KR19990007912A - 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법 - Google Patents

라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

메틸렌 클로라이드 용매의 라니티딘으로부터 염산을 첨가함으로써, 소위 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형이라는, 순수한 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)-메틸-2-퓨라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸디아민 하이드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공하는데, 이렇게 생성된 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형은 안정하기에 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 공업적 양으로 대량 생산하는 데 유용하다.

Description

라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법
1978 년 12 월 5 일자로 허여된 프라이스(Price) 등의 미국 특허 제 4,128,658 호에는 라니티딘을 포함한 다양한 아미노알킬 퓨란 유도체가 개시되어 있다. 특히, 상기 미국 특허 제 4,128,658 호의 실시예 32에는 염화수소 기체를 함유한 공업용 변성 에탄올(에탄올 대부분으로 이루어진 용매)에 라니티딘을 용해시키고 에틸아세테이트를 첨가하여 결정화시킴으로써 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기한 바와 같이 에탄올과 에틸아세테이트를 함유한 용매 결정화 시스템에서의 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 안정성이 떨어지기 때문에 이러한 제조 방법은 그리 만족스럽지 못한 것이다. 특히, 이 제조 방법은 대량 생산에 부적합하다.
각각 1985 년 6 월 4 일과 1987 년 6 월 9 일에 허여된 크룩스(Crookes)의 미국 특허 제 4,521,431 호와 제 4,672,133 호에는 제 2 유형이라고 일컬어지며 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형보다 여과 및 건조 특성이 더욱 유리한 라니티딘 하이드로클로라이드의 결정성 유형을, 상기 미국 특허 제 4,128,658 호의 실시예 32에 개시된 바와 같이 공업용 변성 에탄올과 에틸 아세테이트에서의 염화수소 기체를 이용하여 제조하는 방법이 개시되어 있다. 크룩스의 라니티딘 하이드로클로라이드 제 2 유형은 저급 알콜 등의 수산기 용매에서의 라니티딘 용액을 염산으로 처리하고 추가량의 용매를 첨가하여 고온에서 결정화시킴으로써 제조할 수도 있다. 또는, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 2 유형은 이 염을 용해시켜, 예컨대 메탄올이나 에탄올 등의 유기 용매를 데워 용해시키고 냉각시켜 제 2 유형을 결정화시킴으로써 미리 정제한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 또는 제 2 유형 으로 제조할 수도 있는데, 임의로 불용성 용매를 첨가하거나 제 2 유형의 씨결정을 첨가하여 결정화를 유도하는 방법을 병용할 수도 있다.
미국 특허 제 4,521,431 호와 4,672,133 호에 개시된 바와 같은 제 2 유형과 미국 특허 제 4,128,658 호의 실시예 32에 개시된 생성물인 제 1 유형과의 차이는 적외선 분광법과 X-선 분말 회절법 유형에 의해 특징지워진다.
잉구이(Ngooi) 등의 미국 특허 제 5,338,871 호에는 저급 지방족 알콜 한 가지 이상, 바람직하게는 에탄올과 방향족 탄화수소기, 바람직하게는 톨루엔으로 이루어진 용매의 라니티딘 하이드로클로라이드 용액을 제조하여 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 결정으로 씨딩함으로써 결정화를 개시하여 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형과 제 2 유형 모두는 히스타민 H2-차단 활성이 있다. 하지만, 제 1 유형으로 비롯되는 취급상의 어려움, 예컨대 수분에 대한 불안정성과 대량 생산이 불가능하다는 점 때문에, 제 2 유형이 독점적으로 제조되어, 위궤양 및 소화성 궤양과 같은 위산이 과다하게 분비되는 증상의 치료와, 히스타민이 공지된 매개체인 알레르기 증상의 치료에 한 성분으로서 사용되어 왔다. 제 2 유형은 알레르기성 질환 및 염증성 질환을 치료하는 데도 사용된다.
제 1 유형도 이와 같은 증상들을 치료하는 데 사용할 수 있기 때문에, 제 2 유형의 부산물이 전혀 없거나 전환되는 것이 없는 순수하고 안정한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 일관성 있게 제조할 수 있는 제조 방법이 요구되어져 왔다.
발명의 목적 및 요약
따라서, 본 발명의 목적은 장기간에 걸친 보관에서 안정하게 유지될 수 있는 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 제조하는 방법을 제고하는 것이다.
순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 대량 생산에 사용할 수 있는 순수 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 씨결정 물질을 제조하는 방법을 제공하는 것도 본 발명의 목적이 된다.
