SI9620056A - Postopek priprave oblike 1 ranitidin hidroklorida - Google Patents

Postopek priprave oblike 1 ranitidin hidroklorida Download PDF

Info

Publication number
SI9620056A
SI9620056A SI9620056A SI9620056A SI9620056A SI 9620056 A SI9620056 A SI 9620056A SI 9620056 A SI9620056 A SI 9620056A SI 9620056 A SI9620056 A SI 9620056A SI 9620056 A SI9620056 A SI 9620056A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
ranitidine
reaction mixture
hydrochloride
ranitidine hydrochloride
methylene chloride
Prior art date
Application number
SI9620056A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Schickaneder
Aggelos Nikolopoulos
Original Assignee
Hexal Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Hexal Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SI9620056A publication Critical patent/SI9620056A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Postopek priprave čistega N-(2-(((5-(dimetilamino)-metil-2-furanil)metil)tio)etil)-N'-metil-2-nitro-1,1 -etildiamin hidroklorida, imenovanega Oblika 1 ranitidin hidroklorida iz ranitidina in metilen klorida z dodajanjem hidroklorove kisline. Tako pridobljena Oblika 1 ranitidin hidroklorida je stabilna in zato uporabna za proizvodnjo komercialnih količin Oblike 1 ranitidin hidroklorida.ŕ

Description

HEXAL PHARMACEUTICALS, INC. 1/1199
3200 First National Bank Building Mobile, AL 36602
USA
POSTOPEK PRIPRAVE OBLIKE 1 RANITIDIN HIDROKLORIDA
Področje izuma
Predmetni izum se nanaša na hidrokloridno sol H2- antagonista N-[2-[[[5-(dimetilamino)-metil-2-furanil]metil]-tio]-etil]-N'-metil-2-nitro-l, 1-etildiamina, znanega tudi kot ranitidin. Natančneje se ta izum nanaša na novejše postopke za pripravo Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Ozadje izuma
U.S.Patent No. 4,128,658 podeljen 5. decembra 1978, avtorjev Priče in ostali, opisuje različne aminoalkil furanske derivate, vključno z ranitidinom. Primer 32 U.S.Patent No. 4,128,658 izčrpno opisuje pripravo Oblike 1 ranitidin hidroklorida z raztapljanjem ranitidina v industrijsko metiliranem špiritu (topilo, ki je sestavljeno večinoma iz etanola), ki vsebuje klorovodik v obliki plina in kristaliziranjem z dodatkom etil acetata. Ta postopek ni zadovoljiv zaradi nestabilnosti Oblike 1 ranitidin hidroklorida v opisanem topilnem kristalizacijskem sistemu, ki vsebuje etil acetat in etanol. Postopek je prav tako neprimeren za pridobivanje večjih količin.
U.S.Patenta št. 4,521,431 in 4,672,133 podeljena Cookes-u 4.junija 1985 in 9.junija 1987, opisujeta kristalinične oblike ranitidin hidroklorida, ki je označen kot Oblika 2 in ki ima smotrno bolj ugodne karakteristike filtracije in sušenja, kot Oblika 1 ranitidin hidroklorida, ki jo pridobimo iz plinastega klorovodika in industrijskega metiliranega špirita in etil acetata, kot je opisano v Primeru 32 U.S.Patent No. 4,128,658. Obliko 2 ranitidin klorida po Cookes-u lahko pripravimo z obdelovanjem raztopine ranitidina v hidroksilnem topilu, to je nižjem alkanolu, s klorovodikovo kislino, ki ji sledi kristalizacija pri povišanih temperaturah z dodajanjem dodatnih količin topila. Alternativno lahko Obliko 2 ranitidin hidroklorida pripravimo iz prej izolirane Oblike 1 ali Oblike 2 ranitidin hidroklorida z raztapljanjem soli, to je s segrevanjem v organskem topilu, kot sta etanol in metanol, kateremu sledi ohlajanje, s čimer povzročimo kristalizacijo soli Oblike 2, pri čemer lahko dodamo protitopilo ali pa kristalizacijsko jedro Oblike 2.
