NO861903L - Farmasoeytiske preparater av "prodrug" typen, fremgangsmaate for fremstilling derav og fremgangsmaate for fremstilling av de som "prodrug" fungerende forbindelsene. - Google Patents

Farmasoeytiske preparater av "prodrug" typen, fremgangsmaate for fremstilling derav og fremgangsmaate for fremstilling av de som "prodrug" fungerende forbindelsene. Download PDF

Info

Publication number
NO861903L
NO861903L NO861903A NO861903A NO861903L NO 861903 L NO861903 L NO 861903L NO 861903 A NO861903 A NO 861903A NO 861903 A NO861903 A NO 861903A NO 861903 L NO861903 L NO 861903L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
prodrug
formula
anhydride
organic acid
acid anhydride
Prior art date
Application number
NO861903A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Herwig Jan Jansen
Etienne Jacquy De Cock
Original Assignee
Ba Inpharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ba Inpharm Bv filed Critical Ba Inpharm Bv
Publication of NO861903L publication Critical patent/NO861903L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/567—Preparation of carboxylic acid anhydrides by reactions not involving carboxylic acid anhydride groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C62/06—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske preparater av "prodrug" typen, en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater, en fremgangsmåte for fremstilling av de som "prodrug" fungerende forbindelsene, og forbindelsene som derved oppnås.
Under farmasøytiske preparater av "prodrug" typen forstås det preparater som administreres oralt eller transdermalt, hvorved det ved siden av en forbedret lipofilisitet oppnås forbedret absorpsjon og penetrering.
De viktigste eksemplene på kjente og anvendte "prodrug" systemer for organiske syrer av estertypen.
Noen kljente eksempler er esterne av ampicillin, nemlig pivampicillin, (pivaloyloksymetylesteren av ampicillin, - se E.K. Fredriksen, WO Godfredsen, sør-afrikansk patent nr. 68.05952 (1969) og U.S. patent nr. 3.660.575 (1972), J. Med. Chem. 13, 607 (1970)), bakampicillin (etoksy-karbonyloksyetylestereren av ampicillin - se B.A. Ekstrøm, B.O.H. Sjøberg, vest-tysk patent nr. 2.144.457 (1972), U.S. patent nr. 3.873.521
(1975) og U.S. patent nr. 3.939.270 (1976) og talampicillin (ftalidylesteren av ampicillin - se Murakami et al, vest-tysk patent nr. 2.225.149 (1972) og U.S. patent nr. 3.951.954 (1976), Ferres Clayton, vest-tysk patent nr. 2.228.012 (1972) og 2.228.255 (1972) og U.S. patent nr. 3.860.579 (1975)).
Det skal understrekes at U.S. patent nr. 3.646.201 også beskriver "prodrug" systemer. Som forbindelse som fungerer som "prodrug" gjøres det alltid bruk av et karbonat av acetylsalisylsyre. Slike aspirin "prodrug" systemer har et antall fordeler sammenlignet med acetylsalisylsyre, så som den forlengde aktivitetstiden og eliminering av gastro-intestinal- irritasjon, som ellers ofte kan føre til akutte intestinal-blødninger, ifølge det nevnte U.S. patentet.
Generelt fremstilles "prodrug" derivater av en gitt medisin for å modi-fisere visse uønskede egenskaper for medisinen (se A.A. Sinkula, Ann. Rep. Med. Chem. 10, 306 (1975)). Den aktuelle medisinen frigis in vivo.
En viktig ulempe ved det kjente "prodrug" systemene er at de er relativt voluminøse sammenlignet med utgangsmedisinen, f.eks. den tidligere nevnte ampicillinen, hvilket resulterer i anvendelsen av større tabletter. Det er generelt kjent at pasienter ofte har problemer med å svelge
tabletter. I visse tilfeller gir denne konvensjonelle "prodrug" teknikken så voluminøse tabletter at svelgbarheten av en viss enhetsdose blir vanskelig.
