에 대해 유도체화하여 일련의 에스테르계 유도체를 설계 및 제조하는바, 화합물 자체에 존재하는 용해도가 낮고, 안정성이 나쁜 결함을 극복함과 동시에 록소프로펜나트륨에 비해 투여량을 감소시켰다.
본 출원은 아릴프로피온산 유도체, 약학적 조성물 및 이의 제조방법과 응용을 제공한다.
제1측면에서, 본 출원은 아릴프로피온산 유도체, 즉 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공하며,
[구조식 (I)]
여기서, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-40알킬, C2-40알케닐, C2-40알키닐, C1-40알콕시, C3-40시클로알킬, C3-40시클로알킬옥시, 3-20원 헤테로고리기, C6-20아릴, 5-20원 헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러 개의 Ra에 의해 치환된 3-20원 헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-40알킬, C1-40알콕시 및 C6-20아릴아실로부터 선택된다.
본 출원의 실시방안에 따르면, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-20알킬, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C1-20알콕시, C3-20시클로알킬, C3-20시클로알킬옥시, 5-10원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러 개의 Ra에 의해 치환된 5-14원 헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-20알킬, C1-20알콕시 및 C6-20아릴아실로부터 선택된다.
본 출원의 실시방안에 따르면, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬옥시, 5-10원 헤테로고리기, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러 개의 Ra에 의해 치환된 5-10원 헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C6-10아릴아실로부터 선택되며;
본 출원의 실시방안에 따르면, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬옥시, 5-8원 헤테로고리기, C6-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러 개의 Ra에 의해 치환된 5-8원 헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C6-10아릴아실로부터 선택되며, 예를 들어 벤조일기로부터 선택되며;
본 출원의 실시방안에 따르면, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고; R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 으로부터 선택되며; 는 연결 부위를 나타낸다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은 바람직하게는 이하 구조로부터 선택된다:
제2측면에서, 본 출원은 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 화합물 a과 화합물 b를 반응시켜 구조식 (I)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
여기서, R1, R2 및 R3은 모두 독립적으로 상기 언급된 정의를 구비하고;
L은 할로겐 및 히드록실과 같은 이탈기로부터 선택되고;
화합물 a는 록소프로펜의 활성 대사물, 즉 (S)-2-(4-(((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)메틸)페닐)프로피온산이며;
본 출원의 실시방안에 따르면, 상기 화합물 b는 이하 구조식 3 또는 구조식 4로 표시되는 화합물로부터 선택되며:
[구조식 3]
[구조식 4]
여기서, R1, R2 및 R3은 모두 독립적으로 상기 언급된 정의를 구비하고;
X는 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 상기 제조방법은 유기용매의 존재하에 수행될 수 있으며; 예를 들어, 상기 유기용매는 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드; 에틸프로필에테르, n-부틸에테르, 아니솔, 페네틸에테르, 시클로헥실메틸에테르, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디메틸글리콜, 디페닐에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 디이소부틸에테르, 디이소아밀에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 메틸 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르, 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르와 같은 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 류; 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 크실렌; 및 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트와 같은 에스테르류 중 적어도 1종으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 상기 제조방법은 염기와 같은 산 결합제의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 염기는 유기염기 또는 무기염기일 수 있으며, 여기서, 상기 무기염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물, 수산화물, 알콕사이드, 아세트산염, 불화물, 인산염, 탄산염 및 중탄산염 중 적어도 1종으로부터 선택될 수 있으며, 바람직한 염기는 나트륨 아미드, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 불화칼륨, 불화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산세슘이며; 상기 유기염기는 3차 아민, 치환 또는 비치환의 피리딘 및 치환 또는 비치환의 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리-n-헥실아민, 트리시클로헥실아민, N-메틸시클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,3- 또는 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 4-디메틸 아미노피리딘, 퀴놀린, 메틸퀴놀린, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸-1,4-디아자시클로헥산, N,N-디에틸-1,4-디아자시클로헥산, 1,8-비스 (디메틸아미노)나프탈렌, 디아자비시클로옥탄(DABCO), 디아자비시클로노난(DBN), 디아자비시클로운데칸(DBU), 부틸 이미다졸 또는 메틸 이미다졸 중 적어도 1종으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 상기 제조방법은 상전이 촉매와 같은 촉매의 존재하에 수행될 수 있으며; 여기서, 상기 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB), 테트라부틸암모늄 클로라이드(TBAC), 테트라부틸암모늄 요오다이드(TBAI), 칼륨 요오다이드, 나트륨 요오다이드 또는 18-크라운-6으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 상기 제조방법의 반응 온도는 -5~80℃이며, 예를 들어 0~50℃이고, 예시적으로 10℃, 20℃, 25℃, 30℃, 40℃이다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 상기 제조방법의 반응 시간은 0.5~24시간이며, 예를 들어 1~12시간이고, 예시적으로 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간이다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은 구조식 1 또는 구조식 2로 표시되는 화합물을 구비하며:
[구조식 1]
[구조식 2]
본 출원에서 제공하는 구조식 1로 표시되는 화합물의 제조방법의 반응식은 다음과 같다:
여기서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이며;
구조식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다:
특정 온도에서, 화합물 a, 구조식 (3)으로 표시되는 화합물 (X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 임)을 일정량 취하여 반응 용기에 넣고, 반응 용매를 적당량 첨가하여 혼합한 후 산 결합제를 반응 용기에 천천히 첨가하고, 첨가완료후 반응액을 특정 온도에서 특정 시간 동안 교반하여 반응시킨다. X가 Cl인 경우, 상전이 촉매를 반응에 첨가하거나 가열을 통해 반응 과정을 가속화시킬 수 있다. 반응 후 처리시, 반응액을 추출, 세척, 건조 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목표 화합물을 얻는다.
여기서, 제조과정에서 반응 온도는 -5~80℃이고, 총 반응 시간은 0.5~24시간 이며; 사용된 산 결합제는 무기염기인 NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3 또는 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, DMAP, DIEA, DBU 중 1종 또는 여러 종이며; 반응 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, DMF, DMAc, 에틸 아세테이트 또는 에틸 에테르 중 1종 또는 여러 종이며; 사용된 상전이 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 18-크라운-6 등일 수 있으며; 특정 화합물의 합성 실험방법은 구체적인 실시예를 참조해야 한다.
본 출원에서 제공하는 구조식 2로 표시되는 화합물의 제조방법의 반응식은 다음과 같다:
여기서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고;
구조식 2로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다:
특정 온도에서, 화합물 a, 구조식 (4)으로 표시되는 화합물 (X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 등임)을 일정량 취하여 반응 용기에 넣고, 반응 용매를 적당량 첨가하여 혼합한 후 산 결합제를 반응 용기에 천천히 첨가하고, 첨가완료후 반응액을 특정 온도에서 특정 시간 동안 교반하여 반응시킨다. X가 Cl인 경우, 상전이 촉매를 반응에 첨가하거나 가열을 통해 반응 과정을 가속화시킬 수 있다. 반응 후 처리시, 반응액을 추출, 세척, 건조 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목표 화합물을 얻는다.
여기서, 제조과정에서 반응 온도는 -5~80℃이고, 총 반응 시간은 0.5~24시간 이며; 사용된 산 결합제는 무기염기인 NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3 또는 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, DMAP, DIEA, DBU 중 1종 또는 여러 종이며; 반응 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, DMF, DMAc, 에틸 아세테이트 또는 에테르 중 1종 또는 여러 종이며; 사용된 상전이 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 18-크라운-6 등일 수 있으며; 구체 화합물의 합성 실험방법은 구체적인 실시예를 참조해야 한다.