Razlike med Obliko 2, kot je opisana v U.S.Patentih Št. 4,521,431 in 4,672,133 in Obliko 1, ki je produkt Primera 32 U.S.Patent No. 4,128,658, so karakterizirane z infra-rdečim spektrom in rentgensko praškovno difrakcijo.
U.S.Patent No. 5,338,871 (Ngooi in ostali) je usmerjen v pripravo čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, s tvorbo raztopine ranitidin hidroklorida in v mešanici topil, ki vsebujejo vsaj en nižji alifatski alkohol, prednostno etanol, aromatski ogljikovodik, prednostno toluen ter začetek kristalizacije s cepljenjem kristalov s čisto Obliko 1 ranitidin hidroklorida.
Tako Oblika 1, kot tudi Oblika 2 ranitidin hidroklorida blokirata histaminske H2 receptorje. Kakorkoli že, zaradi nadaljnih težav z Obliko 1, to je občutljivost na vlago in nezmožnost proizvodnje v komercialnih količinah, se je proizvajala le Oblika 2 in se je uporabljala kot aktivna učinkovina pri zdravljenju stanj s povečanim izločanjem želodčne kisline, kot sta želodčni čir in čir na prebavilih in pri zdravljenju alergičnih stanj, kjer je histamin znan mediator. Obliko 2 prav tako uporabljamo pri zdravljenju alergičnih in vnetnih stanj.
Da lahko tudi Obliko 1 uporabljamo za zdravljenje teh stanj, je potreben postopek, ki bo dosledno zagotavljal proizvodnjo čiste in stabilne Oblike 1 ranitidin hidroklorida brez kakršnekoli sotvorbe ali konverzije v Obliko 2.
NAMEN IN POVZETEK IZUMA
Namen tega izuma je zagotoviti postopek za pripravo čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, ki bo stabilen skozi daljše časovno obdobje.
Prav tako je namen tega izuma zagotovitev postopka za pripravo kristalizacijskih jeder čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida za uporabo v obsežnejši proizvodnji čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Ta izum je tako naravnan na postopek za pripravo čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, ki je sestavljen iz raztapljanje ranitidina v topilu, mešanja tako dobljene raztopine s klorovodikovo kislino, da dobimo reakcijsko zmes in kristaliziranja Oblike 1 ranitidin hidroklorida iz reakcijske zmesi. Ranitidin, ki ga lahko vključimo v ta izum je opisan v U.S.Patentu Št.4,128,658, ki je omenjen zgoraj. Natančneje, postopek tega izuma obsega raztapljanje ranitidina v metilenkloridu; dodajanje klorovodikove kisline, tako dobljeni raztopini, z ohlajanjem ali brez; mešanje raztopine, da se tvori reakcijska zmes; segrevanje reakcijske zmesi pod refluksom in odstranjevanje vode med segrevanjem pri azeotropnih pogojih, da se tvorijo kristali Oblike 1 ranitidin hidroklorida. Tako tvorjene kristale Oblike 1 ranitidin hidroklorida odfiltriramo, speremo z etanolom in osušimo. Te kristale lahko uporabimo kot kristalizacijska jedra, ki povzročijo nadaljno kristalizacijo, katere posledica je proizvodnja velikih količin čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, (glej Primer spodaj), brez kakršnekoli sotvorbe ali konverzije v Obliko 2 ranitidin hidroklorida.
Ta izum je prav tako naravnan na čisto Obliko 1 ranitidin hidroklorida, ki ga proizvedemo po tukaj opisanih postopkih in je karakteriziran z infrardečim spektrom.
KRATEK OPIS SLIKE
Slika 1 je infrardeči spekter Oblike 1 ranitidin hidroklorida tega izuma v KBr pilulah, kjer ordinata predstavlja prepustnost v %, abscisa pa valovno dolžino v
PODROBEN OPIS TRENUTNO PREDNOSTNIH UPODOBITEV
Predmetni izum zagotavlja postopek za pripravo čiste oblike 1 ranitidin hidroklorida. Podrobneje ta izum zagotavlja postopek za pripravo čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, ki ga lahko med drugim uporabimo tudi kot kristalizacijska jedra pri pridobivanju velikih količin čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida v drugem postopku.
