JPS61263916A - プロドラツグ型の医薬品組成物およびその製造方法 - Google Patents
プロドラツグ型の医薬品組成物およびその製造方法Info
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- JPS61263916A JPS61263916A JP61111784A JP11178486A JPS61263916A JP S61263916 A JPS61263916 A JP S61263916A JP 61111784 A JP61111784 A JP 61111784A JP 11178486 A JP11178486 A JP 11178486A JP S61263916 A JPS61263916 A JP S61263916A
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- C07C62/06—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）型の医薬品
組成物、その製造法、ならびに、プロドラッグ（ｐｒｏ
ｄｒｕｇ）として作用する化合物の製造法およびここに
得られる化合物に関する。
組成物、その製造法、ならびに、プロドラッグ（ｐｒｏ
ｄｒｕｇ）として作用する化合物の製造法およびここに
得られる化合物に関する。
従来の技術
プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）型の医薬品とは、口か
らもしくは、皮膚から与えられ、すぐれた親油性に加え
てすぐれた吸着性と浸透性が得られる組成物であると定
義される。有機酸のプロドラッグ系として公知で使用さ
れているもののうちで、もっとも重要で代表的なものは
、エステル型のものである。
らもしくは、皮膚から与えられ、すぐれた親油性に加え
てすぐれた吸着性と浸透性が得られる組成物であると定
義される。有機酸のプロドラッグ系として公知で使用さ
れているもののうちで、もっとも重要で代表的なものは
、エステル型のものである。
その例としてはアンピシリン（ａｍｐｊｃｉｌｌｊｎ）
のエステル、すなオ）ち、ピバンピシリン（ｐｊｖａｎ
ｐｊ−ｃｊ ］、１ｊ、ｎ） Ｃアンピシリン（ａｍｐ
ｉｃｉｌｉｉｎ）のピバロイルオキシメチルエステル、
例えば、イー、ケー、フレダーリクセン（Ｅ、 Ｋ、
Ｆｒｅｄｅｎｊ、ｋｓｅｎ）、ボー、ゴトフレドセン（
ＷＯＧｏｄｆｒｅｄｓｅｎ）の南アフリカ国特許第６８
．０５９５２号（］、９６９）と、ダー禾 エトアール
（Ｄａｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ、）の米国特許第３，６６
０，５７５号（１９７２）と、ジェイ、エム、イーチー
、シーエイチイーエム、 （Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、）、 ｊ−３，６０７（１９７０）参照〕や、バカン
ピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ） ［アンピシ
リン（ａｍｐｊｃｉｌｌｊｎ）の工１〜オキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、例えばビー、ニー、エクス１
〜ロム（Ｂ、Ａ、 Ｅｋｓｔｒｏｍ）、ビー、オー、エ
イチ、ショーベルグ（Ｂ、 ０． ｔ−１，３ｊｏｂｅ
ｒｇ）の西ドイツ特許第２，１４４，４５７号（１９７
２）と、米国特許第３，８７３，５２１号（１９７５）
および米国特許第３，９３９，２７０号（１９７６）参
照〕およびタランピシリン（ｔａｌａｍｐｊｃＮ］ｉｎ
） ［：アンピシリン（ａｍｐｊ、ｃｉｌｌｉｎ）の
フタリジルエステル、ムラカミ（Ｍｕｒａｋａｍｉ）の
西ドイツ特許第２，２２５，１４９号（１９７２） 、
米国特許第３，９５１．９’５４号（１９７６）と、フ
ェμス、クレイトン（’Ｆｅｒｒｅｓ Ｃ１ａｙｔｏｎ
）の西ドイツ特許第２，２２８，０１２号（１９７２）
、第２，２２８，２２５号（１９７２）および米国特許
第３，８６０，５７９号（１，９７５）とを参照〕があ
る。
のエステル、すなオ）ち、ピバンピシリン（ｐｊｖａｎ
ｐｊ−ｃｊ ］、１ｊ、ｎ） Ｃアンピシリン（ａｍｐ
ｉｃｉｌｉｉｎ）のピバロイルオキシメチルエステル、
例えば、イー、ケー、フレダーリクセン（Ｅ、 Ｋ、
Ｆｒｅｄｅｎｊ、ｋｓｅｎ）、ボー、ゴトフレドセン（
ＷＯＧｏｄｆｒｅｄｓｅｎ）の南アフリカ国特許第６８
．０５９５２号（］、９６９）と、ダー禾 エトアール
（Ｄａｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ、）の米国特許第３，６６
０，５７５号（１９７２）と、ジェイ、エム、イーチー
、シーエイチイーエム、 （Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、）、 ｊ−３，６０７（１９７０）参照〕や、バカン
ピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ） ［アンピシ
リン（ａｍｐｊｃｉｌｌｊｎ）の工１〜オキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、例えばビー、ニー、エクス１
〜ロム（Ｂ、Ａ、 Ｅｋｓｔｒｏｍ）、ビー、オー、エ
イチ、ショーベルグ（Ｂ、 ０． ｔ−１，３ｊｏｂｅ
ｒｇ）の西ドイツ特許第２，１４４，４５７号（１９７
２）と、米国特許第３，８７３，５２１号（１９７５）
および米国特許第３，９３９，２７０号（１９７６）参
照〕およびタランピシリン（ｔａｌａｍｐｊｃＮ］ｉｎ