본 출원의 실시방안에 따르면, R2가 수소인 경우, 구조식 3으로 표시되는 할로겐화 유기탄산 에스테르의 제조방법은 촉매 존재하에서 알데히드와 유기 아실 염화물 또는 아실 브롬화물을 반응시켜 얻는 것을 포함한다.
반응식은 다음과 같다:
여기서, X는 염소 또는 브롬이며, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이며;
구조식 (3)으로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다:
특정 온도에서, 알킬 아실 염화물 또는 아실 브롬화물 (R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 임)과 촉매(예를 들어 ZnCl2)를 일정량 취하여 반응 용기에 넣고, 반응 용매를 첨가하여 계속하여 교반하며, 반응 용기를 N2로 3회 교환한 다음 반응 용기에 알데히드류 화합물 (R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 임)을 천천히 첨가하고, 첨가완료후 특정 온도에서 특정 시간 동안 반응하도록 반응을 조절한 후, 반응액을 농축하여 용매를 제거하고, 세척, 농축 또는 증류를 통해 목표 화합물을 얻는다.
여기서, 상기 제조과정에서 반응 온도는 -5~80℃이고, 총 반응 시간은 1~8시간 이며; 여기서 가 아실 염화물일 경우(X는 염소임), 알데히드와 반응할 때 가열이 필요하고 반응시간이 비교적 길다. 사용되는 촉매는 일반적으로 ZnCl2이며, 사용되는 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란, DMF, 톨루엔 또는 에틸 에테르 중 1종 또는 여러 종이며; 구체 화합물의 합성 실험방법은 구체적인 실시예를 참조해야 한다.
본 출원의 실시방안에 따르면, R2가 수소인 경우, 구조 4로 표시되는 할로겐화 유기탄산 에스테르(X는 염소 또는 요오드임)의 제조방법은 유기 알데히드가 우선 트라이포스겐과 저온 반응하여 클로로알킬포르메이트 중간물을 수득한 다음, 클로로알킬포르메이트가 다시 상응하는 유기 알코올과 반응하여 염소화 유기탄산 에스테르를 수득하는 단계를 포함한다. 염소화 유기탄산 에스테르는 추가로 NaI와 반응하여 요오드화 유기탄산 에스테르를 합성할 수 있다.
여기서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이며;
본 출원의 실시방안에 따르면, 구조식 4로 표시되는 염소화 유기탄산 에스테르(X는 Cl임)의 제조방법은 아래 단계를 포함한다:
단계 1: 트라이포스겐, 산 결합제 및 반응 용매를 반응 용기에 넣고, 반응 용기를 저온 환경에 방치하고 N2 보호하에, 알데히드계 화합물 을 상기 반응 용기에 천천히 적가하며, 적가 완료후 0℃에서 특정 시간 동안 반응을 계속시킨 다음, 잔류액을 감압하고 가스를 제거(배출된 가스는 알칼리용액에 의해 흡수)하여 실온에서 감압 농축하여 용매를 제거하고, 증류방법에 의해 클로로알킬 클로로포르메이트를 얻고;
단계 2: 상기 단계에서 얻은 클로로알킬클로로포르메이트와 알킬 알코올 R3-OH각각을 반응 용매가 담긴 무수 무산소의 반응 용기에 넣고, 0℃의 얼음욕에 방치한 다음, 산 결합제(예를 들어 피리딘 등)를 천천히 첨가하며, 첨가완료 후 반응을 실온으로 옮겨 특정 시간 동안 계속하여 교반 반응시킨 후, 반응액을 세척, 건조, 감압농축하여 구조식 4의 염소화 유기탄산 에스테르(X는 Cl임)를 얻고; 및
단계 3: N2의 보호하에, 전단계에서 제조하여 얻은 염소화 유기탄산 에스테르, 무수NaI, 상전이 촉매 또는 건조제 등을 반응 플라스크에 넣고, 용매를 첨가하여 혼합하고 특정 시간 동안 가열하여 반응한 후, 반응을 실온으로 낮춘 다음 차례대로 5%~25%의 티오황산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조, 농축하여 용매를 제거한 후 또는 추가로 증류에 의해 요오드화 유기탄산 에스테르를 얻는다.
여기서, 상기 제조과정의 반응 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 에틸 에테르 중 1종 또는 여러 종일 수 있고; 산 결합제는 피리딘, 트리에틸아민, DIEA, DBU 또는 NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3 중 1종 또는 여러 종일 수 있고; 반응 시간은 일반적으로 0.5~2시간이며, 최종으로 얻은 화합물은 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행할 수 있다. 구체 화합물의 합성 실험방법은 구체적인 실시예를 참조해야 한다;
본 출원의 실시방안에 따르면, 본 출원은 구조 4로 표시되는 요오드화 유기탄산 에스테르(구조식 4의 X는 요오드임)의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 전단계에서 제조하여 얻은 염소화 유기탄산 에스테르를 NaI와 반응시켜 얻는것이다.
반응식은 다음과 같다:
여기서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이며; 상기 요오드화 유기탄산 에스테르(구조식 4의 X는 요오드임)의 제조 방법은 다음과 같다: N2의 보호하에, 전단계에서 제조하여 얻은 염소화 유기탄산 에스테르, 무수NaI, 상전이 촉매 또는 건조제 등을 반응 플라스크에 넣고, 용매를 첨가하여 혼합하고 특정 시간 동안 가열하여 반응한 후, 반응을 실온으로 낮춘 다음 차례대로 5%~25%의 티오황산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조, 농축하여 용매를 제거한 후 또는 추가로 증류에 의해 요오드화 유기탄산 에스테르를 얻는다.
여기서, 상기 제조과정에서 사용된 상전이 촉매는 18-크라운-6, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등일 수 있고; 반응에 첨가할 수 있는 건조제는 CaCl2, MgSO4, Na2SO4 등일 수 있고; 반응 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, DMAc 등 일수 있고; 반응 온도는 25~100℃이며; 반응 시간은 1~12시간이다.
제3측면에서, 본 출원은 비스테로이드성 항염증 약물의 제조에서의 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 응용을 제공한다.
본 출원의 실시방안에 따르면, 상기 약물은 류마티스관절염, 요통, 편두통, 신경통, 어깨 관절주위염, 골성관절염, 목 어깨 손목 증후군의 소염 및/또는 진통, 수술 후, 외상 후 또는 발치 후의 진통 및/또는 소염, 급성 상기도 염증 해열 및/또는 진통의 치료에 사용할 수 있다.
본 출원은 류마티스관절염, 요통, 편두통, 신경통, 어깨 관절주위염, 골성관절염, 목 어깨 손목 증후군의 소염 및/또는 진통, 수술 후, 외상 후 또는 발치 후의 진통 및/또는 소염, 급성 상기도 염증 해열 및/또는 진통을 치료하는 방법을 더 제공하며, 이는 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 예방 또는 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시방안에서, 상기 환자는 인간이다.
본 출원은 류마티스관절염, 요통, 편두통, 신경통, 어깨 관절주위염, 골성관절염, 목 어깨 손목 증후군의 소염 및/또는 진통, 수술 후, 외상 후 또는 발치 후의 진통 및/또는 소염, 급성 상기도 염증 해열 및/또는 진통의 치료에 사용되는 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약학적 조성물을 더 제공한다.