그러므로, 본 발명은 라니티딘을 용매에 용해시키고, 이렇게 얻어진 용액과 염산을 혼합하여 반응 혼합물을 생성시키고, 이 반응 혼합물로 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시키는 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법이 된다. 본 발명에 사용이 가능한 라니티딘은 상기한 바와 같은 미국 특허 제 4,128,658 호에 개시되어 있다. 좀더 구체적으로, 본 발명의 제조 방법은 메틸렌 클로라이드에 라니티딘을 용해시키고, 이렇게 얻어진 용액에 냉각을 시키면서 또는 냉각을 시키지 않은 채로 염산을 첨가하고, 이 용액을 혼합하여 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 이 가열 동안에 공비(azeotropic) 조건 하에서 물을 증류시켜 제거함으로써 라니티딘 하이드로클로라이들 결정을 제조하는 단계들로 이루어진다. 그 후에, 이렇게 생성된 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 결정들은 여과하여 에탄올로 씻어주고 건조시킨다. 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 라니티딘 하이드로클로라이드 제 2 유형의 부산물 없이 또는 그로 전환되는 것 없이 대량 생산할 수 있도록 하는 추가 결정화 반응을 유도하는 씨결정으로서 이와 같은 결정들을 사용할 수 있다(다음의 실시예 6 참조).
본 발명은 전술한 바와 같은 제조 방법에 의해 제조되고 그 적외선 분광 스펙트럼으로 특징지워지는 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 지칭하는 것이기도 하다.
본 발명은 라니티딘(ranitidine)이라고 기지된 H2-길항질 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)-메틸-2-퓨라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸디아민의 염화수소산염에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는, 본 발명은 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형(Form 1 Ranitidine hydrochloride)의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 KBr 팰랫으로의 적외선 분광 스펙트럼인데, 종축은 투과도를 % 단위로 나타낸 것이고 횡축은 파장을 cm-1단위로 나타낸 것이다.
본 발명은 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법을 제공한다. 좀더 구체적으로는, 본 발명은 다른 용도와 더불어 이차 공정에서 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 대량 생산을 위한 씨결정 물질로서 사용될 수 있는 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법을 제공한다.
순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 씨결정 물질은 실온에서 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드에 라니티딘을 용해시키는데, 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비율은 약 1 : 1에서 1 : 5, 바람직하게는 1 : 4 정도가 되게 하고, 이렇게 얻어진 용액을 진한 염산 수용액(예컨대, 35∼38 w/w)으로 처리함으로써 제조할 수도 있다. 염산과 라니티딘은 냉각시키지 않으면서 혼합하여 반응 혼합물을 생성시킬 수도 있다. 하지만, 염산과 라니티딘을 -5 ℃에서 10 ℃로 냉각시키면서 혼합하는 것이 바람직하다. 그 후에, 이 반응 혼합물은 환류시키면서 가열하고, 가열하는 동안에 공비 조건 하에서 물을 증류시켜 제거한다. 바람직하게는, 이 반응 혼합물을 환류시키면서 적어도 4 시간 이상, 바람직하게는 약 6.5 시간 동안 가열한다. 또는, 예를 들어 0∼10 ℃에서 20∼25 ℃까지와 같은 온화한 반응 조건 하에서 이 반응을 약 6.5 시간 동안 진행시킬 수도 있다. 그 후에, 생성된 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 결정은 이 결정화 매질로부터 여과해내서 에탄올로 씻어주고 건조시킨다.
또는, 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 씨결정 물질은 20∼25 ℃에서 바람직하게는 제 1의 무산소 반응기 (1)에 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 일차적으로 주입함으로써 제조할 수도 있다. 그 후에, 이 용매에 라니티딘을 첨가하고 이렇게 생성된 용액을 약 10 분 동안 교반시키고나서 약 0 ℃에서 -5 ℃까지로 냉각시킨다.
바람직한 제 2의 무산소 반응기 (2)에, 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 주입하고 약 -5 ℃ 정도로 냉각시킨다. 반응기 (2)를 -5 ℃에서 염화수소 기체로 충진시킨 다음에, 냉각된 반응기 (1)의 라니티딘 용액을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 생성시키고, 혼합물의 온도는 약 -5 ℃에서 0 ℃ 정도로, pH는 약 6∼6.8 정도로 유지시킨다(라니티딘 하이드로클로라이드 제 2 유형의 부산물 생성을 차단하기 위해서는 pH를 산성으로 유지하는 것이 중요함). 이 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반시키면, 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 결정화 반응이 일어난다. 그 후에, 생성된 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 원심분리법으로 분리하고, 예컨대 40 ℃ 이하로 약 2∼3 시간 동안 진공 하에서 건조시킨다.