） ［：アンピシリン（ａｍｐｊ、ｃｉｌｌｉｎ）の
フタリジルエステル、ムラカミ（Ｍｕｒａｋａｍｉ）の
西ドイツ特許第２，２２５，１４９号（１９７２） 、
米国特許第３，９５１．９’５４号（１９７６）と、フ
ェμス、クレイトン（’Ｆｅｒｒｅｓ Ｃ１ａｙｔｏｎ
）の西ドイツ特許第２，２２８，０１２号（１９７２）
、第２，２２８，２２５号（１９７２）および米国特許
第３，８６０，５７９号（１，９７５）とを参照〕があ
る。
米国特許第３．’６４６，２０１号もまたプロドラッグ
系を開示している。プロドラッグとして作用する常用化
合物はアセチルサリチル酸の炭酸塩から成る。
系を開示している。プロドラッグとして作用する常用化
合物はアセチルサリチル酸の炭酸塩から成る。
該米国特許によると、かかるアスピリンプロドラッグ系
は、アセチルサリチル酸に比し、作用時間が長いとか、
しばしば急性腸内出血を起す胃腸的刺激を除去できると
いうような多くの利点を有している。
は、アセチルサリチル酸に比し、作用時間が長いとか、
しばしば急性腸内出血を起す胃腸的刺激を除去できると
いうような多くの利点を有している。
一般に、ある医薬品のプロドラッグ誘導体は、該医薬品
の好ましからざる性質を変えるために調整される〔エイ
、エイ、シンクラ： （Ａ、Ａ、 ５ｊｎｋｕｌａ）：
エイエヌエヌ、アールイーピー、エムイーデー。
の好ましからざる性質を変えるために調整される〔エイ
、エイ、シンクラ： （Ａ、Ａ、 ５ｊｎｋｕｌａ）：
エイエヌエヌ、アールイーピー、エムイーデー。
シーエイチイーエム、（Ａｎｎ、 Ｒｅｐ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、）、 １０゜３０６（１，９７５）参照〕。
Ｃｈｅｍ、）、 １０゜３０６（１，９７５）参照〕。
実際の医薬品は生体内で放出される。
発明が解決しようとする問題点
公知のプロドラッグ系の重要な欠点は、出発医薬品、例
えは前記アンピシリン（ａｍｐｉｃｊ １ｌｉｎ）に比
してかなりかさ高であり、例えば大きな錠剤を使用しな
ければならないことである。そして患者がしばしば錠剤
の飲み込みに難点を有することは一般に知られている。
えは前記アンピシリン（ａｍｐｉｃｊ １ｌｉｎ）に比
してかなりかさ高であり、例えば大きな錠剤を使用しな
ければならないことである。そして患者がしばしば錠剤
の飲み込みに難点を有することは一般に知られている。
この従来からのプロドラック技術では、錠剤がかさ高く
なり、ある程度以上の量の飲み込みが困難になる場合が
ある。中性の対称セファロスポリン無水物が知られてい
るが、エム、ウオルフ エトアール（Ｍ、 Ｗｏｌｆ
ｅｔ ａｌ、）の米国特許第３，７６３，１５２号にお
いては、これらの無水物は新しいセファロスポラン酸誘
導体抗性無水物であることが開示されている。また、ペ
ニシリン誘導体の混合無水物も公知である（デー、イー
。
なり、ある程度以上の量の飲み込みが困難になる場合が
ある。中性の対称セファロスポリン無水物が知られてい
るが、エム、ウオルフ エトアール（Ｍ、 Ｗｏｌｆ
ｅｔ ａｌ、）の米国特許第３，７６３，１５２号にお
いては、これらの無水物は新しいセファロスポラン酸誘
導体抗性無水物であることが開示されている。また、ペ
ニシリン誘導体の混合無水物も公知である（デー、イー
。
クーパー、 Ｄ、 Ｅ、 Ｃｏｏｐｅｒの米国特許第２
，５７７．６９９号；ガレニカ ピーエイチェーアール
エム、 シーエイチイーエム、 アイエヌデー、 （
ＧａｌｅｎｉｋａＰｈａｒｍ、Ｃｈｅｍ、 Ｉｎｄ、）
の西ドイツ特許第２，１２６，０３７号；グラクツ（Ｇ
ｌａｘｏ）のオランダ国特許出願第７２０３１９１号）
。これらは、一方では、ペニシリン誘導体およびセファ
ロスポリン誘導体を合成するための中間体として使用で
きるが、地方では、これ自身で水性スラリーとして抗性
作用を行なわせるか、あるいは筋肉注射をして、抗性作
用をおよぼしても良い。
，５７７．６９９号；ガレニカ ピーエイチェーアール
エム、 シーエイチイーエム、 アイエヌデー、 （
ＧａｌｅｎｉｋａＰｈａｒｍ、Ｃｈｅｍ、 Ｉｎｄ、）
の西ドイツ特許第２，１２６，０３７号；グラクツ（Ｇ
ｌａｘｏ）のオランダ国特許出願第７２０３１９１号）
。これらは、一方では、ペニシリン誘導体およびセファ
ロスポリン誘導体を合成するための中間体として使用で
きるが、地方では、これ自身で水性スラリーとして抗性
作用を行なわせるか、あるいは筋肉注射をして、抗性作
用をおよぼしても良い。
しかしながら、筋肉注射には通常苦痛を伴なうであろう
から、この種の投写方法は患者にとって都合の良いもの
ではない。
から、この種の投写方法は患者にとって都合の良いもの
ではない。
さらに、フェニル酢酸誘導体のエステルを口から、もし
くは局所的に、投与することが知られている。すなちわ
、イブプロフェン（ｊ ｂｕｐｒｏｆｅｎ） （ヒサミ
ツ ファーマソイチカル シーオー（Ｉｌｉｓａｍｉｔ
ｓｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ、）のオラ
ンダ国特許出願第７６１４３０３号）の使用についても
公知であるが、これらエステルの鎮痛作用、解熱作用お
よび炎症抑制作用はイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅ
ｎ）よりも著く低いという問題点があった。
くは局所的に、投与することが知られている。すなちわ
、イブプロフェン（ｊ ｂｕｐｒｏｆｅｎ） （ヒサミ
ツ ファーマソイチカル シーオー（Ｉｌｉｓａｍｉｔ
ｓｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ、）のオラ
ンダ国特許出願第７６１４３０３号）の使用についても