약물로 사용되는 경우, 본 출원의 화합물을 약학적 조성물의 형식으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 또는 전신 치료가 필요한지 여부 및 치료 부위에 따라 여러 가지 방식으로 투여될 수 있다. 국소(예를 들어, 경피, 피부, 눈 및 비강, 질 및 직장을 포함한 점막을 통해 약물전달), 폐(예를 들어, 분무기를 통한 것을 포함하여, 분말 또는 에어로졸제를 흡입하거나 취입; 기관내, 비강), 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 혹은 척수강내 또는 뇌실내 투여와 같은 두개내 투여를 포함한다. 이는 단일 대제량의 형식으로 비경구적으로 투여할 수 있거나, 예를 들어 연속 주입 펌프에 의해 투여할 수 있다. 국소 투여를 위한 약학적 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 세제, 크림제, 겔제, 점제, 좌제, 분무제, 액체제, 지방 에멀젼 주사제 및 파우더제를 포함할 수 있다. 일반적인 약물 담체, 물, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적 또는 수요적일 수 있다.
본 출원의 약학적 조성물을 제조할 때, 일반적으로 활성성분과 부형제를 혼합하는데, 부형제를 통해 희석하거나 예를 들어 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 기타 용기 형식의 이러한 담체에 충전된다. 부형제가 희석제로 사용되는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 용매, 담체 또는 활성성분의 매개체 역할을 한다. 따라서 조성물은 다음과 같은 형식일 수 있다: 정제, 환제, 파우더제, 캡슐제, 주사제, 로젠지, 사쉐, 카세제(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁제, 에멀젼제, 용액제, 점안제, 시럽제, 겔제, 연고제, 에어로졸제(고체 또는 액체 용매에 용해됨) 또는 습포제(cataplasm); 예를 들어 최대 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질의 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사 용액 및 무균포장 분말을 포함한다.
적합한 부형제의 일부 실예에는 유당, 포도당, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 규산칼슘, 미결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸셀룰로스가 포함된다. 제제에는 활석 가루, 스테아린산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제(flowable agent); 메틸 벤조에이트 및 히드록시프로필 벤조에이트와 같은 방부제; 감미제 및 향미제가 포함될 수 있다. 본 출원의 조성물은 환자에게 투여된 후 활성성분의 즉시 방출, 지속 방출 또는 지연 방출의 작용을 제공하기 위해, 본 분야에서 공지된 방법을 사용하여 조제할 수 있다.
단위 제형에 따라 조성물을 제조할 수 있으며, 각 투여량은 약 5~1000mg 함유하며, 보다 일반적으로는 약 100~500mg의 활성성분을 함유한다. "단위 제형"이라는 용어는 인간 환자 및 기타 포유동물에 사용하기 적합한 물리적으로 분리된 단일 투여량을 가리키며, 각 단위는 적합한 약물 부형제와 혼합되는, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정량의 활성 물질을 포함한다.
활성 화합물의 유효 투여량의 범위는 아주 클 수 있고, 일반적으로 약용 유효량에 따라 투여한다. 하지만 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 주치의가 치료하는 병증, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등 관련 상황에 따라 결정하는 것으로 이해해야 한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성성분을 약물 부형제와 혼합시켜, 본 출원 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 프리포뮬레이션 조성물을 형성한다. 이러한 프리포뮬레이션 조성물을 균질성이라고 하는 경우, 활성성분이 일반적으로 조성물 전체에 고르게 분포되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 효과적인 단위 제형으로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다. 이어서, 해당 고체 프리포뮬레이션을 예를 들어 약 0.1~1,000mg의 본 출원의 활성성분을 함유하는 상기 유형의 단위 제형으로 분할한다.
본 출원의 정제 또는 환제를 코팅하거나 복합하여, 지속적인 작용을 제공하는 이점을 구비하는 제형을 얻을 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량(inner dose)과 외부 투여량(outer dose) 성분을 포함하며, 후자는 전자의 코팅형식이다. 장용층을 통해 두 성분을 격리할 수 있으며, 장용층은 위에서의 붕괴를 방지하여 내부 성분이 십이지장을 온전하게 통과하거나 방출을 지연시킨다. 여러 가지 물질이 이러한 장용층 또는 코팅제에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 여러 가지 고분자 산 및 고분자 산과 셸락(Shellac), 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 셀룰로스 아세테이트(Cellulose acetate)와 같은 이러한 물질의 혼합물을 포함한다.
여기에 본 출원의 화합물 및 조성물을 혼입할 수 있고, 경구 또는 주사 투여로 사용되는 액체 형식은 수용액, 적절하게 향미가 첨가된 시럽제, 물 또는 오일 현탁액을 포함하고; 면실유, 들깨 오일, 중쇄 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식용유를 이용하여 에멀젼제를 제조하며; 그리고 엘릭시르(elixir) 및 유사한 약용 용매를 포함한다.
흡입 또는 취입에 사용되는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에 용해되는 용액제, 현탁액, 및 파우더제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 특정 실시방안에서, 국소 또는 전신 효과를 실현하기 위해, 경구 또는 비강 호흡 경로를 통해 조성물을 투여한다. 불활성 기체의 사용을 통해 조성물을 분무화할 수 있다. 분무화된 용액을 분무화 장치에 의해 직접 흡입할 수 있고, 또는 분무화 장치는 마스크 드레이프 또는 간헐적 양압 호흡기와 연결될 수 있다. 경구 또는 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치에 의해 비강을 통해 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물을 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 고정되어 있지 않으며, 투여되는 약물, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 의해 결정된다. 치료에 응용할 때, 이미 질병에 앓은 환자를 충분히 치유하거나 또는 질병 및 이의 합병증을 적어도 부분적으로 억제하는 양의 조성물을 투여할 수 있다. 유효량은 치료할 질병의 상태와 주치의의 판단에 의해 결정되어야 하며, 해당 판단은 예를 들어, 질병의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상황 등 요인에 따라 결정된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 약용 조성물의 형식일 수 있다. 통상적인 멸균 기술 또는 필터 멸균에 의해 이러한 조성물을 멸균시킬 수 있다. 수용액은 포장된 그대로 사용하거나 동결건조할 수 있으며, 투여 전에 동결건조 제제를 무균 수성 담체와 혼합시킨다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3~11이고, 보다 바람직하게는 5~9이며, 가장 바람직하게는 7~8이다. 상기 언급된 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약물염의 형성을 초래할 것으로 이해할 수 있다.
본 출원 화합물의 치료 제량은 예를 들어 치료의 구체적인 용도, 화합물이 투여되는 방식, 환자의 건강과 상태, 및 처방을 내리는 주치의의 판단에 따라 결정될 수 있다. 약용 조성물에서의 본 출원 화합물의 비율 또는 농도는 고정되지 않을 수 있으며, 투여량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 여러 가지 요인에 따라 결정된다. 예를 들어, 약 0.1~10%w/v의 해당 화합물을 함유하는 생리 완충 수용액을 통해, 본 출원의 화합물을 제공하여 비경구 투여에 사용할 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 약 1μg/kg~약 1g/kg 체중/일이다. 특정 실시방안에서, 투여량의 범위는 약 0.01mg/kg~약 100mg/kg 체중/일이다. 투여량은 질병 또는 병증의 종류 및 발전정도, 구체적인 환자의 일반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대 생물학적 효력, 부형제 제제 및 이의 투여 경로와 같은 변량에 의해 결정될 수 있다. 유효 투여량은 체외 또는 동물 모델 실험 시스템에서 도출된 투여량-반응 곡선을 외삽하여 얻을 수 있다.
본 발명의 아릴프로피온산 유도체는 양호한 반감기, 약동학적 특성 및 체외 안정성을 구비하며, 제제로 제조된 후 약물의 효과를 상승시키고, 독성을 감소시키는 역할을 할 수 있어, 종래의 비스테로이드성 항염증 약물에 존재하는 빈번한 투여, 위장 부작용 및 환자의 순응도가 나쁜 등 결함을 개선한 효과가 있다.
도 1은 본 출원 화합물 1의 수소 스펙트럼이다.
