JPH11503755A - 塩酸ラニチジンフォーム１の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 塩化メチレン中のラニチジンと塩酸の添加により製造される塩酸ラニチジンフォーム１として表されるＮ−〔２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エチルジアミンの製造方法。このようにして得られた塩酸ラニチジンフォーム１は安定で、よって塩酸ラニチジンフォーム１の大量製造に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 塩酸ラニチジンフォーム１の製造方法発明の技術分野 本発明は、ラニチジンとして知られているＨ₂拮抗剤であるＮ−〔２−〔〔〔 ５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フラニル〕メ ル〕チオ〕エチル〕−Ｎ ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エチルジアミンの塩酸塩に関する。より詳細 には、本発明は、塩酸ラニチジンフォーム１の新規な製造方法に関する。発明の技術背景 １９７８年１２月５日にプライスらに付与された米国特許第４１２８６５８号 には、ラニチジンを含む種々のアミノアルキルフラン誘導体について記載されて いる。米国特許第４１２８６５８号の実施例３２には、特に、塩化水素ガスを含 有する工業用変性酒精（大量のエタノールで構成された溶媒）中にラニチジンを 溶解し、酢酸エチルの添加により結晶化させることによる塩酸ラニチジンフォー ム１の製造について記載されている。この方法は、記載された酢酸エチル及びエ タノールを含有する溶媒結晶化系での塩酸ラニチジンフォーム１の不安定さのた めに、満足の行くものではない。特に、その方法は大量生産には不適当である。 １９８５年６月４日及び１９８７年６月９日にクロークに付与された米国特許 第４５２１４３１号及び第４６７２１３３号 には、それぞれ、フォーム２として表示され、米国特許第４１２８６５８号の実 施例３２に記載されたように、工業用変性酒精中の塩化水素ガスと酢酸エチルと を用いる方法から得られた塩酸ラニチジンフォーム１よりも、より望ましい濾過 及び乾燥特性を有することを目的とする塩酸ラニチジンの結晶型が記載されてい る。クロークの塩酸ラニチジンフォーム２は、例えば低級アルカノールのような ヒドロキシル溶媒中でラニチジンの溶液を塩酸で処理し、続いてさらなる量の溶 媒を添加し、高めた温度で結晶化させることによって製造することができる。ま た、塩酸ラニチジンフォーム２は、前もって単離した塩酸ラニチジンのフォーム １又はフォーム２を、メタノール又はエタノールのような有機溶媒中で温めて溶 解し、続いて冷却して結晶化させ、任意に抗溶媒(anti-solvent)の添加又はフォ ーム２の種の接種によって結晶化させることにより製造することができる。 米国特許４５２１４３１号及び４６７２１３３号に記載されたフォーム２と、 米国特許第４１２８６５８号の実施例３２の生成物であるフォーム１との差異は 、赤外スペクトルとＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。 ヌグーイらの米国特許第５３３８８７１号は、少なくとも１種の低級脂肪族ア ルコール、好ましくはエタノールと、芳香族炭化水素、好ましくはトルエンとか らなる溶媒混合物中、塩酸ラニチジンの溶液を作り、純粋な塩酸ラニチジンフォ ーム１の結晶で接種することにより結晶化を開始させることによる純粋 な塩酸ラニチジンフォーム１の製造に関している。 塩酸ラニチジンフォーム１及びフォーム２の双方は、ヒスタミンＨ₂遮断活性 を有する。しかし、フォーム１で経験される困難性、例えば湿気に対する感受性 と商業的な量での生産が不能であることから、フォーム２がもっぱら生産され、 胃及び消化性潰瘍のような胃酸の分泌過多のある症状の治療及びヒスタミンが公 知の媒体であるアレルギー性症状の治療において活性成分として使用されている 。フォーム２は、アレルギー及び炎症症状の治療においても使用されている。 フォーム１も、これらの症状の治療に用いられているように、フォーム２の副 生又はフォーム２への転換のない純粋で安定な塩酸ラニチジンフォーム１を確実 に生産する方法が要求されている。発明の目的及び要約 従って、本発明は、長期間にわたって安定なままである純粋な塩酸ラニチジン フォーム１を製造する方法を提供することを目的とする。 