公知であるが、これらエステルの鎮痛作用、解熱作用お
よび炎症抑制作用はイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅ
ｎ）よりも著く低いという問題点があった。
本発明は、上記の欠点が効果的に除去されたプロドラッ
グ型医薬品組成物系を提供することを目的としている。
グ型医薬品組成物系を提供することを目的としている。
本発明の誘導体はより活性が高く、患者にとってはいっ
そう便利である。というのは、投与の方法が口からか皮
膚からかだからである。
そう便利である。というのは、投与の方法が口からか皮
膚からかだからである。
問題点を解決するための手段
上記問題を解決するために、本発明の医薬品組成物はプ
ロドラッグとして作用する化合物である対称性有機酸無
水物ならびに薬学的に受け入れ可能な前記酸の塩を、薬
学的に受け入れ可能な気体、液体もしくは固体担体とと
もに含む構成としたものである。
ロドラッグとして作用する化合物である対称性有機酸無
水物ならびに薬学的に受け入れ可能な前記酸の塩を、薬
学的に受け入れ可能な気体、液体もしくは固体担体とと
もに含む構成としたものである。
また本発明の第１の製造方法はプロドラッグとして作用
する有機酸無水物を、薬学的に受け入れ可能な気体、液
体もしくは固体担体とともに治療用に適した投薬形に形
成するものである。
する有機酸無水物を、薬学的に受け入れ可能な気体、液
体もしくは固体担体とともに治療用に適した投薬形に形
成するものである。
さらに本発明の第２の製造方法は、プロドラッグとして
作用する化合物である対称性有機酸無水物ならびに薬学
的に受入れ可能なその塩を薬学的に受け入れ可能な気体
、液体もしくは固体担体とともに含むプロドラッグ型の
医薬品組成物の製造方法であって、対応する酸を公知の
方法で対称性無水物に変換することにより、プロドラッ
グとして作用する化合物である有機酸無水物を製造する
ものである。
作用する化合物である対称性有機酸無水物ならびに薬学
的に受入れ可能なその塩を薬学的に受け入れ可能な気体
、液体もしくは固体担体とともに含むプロドラッグ型の
医薬品組成物の製造方法であって、対応する酸を公知の
方法で対称性無水物に変換することにより、プロドラッ
グとして作用する化合物である有機酸無水物を製造する
ものである。
作用
本発明のプロドラッグ型医薬品組成物は錠剤、糖衣錠、
カプセル、ゲルールズ（ｇｅｌｕｌｅｓ）、座薬、フル
オロ炭化水素、窒素、空気、笑気などの不活性担体ガス
の入ったエアロゾル容器の形に形成できるし、皮膚から
与えたり口から与えたりすることができる。
カプセル、ゲルールズ（ｇｅｌｕｌｅｓ）、座薬、フル
オロ炭化水素、窒素、空気、笑気などの不活性担体ガス
の入ったエアロゾル容器の形に形成できるし、皮膚から
与えたり口から与えたりすることができる。
注目すべきことに、プロドラッグ作用化合物として活性
酸の有機酸無水物を含有する本発明の医薬品組成物は、
出発酸の半分以下の容積を有する。
酸の有機酸無水物を含有する本発明の医薬品組成物は、
出発酸の半分以下の容積を有する。
このことは投与すべき本発明の医薬品組成物の容積が同
等な活性酸そのものを含有すべき組成物の場合よりも本
質的に小さいことを意味している。
等な活性酸そのものを含有すべき組成物の場合よりも本
質的に小さいことを意味している。
このことは、本発明の医薬品組成物が、通常のプロドラ
ック系よりも本質的により都合良く投与され得ることを
意味している。本発明は、類的発明と考えるべきである
。すなわち、薬学的に活性な有機酸を無水物の形でプロ
ドラッグ系として使用することと考えるべきである。酸
としては、公知の酸などが用いられる。
ック系よりも本質的により都合良く投与され得ることを
意味している。本発明は、類的発明と考えるべきである
。すなわち、薬学的に活性な有機酸を無水物の形でプロ
ドラッグ系として使用することと考えるべきである。酸
としては、公知の酸などが用いられる。
このような酸無水物プロドラッグ系は、輸送系に影響を
及ぼすことによって、体内における医薬品組成物の滞留
時間を、修正するという有利な性質を有する。
及ぼすことによって、体内における医薬品組成物の滞留
時間を、修正するという有利な性質を有する。
さらに酸自体に比して無水物の親油性が大きいために、
生物学的有用性が増大し、したがって、この改良された
投与性によって、投与量が少なくてすむ。
生物学的有用性が増大し、したがって、この改良された
投与性によって、投与量が少なくてすむ。
さらに、本発明のプロドラッグ系は、通常不愉快なにが
い味や臭がないにもかかわらず、有機酸による胃腸的刺
激がないか、あるいは軽いので、患者の不平を軽くする
ことができる。
い味や臭がないにもかかわらず、有機酸による胃腸的刺
激がないか、あるいは軽いので、患者の不平を軽くする
ことができる。
さらに、例えば、酸中和剤をナトリウム、カリウム、カ
ルシウム塩の形、もしくは、無機塩基、または、有機塩
基の形で添加することは必要ないので、本発明のプロド
ラッグ系は、いっそう便利な方法で、現存する医薬品を
、本発明の医薬品組成物へ加工することができる。
ルシウム塩の形、もしくは、無機塩基、または、有機塩
基の形で添加することは必要ないので、本発明のプロド
ラッグ系は、いっそう便利な方法で、現存する医薬品を
、本発明の医薬品組成物へ加工することができる。
本発明の医薬品組成物自体は、薬学的に不活性である。
加水分解によって血液中もしくは組織中で対応する活性
酸が、放出されるやいなや活性となる。
酸が、放出されるやいなや活性となる。
さらに、本発明のプロドラッグ系は、１つには無水物の
加水分解、また１つには、無水物が、活性な酸の放出を
遅らされるか、あるいは、抑制された医薬品組成物に形