도 2는 본 출원 화합물 1의 질량 스펙트럼이다.
도 3은 본 출원 화합물 7의 수소 스펙트럼이다.
도 4는 본 출원 화합물 7의 질량 스펙트럼이다.
도 5는 본 출원 화합물 1과 7의 인간 혈장에서의 분해 정황이다.
도 6은 본 출원 화합물 1과 7의 인간 혈장에서의 생성 정황이다.
이하, 본 출원의 기술방안을 구체적인 실시예와 결합하여 추가로 상세하게 설명한다. 아래 실시예는 예시적으로 본 출원을 설명 및 해석을 위한 것일 뿐이며, 본 출원의 청구범위를 제한하는 것으로 이해되서는 안된다. 본 출원의 상기 내용을 기반으로 구현된 모든 기술은 모두 본 출원의 청구범위에 포함된다.
본 출원은 출원인이 2021년 09월 09일에 중국 지식재산국에 제출된 출원번호가 202010943996.5이고, 발명명칭이 "록소프로펜 유도체, 약학적 조성물 및 이의 제조방법 과 응용"인 우선권을 주장하는 바, 해당 출원의 전부 내용은 참조로서 본 출원에 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 아래 실시예에서 사용된 원료 및 시약은 모두 시판되는 제품이며, 또는 공지된 방법에 따라 제작할 수 있다.
본 출원은 아릴프로피온산 유도체를 제공하며, 해당 화합물은 구조식 1 또는 구조식 2의 구조를 구비한다:
[구조식 1]
[구조식 2]
여기서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 등 이며;
합성 일반식 1(구조식 1의 화합물 N7~N12에 대하여)
X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 등 이다.
일반 합성법:
요오드화 유기탄산 에스테르의 합성: N2의 보호하에, 구매하거나 전단계에서 제조하여 얻은 염소화 유기탄산 에스테르, 무수NaI, 상전이 촉매 또는 건조제 등을 반응 플라스크에 넣고, 용매를 첨가하여 혼합하고 특정 온도에서 특정 시간 동안 반응한 후, 반응을 실온으로 낮춘 다음 차례대로 5%~25%의 티오황산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조, 농축하여 용매를 제거한 후 또는 추가로 증류에 의해 요오드화 유기탄산 에스테르를 얻는다.
구조식 (1)의 관련 화합물 합성: 화합물 a(1.0eq), 산 결합제(1.0eq) 특정량을 취하여 반응 용기에 넣고, 적당량의 반응 용매를 첨가하여 혼합한 후, 구조 (3)에 표시된 화합물 (X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 임)을 반응 용기에 천천히 첨가하며, 적가완료 후 반응액을 특정 온도에서 특정 시간 동안 교반하여 반응시킨다. X가 Cl인 경우, 반응에 상전이 촉매를 반응에 첨가하거나 가열을 통해 반응 과정을 가속화 시킬 수 있다. 반응 후 처리시, 반응액을 추출, 세척, 건조 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목표 화합물을 얻는다.
합성 일반식 2(구조식 2의 화합물 N1~N6, N13-N15에 대하여)
일반 합성법:
R2가 수소인 경우, 염소화 유기탄산 에스테르는 다음과 같은 일반 합성법을 갖는다:
클로로알킬 클로로포르메이트의 합성: 트라이포스겐, 산 결합제 및 반응 용매를 반응 용기에 넣고, 반응 용기를 저온 환경에 방치하고 N2 보호하에, 알데히드계 화합물을 상기 반응 용기에 천천히 적가하며, 적가완료 후 0℃에서 특정 시간 동안 반응을 계속시킨 다음, 잔류액을 감압하고 가스를 제거(배출된 가스는 알칼리용액에 의해 흡수)하여 실온에서 감압 농축하여 용매를 제거하고, 증류방법에 의해 클로로알킬 클로로포르메이트를 얻는다.
염소화 유기탄산 에스테르의 합성: 상기 단계에서 얻은 클로로알킬클로로포르메이트와 알킬 알코올각각을 반응 용매가 담긴 무수 무산소의 반응 용기에 넣고, 0°C의 얼음욕에 방치한 다음, 산 결합제(예를 들어 피리딘 등)를 천천히 첨가하며, 첨가완료 후 반응을 실온으로 옮겨 특정 시간 동안 계속하여 교반 반응시킨 후, 반응액을 세척, 건조, 감압농축하여 구조식 (4)의 염소화 유기탄산 에스테르(X는 Cl임)를 얻는다.
임의의 R1 및 R2 그룹에 대해, 구조식 (2)의 화합물은 다음과 같은 일반 합성법을 갖는다:
요오드화 유기탄산 에스테르의 합성: N2의 보호하에, 구매하거나 전단계에서 제조하여 얻은 염소화 유기탄산 에스테르, 무수NaI, 상전이 촉매 또는 건조제 등을 반응 플라스크에 넣고, 용매를 첨가하여 혼합하고 특정 시간 동안 가열하여 반응한 후, 반응을 실온으로 낮춘 다음 차례대로 5%~25%의 티오황산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조, 농축하여 용매를 제거한 후 또는 추가로 증류에 의해 요오드화 유기탄산 에스테르를 얻는다.
구조식 (2)로 표시되는 화합물의 합성: 특정 온도에서, 이부프로펜과 산 결합제를 특정량 취하여 반응 용기에 넣고, 반응 용매를 적당량 첨가하여 혼합한 후 반응 용기에 구조 (4)에서 표시되는 화합물(X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 이고, R1, R2는 동시에 수소일 수 없으며; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 임)을 반응 용기에 천천히 첨가하며, 적가완료 후 반응액을 특정 온도에서 특정 시간 동안 교반하여 반응시킨다. X가 Cl인 경우, 반응에 NaI/KI, 상전이 촉매를 첨가하거나 가열을 통해 반응 과정을 가속화시킬 수 있다. 반응 후 처리시, 반응액을 추출, 세척, 건조후 농축하여 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목표 화합물을 얻는다.
실시예 1
화합물 1의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도에틸 에틸 카보네이트의 합성: 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(2.434g, 16.01mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(2.14g, 14.25mmol), TBAB(51.6mg, 0.16mmol), 무수 CaCl2(649mg, 5.76mmol) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고 80℃까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도에틸 에틸 카보네이트를 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 1의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.717g, 2.89mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도에틸 에틸 카보네이트(2.116g, 8.67mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.443g, 2.91mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.768g, 2.11mmol)을 얻고, 수율은 73.0%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 4.25(s, 1H), 4.15-4.24(m, 2H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.51-1.55(m, 3H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.27-1.33(m, 3H), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 2
화합물 2의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도에틸 이소프로필 카보네이트의 합성: 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트(2.600g, 15.66mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(2.09g, 13.94mmol), TBAB(50.5mg, 0.157mmol), 무수 CaCl2(625.78mg, 5.64mmol) 및 에틸 아세테이트(12mL)를 첨가하고 80℃까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도에틸 이소프로필 카보네이트를 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 2의 합성: 실온하에, 화합물 a(1.980g, 7.98mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도에틸 이소프로필 카보네이트(3.111g, 12.06mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(1.200g, 7.88mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(2.016g, 5.33mmol)을 얻고, 수율은 66.8%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 4.69-4.82(m, 1H), 4.25(s, 1H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.51-1.55(m, 3H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.26-1.33(m, 6H), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 3
화합물 3의 합성, 반응식은 다음과 같다:
우선 1-클로로프로필 클로로포르메이트 합성: 트라이포스겐(10.03g, 33.70mmol)을 칭량하여 100mL 3구 반응 플라스크에 넣고, 무수 디클로로메탄 15mL를 첨가하고 반응 플라스크를 Ar 가스로 3회 교환하고, 반응 플라스크를 -20°C의 콜드 트랩으로 옮겨 계속하여 교반한다. 피리딘(0.540g, 6.83mmol)을 칭량하여 디클로로메탄 5mL로 희석한 다음 반응 플라스크에 첨가한다. 그 후 n-프로피온알데히드(4.602g, 79.20mmol)를 칭량하여 반응 플라스크에 천천히 적가하고, 적가완료 후 콜드 트랩의 온도를 -20℃로 설정하고 20시간 동안 계속하여 반응한다. 워터 펌프를 KOH 수용액이 담긴 반응 플라스크에 연결하여 5분간 공기추출한 다음 반응 플라스크를 콜드 트랩에서 꺼내고 감압 농축하여 DCM을 제거한 후, 증류하여 무색 내지 담황색 유상 물질, 즉 1-클로로프로필 클로로포르메이트 3.91g을 얻고; 수율은 73.2%이다.