Nøytrale symmetriske cefalosporin-anhydrider er kjente (U.S. patent nr. 3.763.152, M. Wolf et al), hvor det angis at disse anhydridene er nye antibiotisk aktive anhydrider av cefalosporansyrederivater, såvel som de blandede anhydridene av penicillinderivater (D.E. Cooper, U.S. patent nr. 2.577.699; Galenika Pharm. Chem. Ind., vest-tysk patent nr. 2.126.037; Glaxo, hollandk patentsøknad nr. 7203191), som på den ene siden kan anvendes som mellomprodukter ved syntesen av penicillin og cefalo-sporinderivater og på den andre siden har en antibiotisk aktivitet, som vandig oppslemming, eller de viser en tendens til å forlenge aktiviteten etter den intramuskulære injeksjonen.
Denne typen administrering er imidlertid ikke spesielt pasientvennlig idet de intramuskulære injeksjonene vanligvis oppleves som smertefulle.
Videre er det kjent en oral eller topisk anvendelse av estere av fenyl-eddiksyrederivater, bl.a. av ibuprofen, (Hisamitsu Pharmaceutical Co., hollansk patentsøknad nr. 7614303), men den analgetiske, antipyretiske og anti-inflammatoriske virkningen av disse esterne er betydleig lavere enn for ibuprofen.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot tilveiebringelse av "prodrug" systemer hvor de ovenfor nevnt ulempene effektivt er fjernet. Derivatene ifølge oppfinnelsen er mer aktive og de er videre hensikts-messige for pasienten p.g.a. administreringsformen, nemlig oral eller transdermal administrering.
Oppfinnelsen tilveiebringer nye farmasøytiske preparater av "prodrug" typen, kjennetegnet ved at preparatene inneholder organiske syre-anhydrider med formlene 1 t.o.m. 5, såvel som de farmasøytisk akseptable saltene derav som "prodrug" fungerende forbindelser, sammen med en egnet farmasøytisk akseptabel gass-formig, flytende eller fast bærer.
De farmasøytiske preparatene av "prodrug" typen ifølge oppfinnelsen kan sammensettes som sådanne til tabletter, drag er, kapsler, gelatinkapsler, suppositorier, aerosolbeholdere med inerte bærergasser, så som fluorhydrokarboner, nitrogen, luft, lattergass for transdermal tilførsel eller dose-aerosolbeholdere for transbukal tilførsel.
Det bør understrekes at de organiske syre-anhydridene med formlene 1 t.o.m. 5 er nye forbindelser.
Det er overraskende funnet at de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen, inneholdende et organisk syre-anhydrid av den aktive syren som "prodrug" fungerende forbindelse, har et volum som er mindre enn halvparten av volumet for utgangssyren. Dette betyr at volumet av det farmasøytiske preparatet som skal administreres er betydelig mindre enn i det tilfellet at preparatet inneholder den aktive syren som sådan.
Dette betyr at de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen er betydelig mer administreringsvennlige enn de vanlige "prodrug" systemene.
Foreliggende oppfinnelse er å betrakte som en genus oppfinnelse, nemlig anvendelsen av farmasøytisk aktive, organiske syrer i form av deres syre-anhydrider som "prodrug" systemer. Syrene kan være kjente syrer eller syrer som skal utvikles.
Slike syre-anhydrid-"prodrug" systemer har videre som fordelaktig egenskap at de endrer residenstiden for det farmasøytiske preparatet i legemet ved å påvikre transportsystemet.
Videre øker de den biologiske tilgjengeligheten på grunn av de mer lipofile egenskapene for anhydridet sammenlignet med syren, slik at denne forbedrede administreringsoppførselen kan bidra til lavere doser.
Videre bidrar "prodrug" systemer ifølge oppfinnelsen til en rduksjon av klagene fra pasienter, fordi systemene vanligvis fjerner den ubehaglige bitre smaken, mens den gastrointestinale irritasjonen som følge av de organiske syrene fjernes eller reduseres.
Videre gjør de det mulig å bearbeide visse eksisterende medisiner til farmasøytiske preparater på en mer hensiktsmessig måte, fordi f.eks. tilsatsen av syrenøytraliserende midler i form av salter, natrium, kalium, kalsium, eller i form av uorganiske eller organiske baser er overflødig.
Foreliggende farmasøytiske preparater er i seg selv farmakologisk inaktive. De blir aktive så snart den tilsvarende aktive syren frigjøres i blodet eller i vevet ved hydrolyse.