成されるがために、該医薬の活性をいっそう均一、かつ
、長寿命にすることができる。
加水分解、また１つには、無水物が、活性な酸の放出を
遅らされるか、あるいは、抑制された医薬品組成物に形
成されるがために、該医薬の活性をいっそう均一、かつ
、長寿命にすることができる。
最後に、本発明は、あらゆる種類の薬学的に活性な有機
酸をより、効率的、かつ、迅速に適当な新しい医薬品へ
加工することができる。
酸をより、効率的、かつ、迅速に適当な新しい医薬品へ
加工することができる。
実施例
以下本発明の詳細な説明する。
本発明の対称無水物のうちでもきわめて好適なものは、
式１−を有するイブプロフェン（ｊｂｕｐｒｏｆｅｎ）
ただし、Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒ２はイソブチル基
である。
式１−を有するイブプロフェン（ｊｂｕｐｒｏｆｅｎ）
ただし、Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒ２はイソブチル基
である。
本発明の他の好適な対称無水物は、下記式２を有するバ
ルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸無水物と、式３を有
するアンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌＨｎ）無水物−２塩
酸塩と、式４を有するアモキシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌ
ｌｉｎ）無水物−２塩酸塩および式５を有するウルツデ
オキシコリン酸無水物である。
ルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸無水物と、式３を有
するアンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌＨｎ）無水物−２塩
酸塩と、式４を有するアモキシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌ
ｌｉｎ）無水物−２塩酸塩および式５を有するウルツデ
オキシコリン酸無水物である。
（以下余白）
ただし、Ｒ３およびＲ４はｎ−プロピル基を表わす。
本発明は式１〜５を有する無水物に限られないと理解さ
れるべきである。
れるべきである。
興味深い対称性有機酸無水物としては、血圧降下作用を
有するカプトプリル酸無水物、すなわち、■−（３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプリル）−Ｌ−プロ
リン無水物ならびにその同族列がある。
有するカプトプリル酸無水物、すなわち、■−（３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプリル）−Ｌ−プロ
リン無水物ならびにその同族列がある。
本発明の医薬品組成物は次のように大別される。
ａ）非ステロイド性消炎組成物
これは一連の−り記式１を有し、ステロイド構造を有さ
す、かつ、消炎性を有する有機酸から成る。
す、かつ、消炎性を有する有機酸から成る。
ただし、Ｒ１は水素もしくはアルキル基（Ｃ□−Ｃ３）
であり、Ｒ２は脂肪族基、還弐基、芳香族基、もしくは
、複素環式基、アニリン基、もしくはエーテル基、もし
くはハロゲンである。これらの組成物の一例としては、
上記式１を有する上記イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆ
ｅｎ）酸無水物がある。ただし、Ｒ１はメチル基であり
、Ｒ２はイソブチル基であり、フェニル酢酸誘導体とし
て記述してもよい。
であり、Ｒ２は脂肪族基、還弐基、芳香族基、もしくは
、複素環式基、アニリン基、もしくはエーテル基、もし
くはハロゲンである。これらの組成物の一例としては、
上記式１を有する上記イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆ
ｅｎ）酸無水物がある。ただし、Ｒ１はメチル基であり
、Ｒ２はイソブチル基であり、フェニル酢酸誘導体とし
て記述してもよい。
ｂ）抗てんかん剤
上記式２の化合物（ただし、Ｒ３とＲ４は同じか違うも
ので、脂肪族系もしくは環式のアルキル基を表わす）の
うち、上記バルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸無水物
（ただし、Ｒ３とＲ４はそれぞれｎ−プロピル基を表わ
す）が−例である。
ので、脂肪族系もしくは環式のアルキル基を表わす）の
うち、上記バルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸無水物
（ただし、Ｒ３とＲ４はそれぞれｎ−プロピル基を表わ
す）が−例である。
Ｃ）抗生物質
抗生物質としては、特にペニシリン型のβ−ラクタム抗
生物質が挙げられる。この例としては、上記式３を有す
るペニシリン■無水物アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌ
ｉｎ）無水物二塩酸塩、および、上記式４を有するアモ
キシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）無水物二塩酸塩が
ある。
生物質が挙げられる。この例としては、上記式３を有す
るペニシリン■無水物アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌ
ｉｎ）無水物二塩酸塩、および、上記式４を有するアモ
キシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）無水物二塩酸塩が