이와 같은 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 결정의 용도 중에는 다음과 같은 대량 생산 공정에서 씨결정 물질로서의 용도가 포함된다.
순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 대량 생산이 필요한 경우에는, 바람직한 무산소 반응기에 예컨대 톨루엔 및 에틸아세테이트 등의 용매보다 순수한 에탄올을 일차로 주입하는 것이 바람직한 방법이다. 15∼20 ℃에서, 라니티딘을 이 에탄올에 첨가하고 약 15 분 동안 교반시켜 이 라니티딘을 용해시킨다. 에탄올과 라니티딘의 비율은 약 1 : 2에서 1 : 4, 바람직하게는 약 1 : 3.6 정도이다. 그 후에, 이렇게 생성된 용액에 약 30 ℃에서 pH 약 6 ± 0.2가 될 때까지 염산 수용액(35%)을 첨가한다. 약 30∼35 ℃의 온도와 이와 같은 산성 pH를 유지하면서, 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 씨결정 물질(상기한 바와 같은 또다른 공정에 의해 제조된 것과 같은)을 이 용액에 약 3∼20 중량%로 첨가한다. 이 용액에서의 씨결정 물질의 농도는 대략 약 4∼7 중량%가 바람직하다. 1 시간내로 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 결정화 반응이 일어난다. 그 후에, 생성된 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 원심분리법으로 분리하고, 예컨대 40 ℃ 이하로 약 2∼3 시간 동안 진공 하에서 건조시킨다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 화합물 및 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 함유하는 정제의 안정도 테스트 결과를 통해 40 ℃/75%의 상대 습도로 6 개월 이상 보관하는 동안 제 1 유형의 다형성이 유지되는 것이 확인되는 바이다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같이 제조되어 도 1에 나타낸 바와 같은 적외선 분광 스펙트럼으로 특징지워지는 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 제공하는 것이기도 하다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형은 어떠한 통상의 투여법에 따라 배합될 수도 있으며, 본 발명은 인체용 또는 수의학용 의약에 사용하기에 알맞게 배합된 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 함유하는 의약 조성물도 그 범주내로 포함한다. 이러한 조성물들은 의약적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 보조제로 하여 통상의 종래 기술로 용도에 따라 제조될 수 있으며, 필요에 따라서는, H1-길항질과 같은 다른 활성 성분들을 함유할 수도 있다. 그러므로, 본 발명에 의한 하이드로클로라이드 염은 경구용, 구강용(buccal), 국부용, 비경구용, 또는 직장용 투여에 알맞게 배합될 수도 있다. 경구 투여, 특히 정제나 캡슐 형태가 바람직하다.
경구 투여의 경우, 이 의약 조성물은 의약적으로 허용되는 부형제와 함께 종래 기술에 의해 제조된 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁액 등의 형태를 취할 수도 있다. 구강 투여의 경우, 이 조성물들은 종래 기술로 배합된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수도 있다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형은 큰 환약 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구성 투여용으로 배합될 수도 있다. 주사용 배합물은 방부제를 함께 첨가한 앰플 등의 단위 투여량 형태나 다중 투여 용기로 제공될 수도 있다. 이 조성물들은 현탁액, 용액 또는 유성이나 수성 담체의 유상액과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁액화제, 안정화제 및/또는 분산제 등의 배합 작용제를 함유할 수도 있다. 또는, 이 활성 성분은 사용하기 전에 적절한 담체, 예컨대 무발열질 멸균수로 재배합할 수 있는 분말 형태가 될 수도 있다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형은 또한, 예컨대 코코아 버터나 그외의 글리세리드류와 같은 통상의 좌약 기초제를 함유하는, 좌약이나 정류 관장과 같은 직장 조성물로 배합할 수도 있다.
국부 적용의 경우, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형은 통상의 방식으로 연고, 크림, 겔류, 로숀류, 분말류 또는 스프레이류로서 배합될 수도 있다.