Kristalizacijska jedra čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida lahko pripravimo z raztapljanjem ranitidina v topilu, prednostno metilen kloridu pri sobni temperaturi, pri čemer je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom med 1:1 in 1:5, najbolje 1:4, mešanjem tako dobljene raztopine s koncentrirano klorovodikovo kislino (to je 35 do 38%, w/w - weight-weight; teža/teža; Op. prev.), lahko tudi brez ohlajanja, da dobimo reakcijsko zmes. Bolje pa je, če ranitidin in klorovodikovo kislino zmešamo med ohlajanjem pri -5°C in 10°C. Reakcijsko zmes nato mešamo pod refluksom in med segrevanjem pod azeotropnimi pogoji odstranimo vodo. Prednostno je, da reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom vsaj 4 ure, najbolje približno 6.5 ur. Alternativno lahko reakcijo izvajamo pri bolj milih reakcijskih pogojih, kot so npr. od 0° do 10°C do od 20° do 25°C, približno 6.5 ur.
Kristale Oblike 1 ranitidin hidroklorida, ki se tvorijo, odfiltriramo iz kristalizacijskega jedra, speremo z etanolom in osušimo.
Alternativno lahko kristalizacijska jedra čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida pripravimo z uvajanjem topila, prednostno metilen klorida, v prvi reaktor, ki ne vsebuje kisika, pri 20°-25°C. K topilu dodamo ranitidin in tako dobljeno raztopino stresamo 10 minut in nato ohladimo na 0° do -5°C.
V drugi reaktor(2), ki prednostno ne vsebuje kisika uvedemo topilo, prednostno metilen klorid in ohladimo na okrog -5°C. Pri -5°C napolnimo reaktor s plinastim HCl. Med vzdrževanjem temperature med -5°C in 0°C in pH-ja med 6 in 6.8, dodamo v reaktor (2) počasi, med mešanjem hladno raztopino ranitidina iz reaktorja (1) ter tako tvorimo reakcijsko zmes. (Pomembno je, da je pH kisel, zato, da se izognemo sotvorbi Oblike 2 ranitidin hidroklorida.) Po nekaj urnem mešanju reakcijske zmesi kristalizira Oblika 1 ranitidin hidroklorida. Kristale Oblike 1 ranitidin hidroklorida odfiltriramo s centrifugiranjem in vakuumsko sušimo pri največ 40°C 2 do 3 ure.
Obliko 1 ranitidin hidroklorida med drugim uporabljamo tudi kot kristalizacijska jedra pri postopkih proizvodnje večjih količin, ki je opisana spodaj.
Pri proizvodnji večjih količin čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida je prednostna metoda sledeča. V reaktor, ki ne vsebuje kisika uvedemo čist etanol, kar je bolje kot topila, kot sta na primer toluen in etilacetat. K etanolu dodamo pri 15-20°C ranitidin in mešamo približno 15 minut, da se ranitidin raztopi. Razmerje ranitidina in etanola je med 1:2 do 1:4, najbolje okrog 1:3,6. K tako dobljeni raztopini dodajamo 35% raztopino klorovodikove kisline, dokler ne dosežemo pH vrednosti 6+0.2 pri 30°C. Med vzdrževanjem tega kislega pH in temperature med 30° in 35°C, dodamo v raztopino kristalizacijska jedra čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida (pripravljen po zgoraj opisanem postopku) v koncentraciji 3 do 20 utežnih odstotkov. Prednostno je koncentracija kristalizacijskih jeder v raztopini približno med 4 in 7 utežnih odstotkov. V eni uri se pojavi kristalizacija čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida. Kristale Oblike 1 ranitidin hidroklorida odfiltriramo s centrifugiranjem in vakuumsko sušimo pri največ 40°C 2 do 3 ure.
Rezultate testa stabilnosti spojine Oblike 1 ranitidin hidroklorida in tablet, ki vsebujejo Obliko 1 ranitidin hidroklorida potrjuje retencija polimorfa Oblike 1 vsaj 6 mesecev pri shranjevanju pri 40°C in 75% relativni zračni vlagi.
Ta izum prav tako zagotavlja čisto Obliko 1 ranitidin hidroklorida, ki ga proizvedemo po tukaj opisanih postopkih in je karakteriziran z infrardečim spektrom, kot je prikazano na sliki 1.