ある。
ｄ） ステロイド
上記式５を有するウルツデオキシコリン酸無水物。さら
に、本発明は、上記式１−５を有するプロドラッグとし
て作用する有機酸無水物が、薬学的に受け入れられる気
体、液体もしくは固体担体をもちいたラポイテク（ｒａ
ｐｅｕｔｉｃ）用に的した投薬形態に形成することを特
徴とする、医薬品組成物の製造法にも関する。
に、本発明は、上記式１−５を有するプロドラッグとし
て作用する有機酸無水物が、薬学的に受け入れられる気
体、液体もしくは固体担体をもちいたラポイテク（ｒａ
ｐｅｕｔｉｃ）用に的した投薬形態に形成することを特
徴とする、医薬品組成物の製造法にも関する。
プロドラッグ型の医薬品組成物は、皮膚もしくは口から
投薬するために、錠剤、糖衣錠、カブセル、ゲルールズ
（ｇｅｌｕｌｅｓ）、座薬、フルオロ炭化水素、窒素、
空気、笑気などの不活性抛射薬の入ったエアロゾル容器
の形に形成できる。
投薬するために、錠剤、糖衣錠、カブセル、ゲルールズ
（ｇｅｌｕｌｅｓ）、座薬、フルオロ炭化水素、窒素、
空気、笑気などの不活性抛射薬の入ったエアロゾル容器
の形に形成できる。
最後に、本発明は、プロドラッグとして作用する有機酸
無水物が、対応する酸をそれ自体は公知の方法で、対称
性無水物へ変えることによって製造されることを特徴と
する医薬品組成物用、および、その製造法用のプロドラ
ッグとして作用する化合物の製造法に関する。本発明が
前記製造法により、得られた有機酸無水物を含むことは
言うまでもない。
無水物が、対応する酸をそれ自体は公知の方法で、対称
性無水物へ変えることによって製造されることを特徴と
する医薬品組成物用、および、その製造法用のプロドラ
ッグとして作用する化合物の製造法に関する。本発明が
前記製造法により、得られた有機酸無水物を含むことは
言うまでもない。
本発明はさらに以下のべるような実験例によって説明さ
れるが、何らそれらに限定されるものではない。
れるが、何らそれらに限定されるものではない。
実験例Ｉ
上記式１を有するイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ
）酸無水物の製造（Ｒ□＝Ｍｅ、 Ｒ２＝ｉＢｕ）蒸留
装置を有するビグレックス（ｖｉｇｒｅｕｘ）塔を装着
した容量２Ｑの三叉丸底フラスコ中にイブプロフェン（
ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）５００ ｇ （２，４３モル）を
入れた。
）酸無水物の製造（Ｒ□＝Ｍｅ、 Ｒ２＝ｉＢｕ）蒸留
装置を有するビグレックス（ｖｉｇｒｅｕｘ）塔を装着
した容量２Ｑの三叉丸底フラスコ中にイブプロフェン（
ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）５００ ｇ （２，４３モル）を
入れた。
＝１７−
次に、蒸留したばかりのキシレン４００ｍＱと無水酢酸
１３８ｍＱを加えた。得られた混合物を５時間還流し、
形成された酢酸をゆっくり蒸留した。
１３８ｍＱを加えた。得られた混合物を５時間還流し、
形成された酢酸をゆっくり蒸留した。
冷却後、溶液を３過し、減圧蒸留した。１５５℃（２ｍ
ｍＨｇ 、 ２７０Ｐａ）でのイブプロフェン（ｉｂｕ
ｐｒｏｆｅｎ）無水物の収率は９０％であり、分子量は
３９４．５３であった・ 薄層クロマトグラフ分析結果： ＴＬＣ（ＳｉＯ□／Ｃ
ＨＣｌ３）Ｒ，＝０．７２．赤外線吸収スペクトルＩｒ
（ＮａＣ］、） ： ３１２５゜３１００、３１５０．
３１２０．２９５０．２９３０．２８７０．２８５０．
１８１７、１７５０．１７１０．１５１０．１４６０．
１１００．１０３０．１０２０゜８４５、８００ａｍ−
１゜ ＮＭＲ共鳴スペクトルＮＭＲ（６０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ
５） ： ＝０．９２（１２８，ｄ）、 １．４０（６
Ｈ，ｄ）、 １．８３（２Ｈ，ｍ）、 ２．４６（４Ｈ
ｅ ｄＬ Ｒ６３（２Ｈｔ ｑＬ ７＋０３（８Ｈｅ
ｓ）（ｐｐｍ値）。
ｍＨｇ 、 ２７０Ｐａ）でのイブプロフェン（ｉｂｕ
ｐｒｏｆｅｎ）無水物の収率は９０％であり、分子量は
３９４．５３であった・ 薄層クロマトグラフ分析結果： ＴＬＣ（ＳｉＯ□／Ｃ
ＨＣｌ３）Ｒ，＝０．７２．赤外線吸収スペクトルＩｒ
（ＮａＣ］、） ： ３１２５゜３１００、３１５０．
３１２０．２９５０．２９３０．２８７０．２８５０．
１８１７、１７５０．１７１０．１５１０．１４６０．
１１００．１０３０．１０２０゜８４５、８００ａｍ−
１゜ ＮＭＲ共鳴スペクトルＮＭＲ（６０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ
５） ： ＝０．９２（１２８，ｄ）、 １．４０（６
Ｈ，ｄ）、 １．８３（２Ｈ，ｍ）、 ２．４６（４Ｈ
ｅ ｄＬ Ｒ６３（２Ｈｔ ｑＬ ７＋０３（８Ｈｅ
ｓ）（ｐｐｍ値）。
質量スペクトルＭＳ（ＦＡＢ、 Ｎｅｇ） ： ｍ／ｚ
＝４１３．４１２゜４１１、２９７．２３５．２１７．
２０４．２０５．１８３．１７３．１７５゜１７３、１
７１．１６１．１１７．９９．９７．９１．７３．５９
．４９゜３６゜ 実験例■ 前記式２を有するバルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸
無水物の製造（Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｐｒ） 蒸留装置を有するビグレックス（ｖｉｇｒｅｕｘ）塔を
装着した容量ＩＱの三叉丸底るラスコ中に、２−プロピ
ルペンタン酸２８８ｇ（２モル）を入れた。
＝４１３．４１２゜４１１、２９７．２３５．２１７．