체내 투여의 경우, 투여량은 각 환자의 개별 필요량에 따라 조정되어져야만 한다. 일반적으로, 어떠한 약물이나 의약 조성물에 대한 제조사의 설명서는 투여에 대한 유용한 지침이 된다. Physician's Desk Reference나 그 외의 적절한 문헌들이 적절한 의약 수준을 확정짓는 데 참고가 될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 전형적인 성인 투여량은 치료 증상의 심각성에 따라 매일 100 mg에서부터 매일 6 g 정도 범위가 될 수 있다. 예를 들면, 활성 십이지장궤양을 치료하는 경우, 일반 성인의 투여량은 매일 2 회 150 mg이다. 병리학적 분비과다 증상을 치료하는 경우, 일반 성인의 투여량은 매일 2 회 150 mg이지만, 경우에 따라 좀더 자주 투여할 수도 있다. 부식성 식도염을 치료하는 경우, 일반 성인의 투여량은 매일 4 회 150 mg이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 기술되고 설명된다. 하지만, 기재된 바람직한 일례들 및 실시예들은 단지 예시하고자 함이지, 다음 청구항으로만 적절하게 기술되는 것인 본 발명 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
실온에서 메틸렌 클로라이드 250 mL에 라니티딘 50 g(0.16 mole)을 용해시켰다. 냉각시키지 않고, 진한 HCl 수용액 24.9 mL(0.167 mole)를 첨가하였다. 이 유상액의 온도는 6 ℃까지로 상승되었고, 이 오일상의 pH는 2.5∼3 정도가 되었다.
그 후에, 이 반응 혼합물을 환류시키면서 6.5 시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 가열하는 동안, 공비 조건 하에서 물 10.5 mL를 증류시켜 제거하였다. 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시켰다. 여과 후에, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 53.4 g을 얻었다.
실시예 2
실온에서 메틸렌 클로라이드 250 mL에 라니티딘 50 g(0.16 mole)을 용해시켰다. 냉각시키지 않고, 진한 HCl 수용액 15.6 mL(0.175 mole)를 첨가하였다. 이 유상액의 온도는 6 ℃까지로 상승되었다. 오일상의 pH는 2∼2.5 정도가 되었다. 이 제조 방법의 나머지 단계는 상기 실시예 1에서와 같이 실시하였다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 52.6 g을 얻었다.
실시예 3
실온에서 메틸렌 클로라이드 500 mL에 라니티딘 100 g(0.32 mole)을 용해시켰다. 냉각시키지 않고, 진한 HCl 수용액 34 mL(0.382 mole)를 첨가하였다. 이 유상액의 온도는 12 ℃까지로 상승되었다. 오일상의 pH는 2가 되었다. 이 제조 방법의 나머지 단계는 상기 실시예 1에서와 같이 실시하였다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 111.2 g을 얻었다.
실시예 4
실온에서 메틸렌 클로라이드 1000 mL에 HCl 기체 18.86 g(0.32 mole)을 주입시켰다. 이와 같은 용액에 메틸렌 클로라이드 390 mL에 라니티딘 130 g을 용해시킨 용액을 냉각시키지 않고 20 ℃에서 첨가하였다. 오일상의 pH는 2가 되었다. 기지의 라니티딘 HCl 제 1 유형을 씨딩한 후에, 이 오일상을 결정화시켰다. 이 제조 방법의 나머지 단계는 상기 실시예 1에서와 같이 실시하였다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 103.5 g을 얻었다.
실시예 5
실온에서 메틸렌 클로라이드 120 L를 600 L 용량의 무산소 반응기 (1)에 채워 넣었다. 라니티딘 40 kg을 이러한 용매에 첨가하였다. 이 용액을 10 분 동안 교반시킨 후에, -5∼0 ℃로 냉각시켰다.
제 2의 무산소 반응기 (2)에, 메틸렌 클로라이드 200 L를 주입하고 -5 ℃로 냉각시켰다.
HCl 기체 4.5 kg을 -5 ℃에서 충진시켰다. 온도를 -5∼0 ℃로 유지하면서, 반응기 (1)의 냉각 라니티딘 용액 충분한 양을 pH가 약 6∼6.8이 될 때까지 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반시킨 후에, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시켰다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 40 ℃ 이하에서 2∼3 시간 동안 진공 하에서 교반시켰다.
라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 42 kg을 얻었다.
실시예 6
에탄올 1080 L를 무산소 반응기에 주입하였다.
15∼20 ℃에서, 라니티딘 300 kg을 이 용매에 첨가하였다. 라니티딘을 용해시킬 수 있도록 이 용액을 15 분 동안 교반시켰다.
디스펜서를 통해, 30 ℃에서 pH 값이 6 ± 0.2에 이를 때까지 35% 염산 수용액 85 L를 첨가하였다. 30∼35 ℃에서, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 씨결정 17 kg을 이 용액에 첨가하였다. pH 값은 6 ± 0.2가 되었다.
1 시간 후에, 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형이 결정화되었다. 원심분리한 후에, 라니티딘 하이드로클로라이드를 진공 하에서 40 ℃로 건조시켰다. 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형 305 kg을 얻었다.