다음 1-클로로프로필 에틸 카보네이트 합성: 1-클로로프로필 클로로포르메이트(1.011g, 6.38mmol)를 칭량하여 건조한 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 DCM 10mL를 첨가하여 계속 교반하고, 에탄올(0.440g, 9.55mmol)의 칭량하여 상기 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음수욕으로 옮겨 계속 교반하고, 피리딘(0.631g, 7.96mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 천천히 첨가하며, 적가과정에서 흰색 고체가 나타나며 적가완료 후 반응 플라스크를 실온으로 옮겨 1시간 동안 반응시킨다. 반응 플라스크에 물 10mL를 첨가하고, 분액한 후 DCM 층을 5% KHSO4로 pH=3~4이 되게 세척한 다음 중성에 가까워질 때까지 물로 세척한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 무색 유상 물질, 즉 1-클로로프로필 클로로포르메이트 0.766g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
1-요오도프로필 에틸 카보네이트의 합성: 1-클로로프로필 에틸 카보네이트(0.766g, 4.61mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(614.5mg, 4.1mmol), TBAB(14.86mg, 0.046mmol), 무수 CaCl2(184mg, 1.66mmol) 및 에틸 아세테이트(7mL)를 첨가하고 80℃까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도프로필 에틸 카보네이트 0.757g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 3의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.757g, 3.05mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도프로필 에틸 카보네이트(1.163g, 4.51mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.472g, 3.10mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.840g, 2.22mmol)을 얻고, 수율은 72.8%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 4.25(s, 1H), 4.15-4.25(m, 2H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.82-1.91(m, 2H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.26-1.33(m, 3H), 1.12-1.13(m, 1H), 0.96-1.02(m, 3H).
실시예 4
화합물 4의 합성, 반응식은 다음과 같다:
우선 1-클로로프로필 클로로포르메이트 합성: 트라이포스겐(10.030g, 33.70mmol)을 칭량하여 100mL 3구 반응 플라스크에 넣고, 무수 디클로로메탄 15mL를 첨가하고 반응 플라스크를 Ar 가스로 3회 교환하고, 반응 플라스크를 -20°C의 콜드 트랩으로 옮겨 계속하여 교반한다. 피리딘(0.540g, 6.83mmol)을 칭량하여 디클로로메탄 5mL로 희석한 다음 반응 플라스크에 첨가한다. 그 후 n-프로피온알데히드(4.602g, 79.20mmol)를 칭량하여 반응 플라스크에 천천히 적가하고, 적가완료 후 콜드 트랩의 온도를 -2
Figure pct00037
로 설정하고 20시간 동안 계속하여 반응한다. 워터 펌프를 KOH 수용액이 담긴 반응 플라스크에 연결하여 5분간 공기추출한 다음 반응 플라스크를 콜드 트랩에서 꺼내고 감압 농축하여 DCM을 제거한 후, 증류하여 무색 내지 담황색 유상 물질, 즉 1-클로로프로필 클로로포르메이트 3.91g을 얻고; 수율은 73.2%이다.
다음 1-클로로프로필 이소프로필 카보네이트 합성: 1-클로로프로필 클로로포르메이트(1.034g, 6.63mmol)를 칭량하여 건조한 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 DCM 10mL를 첨가하여 계속 교반하고, 이소프로판올(0.598g, 9.95mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음수욕으로 옮겨 계속 교반하고, 피리딘(0.629g, 7.96mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 천천히 첨가하며, 적가과정에서 흰색 고체가 나타나며 적가완료 후 반응 플라스크를 실온으로 옮겨 1시간 동안 반응시킨다. 반응 플라스크에 물 10mL를 첨가하고, 분액한 후 DCM 층을 5% KHSO4로 pH=3~4이 되게 세척한 다음 중성에 가까워질 때까지 물로 세척한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 무색 유상 물질, 즉 1-클로로프로필 이소프로필 카보네이트 0.822g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
1-요오도프로필 이소프로필 카보네이트의 합성: 1-클로로프로필 이소프로필 카보네이트(0.822g, 4.57mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(610mg, 4.07mmol), TBAB(14.82mg, 0.046mmol), 무수 CaCl2(183mg, 1.65mmol) 및 에틸 아세테이트(8mL)를 첨가하고 80
Figure pct00038
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도프로필 이소프로필 카보네이트 1.055g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 4의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.648g, 2.61mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도프로필 이소프로필 카보네이트(1.055g, 3.88mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.388g, 2.55mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.698g, 1.78mmol)을 얻고, 수율은 68.2%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 4.69-4.82(m, 1H), 4.25(s, 1H), , 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.82-1.91(m, 2H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.26-1.33(m, 6H), 1.12-1.13(m, 1H), 0.96-1.02(m, 3H).