２０４．２０５．１８３．１７３．１７５゜１７３、１
７１．１６１．１１７．９９．９７．９１．７３．５９
．４９゜３６゜ 実験例■ 前記式２を有するバルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸
無水物の製造（Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｐｒ） 蒸留装置を有するビグレックス（ｖｉｇｒｅｕｘ）塔を
装着した容量ＩＱの三叉丸底るラスコ中に、２−プロピ
ルペンタン酸２８８ｇ（２モル）を入れた。
次に、蒸留したばかりのキシレン３３０ｍ１Ｌと無水物
酢酸１２０ｍＱを加えた。得られた混合物を５時間速流
し、形成された酢酸をゆっくり蒸留した。冷却後、溶液
をろ過し、減圧蒸留した。
酢酸１２０ｍＱを加えた。得られた混合物を５時間速流
し、形成された酢酸をゆっくり蒸留した。冷却後、溶液
をろ過し、減圧蒸留した。
１５５〜１５６°Ｃ（１４ｍｍＨｇ １．９ｋＰａ）
での２−プロピルペンタン酸無水物の収率は８９％であ
り、分子量は２７０．４２であった。
での２−プロピルペンタン酸無水物の収率は８９％であ
り、分子量は２７０．４２であった。
このようにして得られたバルプロイク
（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸無水物はバルプロイク（ｖａ
ｌ ｐｒｏｉｃ）酸のプロドラッグとみなすべきである
。バルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸は抗てんかん性
を有するが、吐き気、消火不良のような胃腸病を副作用
として引き起こす。
ｌ ｐｒｏｉｃ）酸のプロドラッグとみなすべきである
。バルプロイク（ｖａｌｐｒｏｉｃ）酸は抗てんかん性
を有するが、吐き気、消火不良のような胃腸病を副作用
として引き起こす。
実験例■
前記式３を有するアンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ
）無水物２塩酸塩の製造 モノ−トリメチルシリルアセトアミド（ＭＳＡ）（９０
ｇ 、 ０．６８モル）のテトラヒドロフラン溶液（４
００ｍｌｌ）を室温で撹拌した後、６−アミノペニシリ
ン酸（３７，２ｇ 、 ０．１７２モル）を加えた。均
一な溶液が得られるまで、混合物を加熱撹拌した。
）無水物２塩酸塩の製造 モノ−トリメチルシリルアセトアミド（ＭＳＡ）（９０
ｇ 、 ０．６８モル）のテトラヒドロフラン溶液（４
００ｍｌｌ）を室温で撹拌した後、６−アミノペニシリ
ン酸（３７，２ｇ 、 ０．１７２モル）を加えた。均
一な溶液が得られるまで、混合物を加熱撹拌した。
イソ−ブチルクロロホルメート（２２，６ｍＱ、 ０．
１７２モル）のテトラヒドロフラン溶液（６００ｍ１１
）を−１０℃まで冷却し、Ｄ−第３級−ブチルオキシカ
ルボニルフェニルグリシン（４３，２ｇ 、 Ｏ，，１
７２モル）とトリエチルアミン（２４ｍＪ Ｏ，１７２
モル）の混合物をテトラヒドロフラン（２００ｍＪに溶
解した溶液にＮ、Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン２０摘
を添加してゆっくりしたたり落した。
１７２モル）のテトラヒドロフラン溶液（６００ｍ１１
）を−１０℃まで冷却し、Ｄ−第３級−ブチルオキシカ
ルボニルフェニルグリシン（４３，２ｇ 、 Ｏ，，１
７２モル）とトリエチルアミン（２４ｍＪ Ｏ，１７２
モル）の混合物をテトラヒドロフラン（２００ｍＪに溶
解した溶液にＮ、Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン２０摘
を添加してゆっくりしたたり落した。
添加終了後、混合物を−１０〜−２０℃で１時間撹拌し
た。混合された無水物に、トリメチルシリル化混合物を
一度に前部添加した後、−１０〜−２０℃で２時間撹拌
し、さらに室温で１８時間撹拌した。
た。混合された無水物に、トリメチルシリル化混合物を
一度に前部添加した後、−１０〜−２０℃で２時間撹拌
し、さらに室温で１８時間撹拌した。
混合物をろ過しろ液を減圧蒸留した。残渣を酢酸エチル
に溶解した後Ｉ ＮＨＣｌ１で２回、飽和ＮａＣＱ水溶
液で２回洗浄した。酢酸エチル溶液を真空濃縮し、得ら
れた物質を再結晶した。この物質は次の段階で使用する
には十分な純度を有した。
に溶解した後Ｉ ＮＨＣｌ１で２回、飽和ＮａＣＱ水溶
液で２回洗浄した。酢酸エチル溶液を真空濃縮し、得ら
れた物質を再結晶した。この物質は次の段階で使用する
には十分な純度を有した。
第３級−ブチルオキシカルボニル−アンピシリン（ａｍ
ｐｉｃｉｌｌｉｎ）２０ｇ（４４，５ミリモル）をテト
ラヒドロフラン１５０＋ｎａ中に溶解した溶液を一１０
°Ｃで１゜１′−カルボニルジイミダゾール７．９４ｇ
（４９ミリモル）の溶液に滴下した。この溶液をガスの
発生が認められるまで撹拌した。
ｐｉｃｉｌｌｉｎ）２０ｇ（４４，５ミリモル）をテト
ラヒドロフラン１５０＋ｎａ中に溶解した溶液を一１０
°Ｃで１゜１′−カルボニルジイミダゾール７．９４ｇ
（４９ミリモル）の溶液に滴下した。この溶液をガスの
発生が認められるまで撹拌した。
一方、第３級ブチルオキシカルボニル−アンピシリン（
ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）２０ｇ（４４ミリモル）を乾燥
ジメチルホルムアルデヒド１５０ｍＱ中に溶解した溶液
を無水炭酸カリウム（２４，３ｇ、１フロミリモル）が
共存するもとで室温において３時間撹拌した。
ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）２０ｇ（４４ミリモル）を乾燥