Det foreliggende "prodrug" systemet muliggjør videre en mer uniform aktivitet som strekker seg over lengere tid for medisinen, delvis p.g.a. hydrolysen av anhydridet og delvis fordi anhydridet kan sammensettes til farmasøytiske preparater som har retardert eller kontrollert frigivelse av den aktive syren.
Endelig muliggjør oppfinnelsen at alle typer farmakologisk aktive organiske syrer kan bearbeides mer effektivt og raskere til egnede nye medisiner.
En svært fordelaktig reparesentant for de symmetiske anhydridene ifølge oppfinnelsen er ibuprofensyre-anhydrid med formel 1
Formel 1 (se formelark 1/1)
hvori Rj står for en metylgruppe og R2er en isobutylgruppe.
Andre fordelaktive symmetriske anhydrider ifølge oppfinnelsen er valproinsyre-anhydrid med formel 2
Formel 2 (se formelark 1/1)
hvori R3og R4er like og står for en . n-propylgruppe, ampicillin-anhydrid-dihydroklorid med formel 3
Formel 3 (se formelark 1/1)
amoksicillin-anhydrid-diklorid med formel 4
Formel 4 (se formelark 1/1)
og urodeoksykolinsyre-anhydrid med formel 5
Formel 5 (se formelark 1/1)
Det bør understrekes at oppfinnelsen ikke er begrenset til anhydridene ved formelen 1 t.o.m. 5.
Et annet interessant symmetrisk, organisk syreanhydrid er kaptoprilsyre-anhydrid, dvs. l-(3-merkapto-2-metyl-l-okso-propyl)-L-prolinsyre-anhydrid, som har anti-hypertensiv aktivitet, såvel somn analogene derav.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan grovt inndeles i:
a) Ikke- steroidale anti- inflamatoriske preparater
Dette innbefatter en serie av organiske syrer med formel 1 ovenfor,
hvori Ri er hydrogen eller en Ci~C3-alkylgruppe og R2står for en alifatisk, en cyklisk, en aromatisk eller hetro-aromatisk gruppe, en anilin- eller etergruppe, eller R2står for halogener, uten steroidal struktur og som har en anti-inflamatorisk aktivitet. Et eksempel på disse preparatene er det ovenfor nevnte ibuprofensyre-anhydridet med formel 1 ovenfor, hvori Ri er en metylgruppe og R2er en isobutylgruppe, som kan beskrives som et fenyleddiksyrederivat.
b) Anti- epileptika
For forbindelsene med formel 2 ovenfor, hvori R3og R4er like eller
forskjellige og står for alifatiske eller cykliske alkylgrupper, er det ovenfor nevnte valproinsyre-anhydridet et eksempel, hvori R3og R4begge står for en n-propylgruppe.
c) Antibiotika
Under antibiotika kan spesielt nevnes p-laktam antibiotika av penicillin-typen. Eksempler er penicillin V-anhydrid, ampicillin-anhydrid-dihydroklorid med formel 3 ovenfor og amoksicillin-anhydrid-dihydroklorid med formel 4 ovenfor.
d) Steroider
Ursodeoksykolinsyre-anhydrid med formel 5 ovenfor.
Videre vedrører oppfinnelsen en frmgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske preparatene, kjennetegnet ved at de som "prodrug" fungerende organsike syre-anhydridene med formlene 1 t.o.m. 5 ovenfor bringes i en for terapeutiske formål egnet administreringsform sammen med en farmasøytisk akseptabel gassformig, flytenden eller fast bærer.
De farmasøytiske preparatene av "prodrug" typen kan sammensettes i
tabletter, dragéer, kapsler, gelatinkapsler, suppositorier, aerosolbeholdere med inerte drivgasser, så som fluorhydrokarboner, nitrogen, luft, lattergass, for transdermal tilførsel eller dose-aerosolbeholdere for transbukal tilførsel.
Endelig vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av de som "prodrug" fungerende forbindelsene for anvendelse i de farmasøytiske preparatene og i fremgangsmåten for fremstilling derav, kjennetegnet ved at de som "prodrug" fungerende forbindelsene fremstilles som organiske syre-anhydrider, ved å omvandle de tilsvarende syrene til det symmetriske anhydridet ved en fremgangsmåte som i og for seg er kjent.