また、本発明は、純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の大量生産に使用するため の純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の接種材料を製造する方法を提供することを も目的とする。 かくして本発明は、溶媒中にラニチジンを溶解させ、このようにして得られた 溶液を塩酸と混合して反応混合物を形成し、反応混合物から塩酸ラニチジンフォ ーム１を結晶化させることからなる純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の製造方法 に関する。 ここで用いることができるラニチジンは、上記の米国特許４１２８６５８号に記 載されている。より詳細には、本発明の方法は、ラニチジンを塩化メチレンに溶 解させ、冷却しながらあるいは冷却せずにこのようにして得られた溶液に塩酸を 添加し、その溶液を混合して反応混合物を作り、反応混合物を加熱還流し、加熱 しながら共沸条件下で水を除去することによって、塩酸ラニチジンフォーム１結 晶を製造する工程からなる。そのように製造された塩酸ラニチジンフォーム１を 、次いで濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥する。これら結晶は、さらなる結晶 化を誘因する種として使用することができ、塩酸ラニチジンフォーム２の副生又 は塩酸ラニチジンフォーム２への転換なく、純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の 大量の生産量をもたらす（以下の実施例６参照）。 また、本発明は、ここで述べる方法により製造され、その赤外スペクトルによ って特徴付けられる、純粋な塩酸ラニチジンフォーム１に関する。図面の簡単な説明 図１は、ＫＢｒペレットにおける本発明の塩酸ラニチジンフォーム１赤外スペ クトルであり、縦軸は透過度（％）、横軸は波長（ｃｍ^-1）である。好ましい実施の形態の詳細な説明 本発明は塩酸ラニチジンフォーム１の製造方法を提供する。より詳細には、本 発明は、他の用途のうち、第２の工程において、純粋な塩酸ラニチジンフォーム １を大量に製造するための 接種材料として使用できる純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の製造方法を提供す る。 純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の接種材料は、溶媒、好ましくは塩化メチレ ン中に、室温（２０〜２５℃）で、ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：１ 〜１：５、好ましくは１：４でラニチジンを溶解させ、このようにして得られた 溶液を、濃縮塩酸水溶液（例えば３５〜３８w/w ％）で処理することにより製造 することができる。塩酸及びラニチジンは、反応混合液を作るために、冷却する ことなく混合してもよい。しかし、塩酸及びラニチジンは、−５℃から１０℃に 冷却して混合することが好ましい。次いで、反応混合液を加熱還流し、加熱中、 水を共沸条件下で取り除く。好ましくは、反応混合物は、少なくとも４時間、よ り好ましくは約６．５時間、加熱還流する。また、反応は、例えば０℃〜１０℃ 、２０℃まで、２５℃までのような緩和な反応条件下で、約６．５時間行っても よい。製造された塩酸ラニチジンフォーム１結晶は、次いで、結晶化メディウム から濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥する。 また、純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の接種材料は、まず、溶媒、好ましく は塩化メチレンを、好ましくは２０℃〜２５℃の第１の酸素フリーの反応器（１ ）に導入することにより製造することができる。次いで、ラニジチンをその溶媒 に添加し、このようにして得られた溶液を１０分間攪拌し、次いで、約０℃〜− ５℃に冷却する。 好ましくは、第２の酸素フリーの反応器（２）に、溶媒、好 ましくは塩化メチレンを導入し、約−５℃に冷却する。−５℃にて塩化水素ガス で反応器（２）を充填した後、反応器（１）の冷却ラニチジン溶液をゆっくり反 応器（２）に添加し、反応混合物を作る。混合物の温度は約−５℃〜０℃、ｐＨ は約６〜６．８に維持する。（塩酸ラニチジンフォーム１の副生を防止するため に、ｐＨを酸性に維持することは重要である。）数時間反応混合物を攪拌した後 、純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の結晶化が起こる。