Obliko 1 ranitidin hidroklorida lahko formuliramo za aplikacijo na katerikoli običajen način in izum v svojem obsegu vključuje farmacevtske zmesi, ki vsebujejo Obliko 1 ranitidin hidroklorida, ki je prilagojena humani uporabi ali v veterini. Takšne zmesi lahko predstavimo za uporabo na običajen način s pomočjo farmacevtsko sprejemljivega nosilca ali ekscipienta in lahko po želji prav tako vsebuje druge aktivne učinkovine, npr. Hi-antagoniste. Tako lahko hidrokloridno sol tega izuma formuliramo za oralno, bukalno, topikalno, parenteralno ali rektalno aplikacijo. Prednostna je oralna aplikacija, predvsem v obliki tablet in kapsul.
Za oralno aplikacijo so lahko farmacevtske zmesi v obliki npr. tablet, kapsul, praškov, raztopin, sirupov ali suspenzij, ki jih pripravimo po običajnih metodah s primernim ekscipiensom. Za bukalno aplikacijo so lahko zmesi v obliki tablet ali pastil pripravljenih na običajen način.
Ί
Obliko 1 ranitidin hidroklorida lahko formuliramo za parenteralno aplikacijo z bolus injekcijami ali kontinuimo infuzijo. Formulacije za injekcije so lahko v enkratnih dozirnih oblikah v ampulah ali v več dozirnih embalažah z dodanim konzervansom. V taki obliki so lahko zmesi v obliki suspenzij, raztopin ali emulzij v oljnem ali vodnem nosilcu in lahko vsebuje snovi za oblikovanje, kot so snovi za suspendiranje, stabiliziranje in/ali dispergiranje. Alternativno je lahko aktivna snov v obliki praška, ki ga pred uporabo rekonstriramo s primernim nosilcem, npr. sterilno vodo brez pirogena.
Oblika 1 ranitidin hidroklorida je lahko prav tako formulirana v rektalnih zmeseh, kot so svečke ali klistir, npr. vsebuje običajne baze za svečke, kot je kakavovo maslo ali ostali gliceridi.
Za topikalno aplikacijo je lahko Oblika 1 ranitidin hidroklorida v običajni obliki mazil, krem, gelov, losionov, praškov ali razpršil.
Za interno aplikacijo morajo biti doze prilagojene individualnim potrebam vsakega pacienta. Na splošno so proizvajalčeve specifikacije za zdravila ali njihove kombinacije uporabna vodila za aplikacijo. Prav tako lahko primerno količino zdravila preverimo oz. določimo z literaturo, kot je na primer Physician's Desk Reference. Vendar lahko običajna doza za odrasle varira od 100 mg dnevno do 6 g dnevno, v odvisnosti od resnosti simptomov, ki jih zdravimo. Na primer, za zdravljenje aktivnega ulkusa na dvanajsterniku je občajna doza za odrasle 150 mg dvakrat dnevno. Za zdravljenje patoloških stanj hipersekrecij e je običajna doza za odrasle 150 mg dvakrat dnevno, vendar jo lahko apliciramo pogosteje, če je potrebno. Za zdravljenje erozivnega ezofagitisa je običajna doza za odrasle 150 mg štirikrat dnevno.
Ta izum je podrobneje opisan in razložen v primerih, ki sledijo. Potrebno je vedeti, da so prednostne vključitve in primeri tega izuma opisani le za ilustracijo in niso namenjeni omejevanju namena tega izuma, ki je pravilno opisan le v dodanih patentnih zahtevkih.
Primer 1 g (0.16 molov) ranitidina raztopimo v 250 mL metilen klorida pri sobni temperaturi. Brez ohlajanja dodamo 14.9 mL (0.167 molov) koncentrirane vodne raztopine HCl. Temperatura emulzije naraste do 6°C, pH oljne faze pa se giblje med 2.5 in 3.
Reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom 6.5 ur. Med segrevanjem zmesi pod azeotropskimi pogoji odstranimo 10.5 mL vode. Kristalizira Oblika 1 ranitidin hidroklorida. Po filtraciji, spiranju z absolutnim etanolom in sušenju, dobimo 53.4 g Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Primer 2 g (0.16 molov) ranitidina raztopimo v 250 mL metilen klorida pri sobni temperaturi. Brez ohlajanja dodamo 15.6 mL (0.175 molov) koncentrirane vodne raztopine HCl. Temperatura emulzije naraste do 6°C, pH oljne faze pa se giblje med 2 in 2.5. Za preostale postopke tega izuma glej Primer 1.
Tako dobimo 52.6 g Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Primer 3
100 g (0.32 molov) ranitidina raztopimo v 500 mL metilen klorida pri sobni temperaturi. Brez ohlajanja dodamo 34 mL (0.382 molov) koncentrirane vodne raztopine HCl. Temperatura emulzije naraste do 12°C, pH oljne faze je 2. Za preostale postopke tega izuma glej Primer 1.
Tako dobimo 111.2 g Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Primer 4
18.86 g (0.32 molov) plinastega HCI uvedemo v 1000 mL metilen klorida pri sobni temperaturi. K tej raztopini dodamo pri 20°C, brez ohlajanja, 130 g ranitidina raztopljenega v 390 mL metilen klorida. pH oljne faze je 2. Po dodatku kristalizacijskega jedra Oblike 1 ranitidin hidroklorda oljna faza kristalizira. Za preostale postopke tega izuma glej Primer 1.
Tako dobimo 103.5 g Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Primer 5
120 litrov metilen klorida uvedemo pri sobni temperaturi v 600 L reaktor, ki ne vsebuje kisika (1). K temu topilu dodamo 40 kg ranitidina. Po 10 minutnem stresanju raztopino ohladimo na 0°-5°C.
V drug reaktor, ki ne vsebuje kisika (2) uvedemo 200 litrov metilen klorida in ohladimo na -5°C.
Pri -5°C dodamo 4.5 kg plinastega HCI. Med vzdrževanjem temperature med -5°C in 0°C, dodamo počasi med mešanjem zadostno količino hladne raztopine ranitidina reaktorja (1), dokler ni pH med 6 in 6.8. Po nekaj urnem mešanju reakcijske zmesi kristalizira Oblika 1 ranitidin hidroklorida.
Obliko 1 ranitidin hidroklorida vakuumsko sušimo pri največ 40°C 2 do 3 ure.
Tako dobimo 42 kg Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Primer 6
1080 litrov etanola uvedemo v reaktor, ki ne vsebuje kisika. K temu topilu dodamo pri 15-20°C 300 kg ranitidina. To raztopino mešamo 15 minut, da se ranitidin raztopi.
Skozi delilnik dodamo 85 L 35% raztopine klorovodikove kisline, dokler ne dosežemo pH vrednosti 6 ± 0.2 pri 30°C. K tej raztopini dodamo 17 kg kristalizacijskih jeder Oblike 1 ranitidin hidroklorida (pripravljen v Primeru 5) pri 30 do 35°C. Vrednost pH je 6 ± 0.2.
Po eni uri kristalizira čista Oblika 1 ranitidin hidroklorida. Po centrifugiranju Obliko 1 ranitidin hidroklorida vakuumsko sušimo pri 40°C. Tako dobimo 305 kg Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
Razumeti je traba, da so prednostne upodobitve in zgornji primeri tega izuma opisani le za ilustracijo in niso namenjeni omejevanju namena tega izuma, ki je pravilno opisan le v dodanih patentnih zahtevkih.

Claims (31)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za pripravo čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, značilen po tem, da obsega raztapljanje ranitidina v topilu, ki vsebuje metilen klorid; mešanje tako dobljene raztopine s klorovodikovo kislino, da dobimo reakcijsko zmes; in kristaliziranje Oblike 1 ranitidin hidroklorida iz reakcijske zmesi.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, značilen po tem, da nadalje vključuje segrevanje reakcijske zmesi pod refluksom in odstranjevanje vode med segrevanjem pri azeotropnih pogoj ih.
  3. 3. Postopek po zahtevku 2, značilen po tem, da reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom vsaj 4 ure.
  4. 4. Postopek po zahtevku 3, značilen po tem, da reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom vsaj 6.5 ur.
  5. 5. Postopek po zahtevku 1, značilen po tem, da ranitidin in klorovodikovo kislino zmešamo med ohlajanjem pri -5°C do 10°C.