실시예 5
화합물 5의 합성, 반응식은 다음과 같다:
우선 1-클로로-1-메틸-에틸 에틸 카보네이트 합성: 2-프로페닐 클로로포르메이트(1.010g, 8.30mmol)를 칭량하여 1구 반응 플라스크에 넣고, 무수 디클로로메탄 20mL를 첨가하여 계속해서 교반한다. 에탄올(0.382g, 8.30mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음욕으로 옮겨 교반한다. 5mL의 건조 CH2Cl2로 희석된 피리딘(0.691g, 8.72mmol)을 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 시스템을 20mL 얼음물에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 유상 액체를 얻는다. 해당 액체에 에틸 에테르 10mL를 첨가한 후, 4N 염산/에테르 50mL를 천천히 적가하며, 적가완료 후 실온에서 밤새 교반하며, 감압 농축하여 무색 액체, 즉 1-클로로-1-메틸-에틸 에틸 카보네이트 0.883g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
화합물 5의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.878g, 3.54mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-클로로-1-메틸-에틸 에틸 카보네이트(0.883g, 5.32mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.542g, 3.56mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.753g, 1.99mmol)을 얻고, 수율은 56.2%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.25(s, 1H), 4.15-4.24(m, 2H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.61-1.65(m, 6H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.27-1.33(m, 3H), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 6
화합물 6의 합성, 반응식은 다음과 같다:
우선 1-클로로-1-메틸-에틸 이소프로필 카보네이트 합성: 2-프로페닐 클로로포르메이트(1.010g, 8.30mmol)를 칭량하여 1구 반응 플라스크에 넣고, 무수 디클로로메탄 20mL를 첨가하여 계속해서 교반한다. 이소프로판올(0.511g, 8.50mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음욕으로 옮겨 교반한다. 5mL의 건조 CH2Cl2로 희석된 피리딘(0.691g, 8.72mmol)을 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 시스템을 20mL 얼음물에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 유상 액체를 얻는다. 해당 액체에 에틸 에테르 10mL를 첨가한 후, 4N 염산/에테르 50mL를 천천히 적가하며, 적가완료 후 실온에서 밤새 교반하며, 감압 농축하여 무색 액체, 즉 1-클로로-1-메틸-에틸 이소프로필 카보네이트를 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
화합물 6의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.797g, 3.21mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-클로로-1-메틸-에틸 이소프로필 카보네이트(0.879g, 4.88mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.483g, 3.17mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.698g, 1.78mmol)을 얻고, 수율은 55.5%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.69-4.82(m, 1H), 4.25(s, 1H), , 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.61-1.65(m, 6H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.26-1.33(m, 6H), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 7
화합물 7의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도에틸 아세테이트의 합성: 1-클로로에틸 아세테이트(0.931g, 6.56mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(983.2mg, 5.84mmol), TBAB(21.27mg, 0.066mmol), 무수 CaCl2(262mg, 2.36mmol) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고 80
Figure pct00042
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도에틸 아세테이트 0.809g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 7의 합성: 실온하에, 화합물 a(1.325g, 5.34mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도에틸 아세테이트(0.809g, 3.78mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.822g, 5.40mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(1.631g, 4.88mmol)을 얻고, 수율은 91.4%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.87-6.93(m, 1H), 4.25(s, 1H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.08-2.11(m, 3H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.52-1.55(m, 3H)1.75-1.92(m, 2H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 8
화합물 8의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도에틸 프로피오네이트의 합성: 1-클로로에틸 프로피오네이트(0.785g, 5.77mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(764.4mg, 5.1mmol), TBAB(18.7mg, 0.058mmol), 무수 CaCl2(230.6mg, 2.08mmol) 및 에틸 아세테이트(8mL)를 첨가하고 80
Figure pct00044
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도에틸 프로피오네이트 1.215g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 8의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.881g, 3.55mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도에틸 프로피오네이트(1.215g, 5.33mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.525g, 3.45mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물 1.097g을 얻고, 수율은 88.7%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89-6.94(m, 1H), 4.25(s, 1H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.41-2.35(m, 2H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.52-1.55(m, 3H)1.75-1.92(m, 2H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.19-1.13(m, 3H)1.12-1.13(m, 1H).
실시예 9
화합물 9의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도프로필 아세테이트의 합성: 1-클로로프로필 아세테이트(1.040g, 7.65mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(1.02g, 6.81mmol), TBAB(24.81mg, 0.077mmol), 무수 CaCl2(305.7mg, 2.75mmol) 및 에틸 아세테이트(12mL)를 첨가하고 80
Figure pct00046
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도프로필 아세테이트를 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 9의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.913g, 3.68mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도프로필 아세테이트(1.293g, 5.67mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.548g, 3.60mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물 1.086g을 얻고, 수율은 84.8%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.77-6.82(m, 1H), 4.25(s, 1H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), , 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 2.27-2.29-(m, 3H), 1.75-1.92(m, 4H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 1H), 0.94-1.00(m, 3H).
실시예 10
화합물 10의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도프로필 프로피오네이트의 합성: 1-클로로프로필 프로피오네이트(0.888g, 5.92mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(789.7mg, 5.27mmol), TBAB(19mg, 0.059mmol), 무수 CaCl2(236.6mg, 2.13mmol) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고 80
Figure pct00048
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도프로필 프로피오네이트 1.101g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 10의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.749g, 3.02mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도프로필 프로피오네이트(1.101g, 4.55mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.472g, 3.10mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물 0.848g을 얻고, 수율은 77.5%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.77-6.83(m, 1H)7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.25(s, 1H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.33-2.41(m, 2H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 4H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 4H), 0.95-0.99(m, 3H).
실시예 11
화합물 11의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도-1-메틸-에틸 아세테이트 합성: 1-클로로-1-메틸-에틸 아세테이트(0.801g, 5.89mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(785.4mg, 5.24mmol), TBAB(19mg, 0.059mmol), 무수 CaCl2(235.3mg, 2.12mmol) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고 80
Figure pct00050
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도-1-메틸-에틸 아세테이트 1.062g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 11의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.757g, 3.05mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도-1-메틸-에틸 아세테이트(1.062g, 4.66mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.467g, 3.07mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.846g, 2.43mmol)을 얻고, 수율은 79.7%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.25(s, 1H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.08-2.11(m, 3H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.61-1.65(m, 6H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 12
화합물 12의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-요오도-1-메틸-에틸 프로피오네이트 합성: 1-클로로-1-메틸-에틸 프로피오네이트(0.833g, 5.55mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(740.4mg, 4.94mmol), TBAB(17.7mg, 0.055mmol), 무수 CaCl2(222mg, 2.0mmol) 및 에틸 아세테이트(8mL)를 첨가하고 80
Figure pct00052
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도-1-메틸-에틸 프로피오네이트 1.038g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 12의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.697g, 2.81mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도-1-메틸-에틸 프로피오네이트(1.038g, 4.29mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.431g, 2.83mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.623g, 1.72mmol)을 얻고, 수율은 61.2%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.25(s, 1H), 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.17-2.21(m, 2H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 2H), 1.61-1.65(m, 6H), 1.39-1.70(m, 4H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz).
실시예 13
화합물 13의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-클로로에틸 클로로포르메이트 합성: 트라이포스겐(10.01g, 33.70mmol)을 칭량하여 100mL 3구 반응 플라스크에 넣고, 무수 디클로로메탄 15mL를 첨가하고 반응 플라스크를 Ar 가스로 3회 교환하고, 반응 플라스크를 -20°C의 콜드 트랩으로 옮겨 계속하여 교반한다. Py(0.540g, 6.83mmol)을 칭량하여 디클로로메탄 5mL로 희석한 다음 반응 플라스크에 첨가한다. 그 후 아세트알데히드(3.502g, 79.46mmol)를 칭량하여 반응 플라스크에 천천히 적가하고, 적가완료 후 콜드 트랩의 온도를 -20
Figure pct00054
로 설정하고 20시간 동안 계속하여 반응한다. 워터 펌프를 KOH 수용액이 담긴 반응 플라스크에 연결하여 5분간 공기추출한 다음 반응 플라스크를 콜드 트랩에서 꺼내고 감압 농축하여 DCM을 제거한 후, 증류하여 무색 내지 담황색 유상 물질, 즉 1-클로로에틸 클로로포르메이트 3.912g을 얻고, 수율은 73.2%이다.