製造された塩酸ラニチジ ンフォーム１結晶は、次いで、例えば遠心分離により濾取し、最高４０℃にて２ 〜３時間真空下で乾燥する。 これらの用途のうち、塩酸ラニチジンフォーム１結晶は以下に述べられた大量 の製造方法において接種材料とする。 純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の大量が望まれるとき、好ましい方法は、ま ず、例えばトルエン及び酢酸エチルのような溶媒よりも純粋なエタノールを、好 ましくは酸素フリーの反応器に導入することである。１５℃〜２０℃にて、ラニ チジンをエタノールに添加し、約１５分間攪拌してラニチジンを溶解させる。ラ ニチジンのエタノールに対する比は、約１：２〜１：４、好ましくは約１：３． ６である。次いで、水性塩酸（３５％）を、３０℃でｐＨ６±０．２に達するま で、このようにして得られた溶液に添加する。この酸性ｐＨ及び３０℃〜３５℃ の温度を維持しながら、純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の接種材料（上記の代 わりの工程により製造された）を、約３ｗｔ％〜２０ｗｔ％の濃度で溶液に添加 する。好ましくは、溶液中 の接種材料の濃度は、約４ｗｔ％〜７ｗｔ％である。約１時間内に、純粋な塩酸 ラニチジンフォーム１の結晶化が起こる。製造された塩酸ラニチジンフォーム１ 結晶は、次いで、例えば遠心分離により濾取され、最高４０℃にて約２〜３時間 真空下で乾燥する。 化合物塩酸ラニチジンフォーム１及び塩酸ラニチジンフォーム１を含有する錠 剤の安定性試験の結果は、４０℃／相対湿度７５％での少なくとも６か月間の保 存でフォーム１の多形を保持していることを立証する。 本発明は、また、ここで述べた工程によって製造され、図１で示されるその赤 外スペクトルによって特徴付けられる純粋な塩酸ラニチジンフォーム１をも提供 する。 塩酸ラニチジンフォーム１は、いずれかの通常の方法における投与のために製 剤化することができ、本発明は、ヒト又は獣医用医薬における用途のために適応 される塩酸ラニチジンフォーム１からなる医薬組成物をその範囲内に含む。その ような組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤の補助で、通常の方法での 使用に提供でき、必要ならば他の活性成分、例えばＨ₁拮抗剤を含有してもよい 。このように、本発明による塩酸塩は、経口、舌下、局所、非経口又は直腸投与 用に製剤化してもよい。経口投与は、特に錠剤又はカプセル剤が好ましい。 経口投与のため、医薬組成物は、例えば、許容可能な賦形剤とともに通常の方 法で製造された錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をと ってもよい。舌下投与のた めに、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態をとっても よい。 塩酸ラニチジンフォーム１は、ボーラスインジェクション（bolus injection ）又は連続注入用による注射投与用に製剤化してもよい。注射用製剤は、アンプ ルでの単位用量形態又は多用量容器で、保存剤を添加して存在させてもよい。組 成物は、懸濁剤、溶液又は油状あるいは水溶性賦形剤中の乳化剤の形態をとって もよく、例えば懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含有しても よい。また、活性成分は、例えば無菌のパイローゲンフリーの水等の適当な媒体 で、使用前に再調製するための粉末形態であってもよい。 塩酸ラニチジンフォーム１は、また、カカオ脂又は他のグリセライド等の通常 の坐薬基剤を含有する坐薬又は保持浣腸のような直腸用組成物に製剤化してもよ い。 局所適用のため、塩酸ラニチジンフォーム１は、通常の方法で軟膏、クリーム 、ゲル、ローション、パウダー又はスプレーのように製剤化してもよい。 経口投与のため、用量は、各患者の個々の必要に応じて調節しなければならな い。一般に、いずれの薬又は薬の組み合わせについての製造業者の指針は、投与 に対する案内に有効である。医師用机上参考書（Physician's Desk Reference） 又は他の適当な刊行物も、適当な薬の水準を確認するための助けになり得る。に もかかわらず、代表的な成人の用量は、治療される症状に応じて１００ｍｇ／日 〜６ｇ／日の範囲をとることができる。 例えば、活性型十二指腸潰瘍の治療のために、通常の成人用量は、１日２回、１ ５０ｍｇである。