Oppfinnelsen omfatter også de oppnådde organiske syre-anhydridene.
Oppfinnelsen skal nedenfor beskrives ved hjelp av de følgende eksemplene som ikker begrenser oppfinnelsens omfang.
EKSEMPEL I
Fremgstilling av ibuprofensyre- anhydrid med formel 1 ovenfor ( Ri=Me, R?=iBu)
500 g (2,43 mol) ibuprofen ble tilsatt til en tre-halset, rundtbunnet kolbe på 2 liter som var utstyrt med en vigreux-kolonne med destillasjonsenhet. Deretter ble 400 ml ny-destillert xylen og 138 ml eddiksyre-anhydrid tilsatt. Det opnådde blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 5 timer, hvoretter den dannede eddiksyren langsomt ble avdestillert.
Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert og destillert under redusert trykk.
Ibuprofen-anhydidet ble oppnådd ved 155"C (2 mm Hg, 270 Pa) i et utbytte på 90% og med en molekylvekt på 394,53 g/mol.
Tynnsjiktkrommatografi-resultater: TLC(Si02/CHCl3)
Rf = 0,72. Infrarødt spektrum Ir (NaVl):
3125, 3100, 3150, 3120, 2950,
2930, 2870, 2850, 1817, 1750,
1710, 1510, 1460, 1100, 1030,
1020, 845, 800 cm"<1>.
NMR resonansspektrum:
NMR (60 MHz, CDC13): = 0,92 (12 H, d),
1,40 (6 H, d), 1,83 (2 H, m), 2,46 (4 H, d),
3,63 (2 H, q), 7,03 (8 H, s) (i verdier).
Massespektrum:
MS (FAB, Neg): m/s = 413, 412, 411, 297,
235, 217, 204, 205, 183, 173, 175, 173, 171,
161, 117, 99, 97, 91, 73, 59, 49, 36.
EKSEMPEL II
Fremstilling av valproinsyre- anhydrid med formel 2 ovenfor ( Rq=R4=n- Pr) 288 g (2 mol) 2-propylpentansyre ble tilsatt i en tre-halset, rundbunnet kolbe på 1 liter, som var utstyrt med en vigreux-kolonne med destillasjonsenhet. Deretter ble det tilsatt 330 ml ny-destillert xylen og 120 ml eddiksyre-anhydrid. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 5 timer hvorpå den dannede eddiksyren sakte ble destillert. Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert og destillert under redusert trykk.
2-propylpentansyre-anhydridet ble oppnådd ved 155-156°C (14 mm Hg, 1,9 kPa) i et utbytte på 89% og med en molekylvekt på 270,42 g/mol.
Det derved oppnådd valproinsyre-anhydridet bør betraktes som en "prodrug" av valproinsyre. Valproinsyre har anti-epileptiske egenskaper, men har som bivirkninger gasto-intestinale plager, så som kvalme, oppkast og fordøyelsesbesvær.
EKSEMPEL III
Fremstilling av ampicillin- anhydrid- dihydroklorid med formel 3 ovenfor
En tetrahydrofuran-oppløsning (400 ml) av mono-trimetylsilylacetamid (MSA) (90 g, 0,68 mol) ble omrørt ved romtemepratur, etterfulgt av tilsats av 6-aminopenicillinsyre (37,2 g, 0,172 mol). Blandingen ble omrørt under oppvarming inntil en homogen oppløsning ble oppnådd.
En tetrahydrofuran-oppløsning (600 ml) av iso-butyl-kloroformat (22,6 ml, 0,172 mol) ble avkjølt til -10°C, hvorpå en blanding av D(-)-tert.butyl-oksykarbonylfenylglysin (43,2 g, 0,172 mol) og trietylamin (24 ml, 0,172 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) med 20 dråper N,N-dimetyl-benzylamin tilsatt, ble tilsatt dråpevis og sakte.