전술한 바람직한 일례들과 실시예들은 단지 예시의 목적만을 가지고 있는 것이지 다음의 청구항에 의해서만 적절하게 서술되는 본 발명의 범위를 한정시키고자 하는 것은 아니다.

Claims (31)

  1. 메틸렌 클로라이드를 함유하는 용매에 라니티딘을 용해시키고, 이렇게 생성된 용액을 염산과 혼합하여 반응 혼합물을 생성시키고, 이 반응 혼합물로부터 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시키는 것으로 이루어진, 순수한 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 가열시키며, 가열하는 동안에 공비 조건 하에서 물을 증류시켜 제거하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 적어도 4 시간 이상 가열하는 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 약 6.5 시간 동안 가열하는 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 라니티딘과 염산을 -5 ℃에서 10 ℃로 냉각시키면서 혼합하는 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 라니티딘을 실온에서 상기 용매에 용해시키는 제조 방법.
  7. 제 7 항에 있어서, 상기 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 1에서부터 1 : 5인 제조 방법.
  8. 제 8 항에 있어서, 상기 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 4인 제조 방법.
  9. 15∼20 ℃에서, 라니티딘과 에탄올의 비가 약 1 : 2에서 1 : 4가 되도록 하여 라니티딘을 에탄올에 용해시키고, 이렇게 생성된 용액을 염산과 혼합하여 pH가 약 6 ± 0.2인 반응 혼합물을 생성시키고, 이 산성 pH와 약 30∼35 ℃의 온도를 유지하면서, 상기 반응 혼합물에 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 씨결정 물질을 3∼20 중량%의 농도로 첨가하여, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시키는 것으로 이루어진, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법.
  10. 제 10 항에 있어서, 상기 라니티딘과 에탄올의 비가 약 1 : 3.6인 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 씨결정 물질을 4∼7 중량%의 농도로 첨가하는 제조 방법.
  12. 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 1에서 1 : 5가 되도록 하여 라니티딘을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이렇게 생성된 용액을 염산과 혼합하여 반응 혼합물을 생성시키고, 이 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 가열하는 동안 공비 조건 하에서 물을 증류하여 제거함으로써, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 2 유형의 부산물이나 그로 전환되는 것 없이 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 결정을 생성시키는 방법에 의해 제조된, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형.
  13. 제 13 항에 있어서, 상기 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 4인 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형.
  14. 15∼20 ℃에서, 라니티딘과 에탄올의 비가 약 1 : 2에서 1 : 4가 되도록 하여 라니티딘을 에탄올에 용해시키고, 이렇게 생성된 용액에 약 30 ℃에서 pH가 약 6 ± 0.2가 될 때까지 염산 수용액을 첨가하고, 이 산성 pH와 약 30∼35 ℃의 온도를 유지하면서, 상기 용액에 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 씨결정 물질을 3∼20 중량%의 농도로 첨가하여, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시키는 방법에 의해 제조된, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형.
  15. 제 15 항에 있어서, 상기 라니티딘과 에탄올의 비가 약 1 : 3.6인 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형.
  16. 메틸렌 클로라이드를 필수적으로 함유하는 용매에 라니티딘을 용해시키고, 이렇게 생성된 용액을 염산과 혼합하여 반응 혼합물을 생성시키고, 상기 반응 혼합물로부터 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시키는 것으로 이루어진, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 가열하는 동안 물을 공비 조건 하에서 증류하여 제거하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 적어도 4 시간 이상 가열하는 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 약 6.5 시간 동안 가열하는 제조 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 상기 라니티딘과 염산을 -5 ℃에서 10 ℃로 냉각시키면서 혼합하는 제조 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 상기 라니티딘을 실온에서 상기 용매에 용해시키는 제조 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 1에서부터 1 : 5인 제조 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 4인 제조 방법.
  24. 라니티딘을 용매에 용해시키고, 이렇게 생성된 용액을 염산과 혼합하여 반응 혼합물을 생성시키고, 이 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 가열하는 동안 공비 조건 하에서 물을 증류하여 제거하고, 이 반응 혼합물로부터 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형을 결정화시키는 것으로 이루어진, 라니티딘 하이드로클로라이드 제 1 유형의 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 적어도 4 시간 이상 가열하는 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 약 6.5 시간 동안 가열하는 제조 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 라니티딘과 염산을 -5 ℃에서 10 ℃로 냉각시키면서 혼합하는 제조 방법.
  28. 제 24 항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌 클로라이드인 제조 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 라니티딘을 실온에서 상기 용매에 용해시키는 제조 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 1에서부터 1 : 5인 제조 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 라니티딘과 메틸렌 클로라이드의 비가 약 1 : 4인 제조 방법.
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