病的な分泌過多症状の治療ため、通常の成人用量は１日２回、 １５０ｍｇであるが、必要ならばもっと頻繁に投与してもよい。腐食性食道炎の 治療のためには、通常の成人用量は１日４回、１５０ｍｇである。 本発明を、以下の実施例によって、より詳細に記載及び説明する。しかし、述 べられた実施の形態及び実施例は、説明のためのみであり、付加されたクレーム においてのみ適切に記載された本発明の範囲を限定するように解釈してはならな いことを理解しなければならない。実施例１ ラニチジン50g(0.16モル)を、室温で塩化メチレン２５０ｍｌに溶解させた。 冷却することなく、濃縮ＨＣｌ水溶液を１４．９ｍｌ（0.167 モル）添加した。 エマルジョンの温度は６℃まで上昇し、油相のｐＨを２．５〜３の範囲であった 。 次いで、反応混合物を６．５時間加熱還流した。混合物の加熱中、水１０．５ ｍｌを共沸条件で取り除いた。ラニチジンの塩酸塩のフォーム１を結晶化させた 。濾過後、無水アルコールで洗浄、乾燥し、５３．４ｇの塩酸ラニチジンフォー ム１を得た。実施例２ ラニチジン50g(0.16モル)を、室温で塩化メチレン２５０ｍｌに溶解させた。 冷却することなく、濃縮ＨＣｌ水溶液を１５．６ｍｌ（0.175 モル）添加した。 エマルジョンの温度は６℃ま で上昇した。油相のｐＨを２〜２．５の範囲であった。 以下の製造工程は実施例１を引用する。 ５２．６ｇの塩酸ラニチジンフォーム１を得た。実施例３ ラニチジン100g(0.32 モル)を、室温で塩化メチレン５００ｍｌに溶解させた 。冷却することなく、濃縮ＨＣｌ水溶液を３４ｍｌ（0.382 モル）添加した。エ マルジョンの温度は１２℃まで上昇した。油相のｐＨは２であった。以下の製造 工程は実施例１を引用する。 １１１．２ｇの塩酸ラニチジンフォーム１を得た。実施例４ ＨＣｌガス18.86g(0.32 モル)を、室温で塩化メチレン１０００ｍｌに導入し た。冷却することなく、２０℃で、３９０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた１３ ０ｇのラニチジンを、この溶液に添加した。油相のｐＨは２であった。公知のラ ニチジンＨＣｌフォーム１で接種した後、油相を結晶化させた。以下の製造工程 は実施例１を引用する。 １０３．５ｇの塩酸ラニチジンフォーム１を得た。実施例５ 塩化メチレン１２０リットルを、室温で６００リットルの酸素フリーの反応器 （１）に導入した。４０ｋｇのラニチジンをこの溶液に添加した。１０分間攪拌 した後、溶液を０℃〜５℃に冷却した。 第２の酸素フリーの反応器（２）に、２００リットルの塩化 メチレンを導入し、−５℃に冷却した。 ４．５ｋｇのＨＣｌガスを−５℃で充填した。−５℃〜０℃の温度に保持しな がら、十分量の反応器（１）の冷却ラニチジン溶液を、約６〜６．８の範囲のｐ Ｈになるまで、ゆっくり添加した。反応混合物を数時間攪拌した後、塩酸ラニチ ジンフォーム１結晶化させた。 塩酸ラニチジンフォーム１を最高４０℃で、２〜３時間、真空下で乾燥した。 ４２ｋｇの塩酸ラニチジンフォーム１を得た。実施例６ １０８０リットルのエタノールを、酸素フリーの反応器に導入した。 １５℃〜２０℃にて、３００ｋｇのラニチジンをこの溶媒に添加した。この溶 液を１５分間攪拌してラニチジンを溶解させた。 ディスペンサーを通して、３５％の塩酸水溶液を８５リットル、３０℃でｐＨ 値が６±０．２になるまで添加した。１７ｋｇの塩酸ラニチジンフォーム１の接 種用結晶（実施例５で製造）を、３０℃〜３５℃でこの溶液に添加した。ｐＨ値 は６±０．２であった。 １時間後、純粋な塩酸ラニチジンフォーム１を結晶化させた。遠心分離後、塩 酸ラニチジンを４０℃にて真空下で乾燥した。３０５ｋｇの塩酸ラニチジンフォ ーム１を得た。 好ましい実施の形態及び実施例は、説明の目的のためにのみ 記載したものであり、付加されたクレームにおいてのみ適切に記載された本発明 の範囲を現適するように解釈してはならないことを、理解しなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＥＥ， ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ラニチジンを塩化メチレンを含有する溶媒中に溶解させ、このようにして得 られた溶液を塩酸と混合して反応混合物を作り、反応混合物から塩酸ラニチジン フォーム１を結晶化させることからなる純粋な塩酸ラニチジンフォーム１の製造 方法。 ２．さらに、反応混合物を加熱還流し、加熱しながら共沸条件下で水を除去する 工程を含む請求項１記載の方法。 ３．