ジメチルホルムアルデヒド１５０ｍＱ中に溶解した溶液
を無水炭酸カリウム（２４，３ｇ、１フロミリモル）が
共存するもとで室温において３時間撹拌した。
この最後の溶液はテトラヒドロフラン溶液に滴下し、添
加終了後、得られた混合物を室温でさらに１８時間撹拌
した。
加終了後、得られた混合物を室温でさらに１８時間撹拌
した。
溶液を完全に減圧蒸発した。残渣をエーテル（３００ｍ
１１）中に抽出し、Ｉ ＮＨＣＡ テ２ 回、水で（中
性になるまで）洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、ろ過してから氷冷しながらＨＣｌ
１ガスで処理した。形成された塩酸塩をろ過分離した。
１１）中に抽出し、Ｉ ＮＨＣＡ テ２ 回、水で（中
性になるまで）洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、ろ過してから氷冷しながらＨＣｌ
１ガスで処理した。形成された塩酸塩をろ過分離した。
上記式３を有するアンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ
）無水物２塩酸塩が得られた。
）無水物２塩酸塩が得られた。
実験例■
上式４を有するアモキシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ
）無水物２塩酸塩の製造 実験例■と同様に処理した。ただし、Ｄ−第３級−ブチ
ルオキシカルボニルフェニルグリシンの代わりにＤ−第
３級−ブチルオキシカルボニル（４−第３級−ブチルオ
キシフェニル）−グリシンを用いた。
）無水物２塩酸塩の製造 実験例■と同様に処理した。ただし、Ｄ−第３級−ブチ
ルオキシカルボニルフェニルグリシンの代わりにＤ−第
３級−ブチルオキシカルボニル（４−第３級−ブチルオ
キシフェニル）−グリシンを用いた。
実験例■
上式５を有するウルツデオキシコリン酸無水物の製造
水素化分解によって保護基が分離されるジベンジルオキ
シカルボニル保護誘導体から出発し、同様にして上式５
を有するウルツデオキシコリン酸無水物を製造した。
シカルボニル保護誘導体から出発し、同様にして上式５
を有するウルツデオキシコリン酸無水物を製造した。
発明の効果
以上述べたように本発明によれば、患者に苦痛を与えな
いで投与でき、しかも、その薬学的作用を均一に長時間
保持できるプロドラッグ型の医薬品組成物を得ることが
できる。
いで投与でき、しかも、その薬学的作用を均一に長時間
保持できるプロドラッグ型の医薬品組成物を得ることが
できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、プロドラッグとして作用する化合物である対称性有
機酸無水物ならびに薬学的に受け入れ可能な前記酸の塩
を、薬学的に受け入れ可能な気体、液体もしくは固体担
体とともに含むことを特徴とするプロドラッグ型の医薬
品組成物。 ２、前記有機酸無水物が式１を有するイブプロフェン（
ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）酸無水物であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載のプロドラッグ型の医薬品組
成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（１） ただし、Ｒ＿１はメタル基、Ｒ＿２はイソブチル基であ
る。 ３、前記有機酸無水物が式２を有するバルプロイク（ｖ
ａｌｐｒｏｉｃ）酸無水物であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載のプロドラッグ型の医薬品組成物
。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（２） ただし、Ｒ＿３およびＲ＿４はｎ−プロピル基を表わす
。 ４、前記有機酸無水物が式３を有するアンピシリン（ａ
ｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）無水物２塩酸塩であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載のプロドラッグ型の医
薬品組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（３） ５、前記有機酸無水物が式４を有するアモキシリン（ａ
ｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）無水物２塩酸塩であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項記載のプロドラッグ型の
医薬品組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（４） ６、前記有機酸無水物が式５を有するウルソデオキシコ
リン酸無水物であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載のプロドラッグ型の医薬品組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（５） ７、プロドラッグとして作用する有機酸無水物を、薬学
的に受け入れ可能な気体、液体もしくは固体担体ととも
に治療用に適した投薬形に形成することを特徴とするプ
ロドラッグ型の医薬品組成物の製造方法。 ８、プロドラッグとして作用する化合物である対称性有
機酸無水物ならびに薬学的に受入れ可能なその塩を薬学
的に受け入れ可能な気体、液体もしくは固体担体ととも
に含むプロドラッグ型の医薬品組成物の製造方法であっ