Etter avslutning av tilsatsen ble blandingen omrørt i 1 time ved -10 til -20 °C. Den trimetylsilulerte blandingen ble tilsatt i én porsjon til det blandede anhydridet, etterfulgt av omrøring i 2 timer ved -10 til -20 °C og deretter ytterligere 18 timer ved romtemperatur.
Blandingen ble filtrert, hvorpå filtratet ble distillert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat etterfulgt av vaksing med IN HC1 (to ganger) og med en mettet vandig NaCl-oppløsning (to ganger). Etylacetatoppløsningen ble konsentrert under vakuum, hvorpå det oppnådde materialet ble rekrystallisert. Dette materialet var rent nok til å benyttes i det følgende trinnet. 20 g (44,5 mmol) tert.butyloksycakrbonyl-ampicillin i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 7,94 g (49 mmol) av 1,1'-karbonyldiimidazol ved -10° C. Denne oppløsningen ble omrørt inntil ingen gassutvikling kunne observeres.
I mellomtiden ble 20 g (44 mmol) tert.butyloksykarbonyl-ampicillin i 150 ml tørr dimetylformamid omrørt i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat (24,3 g, 176 mmol) i 3 timer ved romtemepratur.
Denne sistnevnte oppløsnignen ble tilsatt dråpevis til tetrahydrofuran-oppløsningen, hvorpå den oppnådde blandingen ble omrørt ytterligere i 18 timer ved romtemepratur etter at tilsatsen var avsluttet.
Oppløsningen ble fullstendig inndampet under redusert trykk. Resten ble opptatt i eter (300 ml) og vasket med IN HCl (to ganger) og med vann (til nøytralitet). Eter-oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter behandlet med HCl-gass under isavkjøling. Det dannede hydrokloridsaltet ble separert ved filtrering. Ampicillin-anhydrid-dihydrokloridet med formel 3 ovenfor ble oppnådd.
EKSEMPEL IV
Fremstilling av amoksicillin- anhydrid- dihydroklorid med formel 4 ovenfor Analogt eksempel III, forutsatt at D(-)-tert-butyloksykarbonylfenylglysin erstattes med D(-)-tert.butyloksykarbonyl (4-tert.-butyloksyfenyl)-glysin.
EKSEMPEL V
Fremstilling av ursodeoksykolinsyre- anhydrid med formel 5 ovenfor
På en analog måte ble det fremstilt ursodeoksykolinsyre-anhydrid med formel 5 ovenfor, med utgangspunkt i det dibenzyloksykarbonyl-beskyttede derivatet, hvorfra den beskyttende gruppen ble avspaltet ved hydrogenolyse.

Claims (8)

1. Farmasøytiske preparater av "prodrug" typen,karakterisert ved at preparatene, som "prodrug" fungerende forbindelser inneholder et symmetrisk organisk syre-anhydrid med formlene 1 til og med 5, såvel de farmakologisk aksepable saltene derav, sammen med en egnet farmasøytisk akseptabel gassformig, flytende eller fast bærer.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske syre-anhydridet er ibuprofensyre-anhydrid med formel 1 Formel 1 (se formelark 1/1) hvori Ri er en metylgruppe og R2er en isobutylgruppe.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske syre-anhydridet er valproinsyre-anhydrid med formel 2 Formel 2 (se formelark 1/1) hvori R3og R4står for en n-propylgruppe.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske syre-anhydridet er ampicillin-anhydrid-dihydroklorid med formel 3 Formel 3 (se formelark 1/1)
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske syre-anhydridet er amoksicillin-anhydrid-dihydroklorid med formel 4 Formel 4 (se formelark 1/1)
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske syre-anhydridet er ursodeoksykolinsyre-anhydrid med formel 5 Formel 5 (se formelark 1/1)
7. Fremgangsmåte for frmstilling av det farmasøytiske preparatet ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisertved at det som "prodrug" fungerende organiske syre-anhydridet med formel 1 til og med 5 bringes i en for terapeutiske formål egnet administreringsform sammen med en farmasøytisk akseptabel gassformig, flytende eller fast bærer.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av de som "prodrug" fungerende forbindelsene for anvendelse i de farmasøytiske preparatene og i fremgangsmåten for fremstilling derav ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat det fremstilles organiske syre-anhydrider av de som "prodrug" fungerende forbindelsene, hvori de tilsvarende syrene omvandles til det symmetriske anhydridet ved en fremgangsmåte som i og for seg er kjent.