反応混合物を、少なくとも４時間加熱還流する請求項２記載の方法。 ４．反応混合物を、約６．５時間加熱還流する請求項３記載の方法。 ５．ラニチジンと塩酸を、−５℃〜１０℃に冷却して混合する請求項１記載の方 法。 ６．ラニチジンを、室温で溶媒に溶解させる請求項１記載の方法。 ７．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：１〜１：５である請求項７記載の 方法。 ８．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：４である請求項８記載の方法。 ９．ラニチジンとエタノールとの比が約１：２〜１：４で、１５℃〜２℃にてエ タノールにラニチジンを溶解させ、このようにして得られた溶液を塩酸と混合し てｐＨ６±０．２の反応混合物を作り、この酸性ｐＨ及び３０℃〜３５℃の温度 を維持しながら、塩酸ラニチジンフォーム１の接種材料を、約３ｗｔ％〜２０ｗ ｔ％の濃度で反応混合物に添加し、塩酸ラニチジンフォーム１を結晶化させる塩 酸ラニチジンフォーム１の製造方法。 １０．ラニチジンとエタノールとの比が約１：３．６である請求項１０記載の方 法。 １１．接種材料を、４ｗｔ％〜７ｗｔ％の濃度で添加する請求項１０記載の方法 。 １２．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：１〜１：５で、塩化メチレンに ラニチジンを溶解させ、このようにして得られた溶液を塩酸と混合して反応混合 物を作り、反応混合物を加熱還流し、加熱しながら共沸条件下で水を除去して塩 酸ラニチジンフォーム２の副生又は塩酸ラニチジンフォーム２への転換な しに塩酸ラニチジンフォーム１結晶を形成することにより製造された塩酸ラニチ ジンフォーム１。 １３．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：４である請求項１３記載の塩酸 ラニチジンフォーム１。 １４．ラニチジンとエタノールとの比が約１：２〜１：４で、１５℃〜２０℃に てエタノールにラニチジンを溶解させ、このようにして得られた溶液に、３０℃ にてｐＨ６±０．２になるまで塩酸水溶液を添加し、この酸性ｐＨ及び３０℃〜 ３５℃の温度を維持しながら、塩酸ラニチジンフォーム１の接種材料を、約３ｗ ｔ％〜２０ｗｔ％の濃度で溶液に添加し、塩酸ラニチジンフォーム１を結晶化さ せることにより製造された塩酸ラニチジンフォーム１。 １５．ラニチジンとエタノールとの比が約１：３．６である請求項１５記載の塩 酸ラニチジンフォーム１。 １６．本質的に塩化メチレンからなる溶媒中にラニチジンを溶解させ、このよう にして得られた溶液を塩酸と混合して反応混合物を作り、反応混合物から塩酸ラ ニチジンフォーム１を結晶化させることからなる純粋な塩酸ラニチジンフォーム １の製造方法。 １７．さらに、反応混合物を加熱還流し、加熱しながら共沸条件下で水を除去す る工程を含む請求項１６記載の方法。 １８．反応混合物を、少なくとも４時間加熱還流する請求項１７記載の方法。 １９．反応混合物を、約６．５時間加熱還流する請求項１８記載の方法。 ２０．ラニチジンと塩酸を、−５℃〜１０℃に冷却して混合する請求項１６記載 の方法。 ２１．ラニチジンを、室温で溶媒に溶解させる請求項１６記載の方法。 ２２．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：１〜１：５である請求項２１記 載の方法。 ２３．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：４である請求項２２記載の方法 。 ２４．ラニチジンを溶媒に溶解させ、このようにして得られた溶液を塩酸と混合 して反応混合物を作り、反応混合物を加熱還流し、加熱しながら共沸条件下で水 を除去し、反応混合物から 塩酸ラニチジンフォーム１を結晶化させることからなる純粋な塩酸ラニチジンフ ォーム１の製造方法。 ２５．反応混合物を、少なくとも４時間加熱還流する請求項２４記載の方法。 ２６．反応混合物を、約６．５時間加熱還流する請求項２５記載の方法。 ２７．ラニチジンと塩酸を、−５℃〜１０℃に冷却して混合する請求項２４記載 の方法。 ２８．溶媒が塩化メチレンである請求項２４記載の方法。 ２９．ラニチジンを、室温で溶媒に溶解させる請求項２８記載の方法。 ３０．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：１〜１：５である請求項２９記 載の方法。 ３１．ラニチジンと塩化メチレンとの比が約１：４である請求項３０記載の方法 。