て、対応する酸を公知の方法で対称性無水物に変換する
ことにより、プロドラッグとして作用する化合物である
有機酸無水物を製造することを特徴とするプロドラッグ
型の医薬品組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8501408 | 1985-05-15 | ||
| NL8501408 | 1985-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61263916A true JPS61263916A (ja) | 1986-11-21 |
Family
ID=19845998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61111784A Pending JPS61263916A (ja) | 1985-05-15 | 1986-05-15 | プロドラツグ型の医薬品組成物およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863965A (ja) |
| EP (1) | EP0202703B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61263916A (ja) |
| AT (1) | ATE45284T1 (ja) |
| CA (1) | CA1266828A (ja) |
| DE (1) | DE3664869D1 (ja) |
| DK (1) | DK225986A (ja) |
| FI (1) | FI861971A (ja) |
| IL (1) | IL80787A (ja) |
| NO (1) | NO861903L (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5250524A (en) * | 1990-12-06 | 1993-10-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals |
| JPH06510020A (ja) * | 1991-03-29 | 1994-11-10 | ユニバーシティ・オブ・フロリダ | 混成リン酸エステル誘導体を経た標的への薬剤供給 |
| US6090800A (en) * | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
| US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
| US20030060465A1 (en) * | 2000-12-19 | 2003-03-27 | Jilani Jamal A. | Prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory and carboxylic acid containing compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3763152A (en) * | 1968-09-16 | 1973-10-02 | American Home Prod | Neutral cephalosporin anhydrides |
| US4206220A (en) * | 1978-07-13 | 1980-06-03 | Interx Research Corporation | Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
-
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- 1986-05-01 EP EP86200748A patent/EP0202703B1/en not_active Expired
- 1986-05-01 AT AT86200748T patent/ATE45284T1/de active
- 1986-05-01 DE DE8686200748T patent/DE3664869D1/de not_active Expired
- 1986-05-12 FI FI861971A patent/FI861971A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-05-13 NO NO861903A patent/NO861903L/no unknown
- 1986-05-14 CA CA000509171A patent/CA1266828A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-14 US US06/863,131 patent/US4863965A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-15 DK DK225986A patent/DK225986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-15 JP JP61111784A patent/JPS61263916A/ja active Pending
- 1986-11-26 IL IL80787A patent/IL80787A/xx unknown
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| FI861971A0 (fi) | 1986-05-12 |
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