1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트 합성: 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.010g, 6.38mmol)를 칭량하여 건조한 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 DCM 10mL를 첨가하여 계속 교반하고, 시클로헥산올(0.960g, 9.56mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음수욕으로 옮겨 계속 교반하고, 피리딘(0.633g, 7.96mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 천천히 첨가하며, 적가과정에서 흰색 고체가 나타나며 적가완료 후 반응 플라스크를 실온으로 옮겨 1시간 동안 반응시킨다. 반응 플라스크에 물 10mL를 첨가하고, 분액한 후 DCM 층을 5% KHSO4로 pH=3~4이 되게 세척한 다음 중성에 가까워질 때까지 물로 세척한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 무색 유상 물질, 즉 1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트를 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
1-요오도에틸 시클로헥실 카보네이트의 합성: 1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트(1.008g, 4.89mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(652mg, 4.35mmol), TBAB(15.8mg, 0.049mmol), 무수 CaCl2(195.4mg, 1.76mmol) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고 80
Figure pct00055
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도에틸 시클로헥실 카보네이트를 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 13의 합성: 실온하에, 화합물 a(0.462g, 1.86mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도에틸 시클로헥실 카보네이트(0.697g, 2.81mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.274g, 1.80mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물(0.598g, 1.43mmol)을 얻고, 수율은 76.9%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.77-6.82(m, 1H), 4.60-4.67(m, 1H)4.25(s, 1H), , 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 5H), 1.39-1.70(m, 13H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 14
화합물 14의 합성, 반응식은 다음과 같다:
우선 1-클로로프로필 클로로포르메이트 합성: 트라이포스겐(10.01g, 33.70mmol)을 칭량하여 100mL 3구 반응 플라스크에 넣고, 무수 디클로로메탄 15mL를 첨가하고 반응 플라스크를 Ar 가스로 3회 교환하고, 반응 플라스크를 -20°C의 콜드 트랩으로 옮겨 계속하여 교반한다. Py(0.542g, 6.83mmol)을 칭량하여 디클로로메탄 5mL로 희석한 다음 반응 플라스크에 첨가한다. 그 후 n-프로피온알데히드(4.304g, 79.46mmol)를 칭량하여 반응 플라스크에 천천히 적가하고, 적가완료 후 콜드 트랩의 온도를 -20
Figure pct00057
로 설정하고 20시간 동안 계속하여 반응한다. 워터 펌프를 KOH 수용액이 담긴 반응 플라스크에 연결하여 5분간 공기추출한 다음 반응 플라스크를 콜드 트랩에서 꺼내고 감압 농축하여 DCM을 제거한 후, 증류하여 무색 내지 담황색 유상 물질, 즉 1-클로로프로필 클로로포르메이트 3.910g을 얻고; 수율은 73.2%이다.
다음 1-클로로프로필 시클로헥실 카보네이트 합성: 1-클로로프로필 클로로포르메이트(1.025g, 6.57mmol)를 칭량하여 건조한 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 DCM 10mL를 첨가하여 계속 교반하고, 시클로헥산올(0.960g, 9.56mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음수욕으로 옮겨 계속 교반하고, 피리딘(0.631g, 7.96mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 천천히 첨가하며, 적가과정에서 흰색 고체가 나타나며 적가완료 후 반응 플라스크를 실온으로 옮겨 1시간 동안 반응시킨다. 반응 플라스크에 물 10mL를 첨가하고, 분액한 후 DCM 층을 5% KHSO4로 pH=3~4이 되게 세척한 다음 중성에 가까워질 때까지 물로 세척한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 무색 유상 물질, 즉 1-클로로프로필 시클로헥실 카보네이트 1.008g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
1-요오도프로필 시클로헥실 카보네이트의 합성: 1-클로로프로필 시클로헥실 카보네이트(1.008g, 4.58mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(611mg, 4.08mmol), TBAB(14.8mg, 0.046mmol), 무수 CaCl2(183.2mg, 1.65mmol) 및 에틸 아세테이트(12mL)를 첨가하고 80
Figure pct00058
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도프로필 시클로헥실 카보네이트를 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 14의 합성, 반응식은 아래와 같다: 실온하에, 화합물 a(0.625g, 2.52mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도프로필 시클로헥실 카보네이트(1.179g, 3.78mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(383.6mg, 2.52mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물 1.054g을 얻고, 수율은 79.8%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO) δ 7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.77-6.82(m, 1H), 4.60-4.67(m, 1H)4.25(s, 1H), , 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 8H), 1.39-1.70(m, 13H)1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 15
화합물 15의 합성, 반응식은 다음과 같다:
1-클로로-1-메틸-에틸 시클로헥실 카보네이트 합성: 2-프로페닐 클로로포르메이트(1.006g, 8.30mmol)를 칭량하여 1구 반응 플라스크에 넣고, 무수 디클로로메탄 20mL를 첨가하여 계속해서 교반한다. 시클로헥산올(0.837g, 8.30mmol)을 칭량하여 상기 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음욕으로 옮겨 교반한다. 5mL의 건조 CH2Cl2로 희석된 피리딘(0.690g, 8.72mmol)을 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 시스템을 20mL 얼음물에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 유상 액체를 얻는다. 해당 액체에 에틸 에테르 10mL를 첨가한 후, 4N 염산/에테르 50mL를 천천히 적가하며, 적가완료 후 실온에서 밤새 교반하며, 감압 농축하여 무색 액체, 즉 1-클로로-1-메틸-에틸 시클로헥실 카보네이트 1.589g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
1-요오도-메틸-에틸 시클로헥실 카보네이트의 합성: 1-클로로-1-메틸-에틸 시클로헥실카보네이트(1.589g, 7.22mmol)를 칭량하여 건조한 100mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 NaI(963.8mg, 6.43mmol), TBAB(23.2mg, 0.072mmol), 무수 CaCl2(288.6mg, 2.6mmol) 및 에틸 아세테이트(15mL)를 첨가하고 80
Figure pct00060
까지 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응 플라스크에 물을 첨가하여 진탕하고 흔들어 분액한 후 EA층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상 물질, 즉 1-요오도-메틸-에틸 시클로헥실 카보네이트 1.938g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용한다.
화합물 15의 합성: 실온하에, 화합물 a(1.027g, 4.14mmol)를 칭량하여 건조한 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음 1-요오도-메틸-에틸 시클로헥실 카보네이트(1.938g, 6.21mmol)를 칭량하여 상기 반응 플라스크에 넣은 후, DBU(0.632g, 4.15mmol)를 칭량하여 천천히 반응 플라스크에 적가하며, 적가완료 후 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 플라스크에 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 분액한 후 유기층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 목표 생성물 1.567g을 얻고, 수율은 72.2%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO)δ7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.60-4.67(m, 1H)4.25(s, 1H), , 3.59-3.69(m, 2H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.92(m, 6H), 1.39-1.70(m, 16H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 1H).
실시예 16
중간물 1의 합성:
화합물 a(1.2g, 4.83mmol)를 칭량하여 미리 건조해 놓은 50ml 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 DCM 10mL를 첨가하고, 교반하에 N2로 반응 플라스크를 2차 교환한 다음 반응 플라스크를 얼음욕으로 옮겨 계속 교반하며, DMF를 5방울 적가한 후, 반응 플라스크에 옥살릴 클로라이드(0.918g, 7.24mmol)을 천천히 적가하며 적가완료 후 얼음욕하에서 반응을 2시간 동안 유지한다. 반응을 감압 농축하고 용매를 제거하여 황색 유상 물질 1.13g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
중간물 2의 합성:
N2의 보호하에, 방금 제조된 중간물 1(1.13g, 4.24mmol)을 50mL 2구 반응 플라스크에 넣고, 무수 ZnCl2(58mg, 0.424mmol)를 반응 플라스크에 첨가한다. 그 후 무수 톨루엔(20mL)을 칭량하여 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음욕으로 옮겨 계속 교반한다. 파라알데히드(209.2mg, 1.58mmol)를 칭량하여 톨루엔 5mL로 희석한 다음 상기 반응 플라스크에 천천히 적가하며 적가완료 후 반응을 80
Figure pct00062
로 옮기고 5시간 동안 가열반응시킨다. 반응 플라스크에 물 10mL를 첨가하고, 분액한 후 DCM층을 5% NaHCO3 수용액으로 pH가 8~9로 되게 2회 세척한 다음 차례대로 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 황색 유상 물질, 즉 중간물 2의 조생성물 0.91g을 얻고, 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응을 진행한다.