NO861903A 1985-05-15 1986-05-13 Farmasoeytiske preparater av "prodrug" typen, fremgangsmaate for fremstilling derav og fremgangsmaate for fremstilling av de som "prodrug" fungerende forbindelsene. NO861903L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8501408 1985-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO861903L true NO861903L (no) 1986-11-17

Family

ID=19845998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861903A NO861903L (no) 1985-05-15 1986-05-13 Farmasoeytiske preparater av "prodrug" typen, fremgangsmaate for fremstilling derav og fremgangsmaate for fremstilling av de som "prodrug" fungerende forbindelsene.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4863965A (no)
EP (1) EP0202703B1 (no)
JP (1) JPS61263916A (no)
AT (1) ATE45284T1 (no)
CA (1) CA1266828A (no)
DE (1) DE3664869D1 (no)
DK (1) DK225986A (no)
FI (1) FI861971A (no)
IL (1) IL80787A (no)
NO (1) NO861903L (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0510080A4 (en) * 1989-12-26 1992-12-02 Nova Pharmaceutical Corporation Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use
US5250524A (en) * 1990-12-06 1993-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals
JPH06510020A (ja) * 1991-03-29 1994-11-10 ユニバーシティ・オブ・フロリダ 混成リン酸エステル誘導体を経た標的への薬剤供給
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US20030060465A1 (en) * 2000-12-19 2003-03-27 Jilani Jamal A. Prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory and carboxylic acid containing compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2577699A (en) * 1949-09-10 1951-12-04 Bristol Lab Inc Penicillin anhydrides
US3763152A (en) * 1968-09-16 1973-10-02 American Home Prod Neutral cephalosporin anhydrides
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE3664869D1 (en) 1989-09-14
CA1266828A (en) 1990-03-20
IL80787A (en) 1991-08-16
ATE45284T1 (de) 1989-08-15
EP0202703A1 (en) 1986-11-26
DK225986D0 (da) 1986-05-15
EP0202703B1 (en) 1989-08-09
FI861971A (fi) 1986-11-16
US4863965A (en) 1989-09-05
JPS61263916A (ja) 1986-11-21
FI861971A0 (fi) 1986-05-12
DK225986A (da) 1986-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2218555C (en) Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
JPS6229423B2 (no)
NO861903L (no) Farmasoeytiske preparater av &#34;prodrug&#34; typen, fremgangsmaate for fremstilling derav og fremgangsmaate for fremstilling av de som &#34;prodrug&#34; fungerende forbindelsene.
EP4001258A1 (en) Aryl propionic acid derivative, pharmaceutical composition, and method for preparation thereof and application thereof
US3812109A (en) Substituted indenyl glucoronide esters
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
US3678094A (en) Substituted anilino carboxylic acids
US3773936A (en) Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids
US6784208B2 (en) Method for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
ES2257343T3 (es) Sal de meglumina de un compuesto de acido quinolincarboxilico especifico activo sobre los receptores de nmda.
NO156200B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv ester av diflunisal.
EP3989935A1 (en) Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders
US20030100516A1 (en) Analgesic agent
JPH01258667A (ja) 高脂血症治療用組成物
CA2685134A1 (en) Use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives for treating pulmonary arterial hypertonia
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
JPH06172287A (ja) アミノカルボン酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US3564049A (en) Adamantane-(1)-carboxylic acid derivatives
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
JPS6011693B2 (ja) アセチルサリチル酸誘導体、その製造法ならびにそれを含有してなる解熱鎮痛剤および炎症抑制剤
WO2008054250A1 (fr) Acide n&#39;-{n-[3-oxo-lupan-28-oil-9-aminononanoil}-3-amino-3-phénylpropionique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé de fabrication et sont utilisation en tant que médicament
JPH0466568A (ja) 中枢性抗酸化剤化合物
CH674204A5 (no)
JPS5813556A (ja) 新規な光学活性ジペプチド
WO2023086432A1 (en) Prodrugs of neurosteroid analogs and uses thereof