화합물 16의 합성:
화합물 a(0.54g, 2.17mmol), KHCO3(0.38g, 3.8mmol)를 칭량하여 50mL 1구 반응 플라스크에 넣고, 10mL의 아세톤을 첨가하여 계속 교반하며 방금 제조된 중간물 2(0.91g, 2.93mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 반응을 60
Figure pct00063
로 가열하여 6시간 동안 반응시킨다. 반응에 DCM과 물을 첨가하고, 분액한 후 DCM층을 5% NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 농축한다. 플래시 크로마토그래피(PE/EA=4:1)를 이용하여 황색 유상 물질 0.427g을 얻고, 수율은 37.6%이며;
1H NMR(500MHz, d6-DMSO) δ 7.19(d, J=8.0 Hz, 4H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 4H), 6.87-6.93(m, 1H), 4.25(s, 2H), 3.59-3.69(m, 4H), 2.78(dd, J=13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.32(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 2H), 1.52-1.55(m, 6H)1.75-1.92(m, 4H), 1.39-1.70(m, 8H), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.12-1.13(m, 2H).
실험예 1 인간 혈장에서의 본 출원 화합물의 대사에 대한 연구
(1) 화합물 1, 화합물 7, 화합물 a의 40mM 순수 아세토니트릴 스톡용액을 준비하고;
(2) 화합물 a 스톡용액 25μL와 인간 혈장 1mL를 취하여 혼합하고 30초 동안 와류 회전시키고, 샘플 200μL를 취해 아세토니트릴 800μL를 첨가하여 단백질을 침전시키고, 1분 동안 와류시켜 반응을 종료시키고, 록소프로펜 활성 대사물 대조군으로 하고; 40mM 화합물 1과 화합물 7 스톡용액을 200배 희석하여 전구약물 대조군으로 하고;
(4) 화합물 1과 화합물 7의 순수 아세토니트릴 스톡용액 100μL을 취하여 4mL의 인간 혈장을 첨가하여 혼합하고, 30초 동안 와류 회전시키고 37°C의 항온 진동 수조 가열기에 방치하여 200rpm으로 진탕하고;
(5) 다른 시점(0, 15, 30, 60, 120분)에서 200μL의 샘플을 채취하고, 샘플을 각 시점에서 3회 채취하여, 800μL 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시키고, 1분간 와류 회전시켜 반응을 종료시키고, 동일한 방법으로 블랭크 혈장 대조군을 제조하고;
(6) 12,000rpm, 4°C에서 10분 동안 원심분리하고 상층액을 취하여 (필터 멤브레인) 30μL 샘플을 주입하고 피크 면적 변화를 기록하고;
(7) 화합물 1과 화합물 7의 가수분해 속도를 관찰하고 분석한다.
실험 결과는 다음 표1과 같다:
화합물 전구약물 화합물의 잔여량(%) 활성 대사물 생성량(%)
1 35.41%±1.83% 53.40%±3.26%
7 21.41%±0.49% 73.94%±3.66%
실험결과로부터 화합물 7의 대사율은 화합물 1에 비해 약간 빠르지만 그 차이는 크지 않으며, 체외 인간 혈장에서 두 화합물은 모두 신속하게 활성 대사물로 전환되어 약리학적 활성을 발휘할 수 있다(도 5 및 6 참조).

Claims (10)

  1. 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [구조식 (I)]

    여기서, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-40알킬, C2-40알케닐, C2-40알키닐, C1-40알콕시, C3-40시클로알킬, C3-40시클로알킬옥시, 3-20원 헤테로고리기, C6-20아릴, 5-20원 헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러 개의 Ra에 의해 치환된 3-20원 헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-40알킬, C1-40알콕시 및 C6-20아릴아실로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-20알킬, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C1-20알콕시, C3-20시클로알킬, C3-20시클로알킬옥시, 5-10원헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러 개의 Ra에 의해 치환된 5-14원헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-20알킬, C1-20알콕시 및 C6-20아릴아실로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬옥시, 5-10원 헤테로고리기, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러 개의 Ra에 의해 치환된 5-10원 헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C6-10아릴아실로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬옥시, 5-8원 헤테로고리기, C6-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, 혹은 1개, 2개 또는 여러개의 Ra에 의해 치환된 5-8원 헤테로고리기에서 선택되며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 벤조일기와 같은 C6-10아릴아실로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고; R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 으로부터 선택되며; 는 연결 부위를 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물은 아래 구조에서 선택되는 화합물:
    .
  7. 화합물 a과 화합물 b를 반응시켜 구조식 (I)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    ;
    여기서, R1, R2 및 R3은 모두 독립적으로 상기 언급된 정의를 구비하고;
    L은 할로겐 및 히드록실과 같은 이탈기로부터 선택되고;
    화합물 a는 록소프로펜의 활성 대사물인 (S)-2-(4-(((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)메틸)페닐)프로피온산이며;
    바람직하게 상기 화합물 2는 이하 구조식 3 또는 구조식 4로 표시되는 화합물로부터 선택되며:
    [구조식 3]

    [구조식 4]

    여기서, R1, R2 및 R3은 모두 독립적으로 상기 언급된 정의를 구비하고;
    X는 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제조방법은 유기용매의 존재하에 수행될 수 있으며; 상기 유기용매는 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드; 에틸프로필에테르, n-부틸에테르, 아니솔, 페네틸에테르, 시클로헥실메틸에테르, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디메틸글리콜, 디페닐에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 디이소부틸에테르, 디이소아밀에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 메틸 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르, 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르와 같은 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 류; 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 크실렌; 및 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트와 같은 에스테르류 중 적어도 1종으로부터 선택될 수 있으며;
    바람직하게 상기 제조방법은 염기와 같은 산 결합제의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 염기는 유기염기 또는 무기염기일 수 있으며, 여기서, 상기 무기염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물, 수산화물, 알콕사이드, 아세트산염, 불화물, 인산염, 탄산염 및 중탄산염 중 적어도 1종으로부터 선택될 수 있으며, 바람직한 염기는 나트륨 아미드, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 불화칼륨, 불화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산세슘이며; 상기 유기염기는 3차 아민, 치환 또는 비치환의 피리딘 및 치환 또는 비치환의 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리-n-헥실아민, 트리시클로헥실아민, N-메틸시클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,3- 또는 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 4-디메틸 아미노피리딘, 퀴놀린, 메틸퀴놀린, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸-1,4-디아자시클로헥산, N,N-디에틸-1,4-디아자시클로헥산, 1,8-비스 (디메틸아미노)나프탈렌, 디아자비시클로옥탄(DABCO), 디아자비시클로노난(DBN), 디아자비시클로운데칸(DBU), 부틸 이미다졸 또는 메틸 이미다졸 중 적어도 1종으로부터 선택될 수 있으며;
    바람직하게 상기 제조방법은 상전이 촉매와 같은 촉매의 존재하에 수행될 수 있으며; 여기서, 상기 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB), 테트라부틸암모늄 클로라이드(TBAC), 테트라부틸암모늄 요오다이드(TBAI), 칼륨 요오다이드, 나트륨 요오다이드 또는 18-크라운-6으로부터 선택될 수 있으며;
    바람직하게 상기 제조방법의 반응 온도는 -5~80℃이고, 예를 들어 0~50℃이며;
    바람직하게 상기 제조방법의 반응 시간은 0.5~24시간 이며, 예를 들어 1~12시간인 화합물의 제조방법.
  9. 비스테로이드성 항염증 약물의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 응용에 있어서,
    상기 약물은 바람직하게 류마티스관절염, 요통, 편두통, 신경통, 어깨 관절주위염, 골성관절염, 목 어깨 손목 증후군의 소염 및/또는 진통, 수술 후, 외상 후 또는 발치 후의 진통 및/또는 소염, 급성 상기도 염증 해열 및/또는 진통의 치료에 사용되는 비스테로이드성 항염증 약물의 제조에서의 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 응용.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하고, 제제 형식은 정제, 캡슐제, 과립제, 점안제, 겔제, 라텍스제, 크림제, 연고제, 습포제, 겔 패치제, 용액 주사제, 에멀젼 주사액을 포함하는 약학적 조성물.
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