  6. 6. Postopek po zahtevku 1, značilen po tem, da ranitidin raztopimo v omenjenem topilu pri sobni temperaturi.
  7. 7. Postopek po zahtevku 7, značilen po tem, da je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom med 1:1 in 1:5.
  8. 8. Postopek po zahtevku 8, značilen po tem, da je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom okrog 1:4.
  9. 9. Postopek priprave Oblike 1 ranitidin hidroklorida, značilen po tem, da obsega raztapljanja ranitidina v etanolu pri 15 do 20°C, pri tem pa je razmerje med ranitidinom in etanolom med 1:2 in 1:4; mešanja tako dobljene raztopine s klorovodikovo kislino, da se tvori reakcijska zmes s pH 6 ± 0.2; in medtem, ko vzdržujemo tak kisli pH in temperaturo med 30 in 35°C, dodamo k reakcijski zmesi kristalizacijsko jedro Oblike 1 ranitidin hidrokorida v koncentraciji 3 utežne odstotke do 20 utežnih odstotkov, nakar se pojavi kristalizacija Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
  10. 10. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, da je razmerje med ranitidinom in etanolom okrog 1 : 3,6.
  11. 11. Postopek po zahtevku 10, značilen po tem, da kristalizacijsko jedro dodamo v koncentraciji, ki je v mejah med 4 utežnimi odstotki in 7 utežnimi odstotki.
  12. 12. Oblika 1 ranitidin hidroklorida, značilna po tem, da jo pripravimo z raztapljanjem ranitidina v metilen kloridu, pri tem pa je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom med 1:1 in 1:5; mešanjem tako dobljene raztopine s klorovodikovo kislino, da dobimo reakcijsko zmes, segrevanje reakcijske zmesi pod refluksom in odstranjevanje vode med segrevanjem pod azeotropnimi pogoji, da se tvorijo kristali Oblike 1 ranitidin hidroklorida brez kakršnekoli sotvorbe ali konverzije v Obliko 2 ranitidin hidroklorida.
  13. 13. Oblika 1 ranitidin hidroklorida po zahtevku 13, značilna po tem, da je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom okrog 1:4.
  14. 14. Oblika 1 ranitidin hidroklorida, značilna po tem, da jo pripravimo z raztapljanjem ranitidina v etanolu pri 15 do 20°C, pri tem pa je razmerje med ranitidinom in etanolom med 1:2 in 1:4; dodajanjem vodne raztopine klorovodikove kisline, dokler ne dosežemo pH okrog 6 ± 0.2 pri približno 30°C; in medtem, ko vzdržujemo kisel pH in temperaturo med 30 in 35°C, dodamo k reakcijski zmesi kristalizacijsko jedro Oblike 1 ranitidin hidrokorida v koncentraciji od 3 do 20 utežnih odstotkov, ter tako povzročimo kristalizacijo Oblike 1 ranitidin hidroklorida.
  15. 15. Oblika 1 ranitidin hidroklorida po zahtevku 15, značilna po tem, da je razmerje med ranitidinom in etanolom okrog 1:3.6.
  16. 16. Postopek za pripravo čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, značilen po tem, da obsega raztapljanja ranitidina v topilu, ki se v bistvu sestoji iz metilen klorida; mešanja tako dobljene raztopine s klorovodikovo kislino, da dobimo reakcijsko zmes; in kristalizacijo Oblike 1 ranitidin hidroklorida iz reakcijske zmesi.
  17. 17. Postopek po zahtevku 16, značilen po tem, da nadalje vključuje segrevanje reakcijske zmesi pod refluksom in odstranjevanje vode med segrevanjem pri azeotropnih pogoj ih.
  18. 18. Postopek po zahtevku 17, značilen po tem, da reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom vsaj 4 ure.
  19. 19. Postopek po zahtevku 18, značilen po tem, da reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom vsaj 6.5 ur.
  20. 20. Postopek po zahtevku 16, značilen po tem, da ranitidin in klorovodikovo kislino zmešamo med ohlajanjem pri 5°C do 10°C.
  21. 21. Postopek po zahtevku 16, značilen po tem, da ranitidin raztopimo v omenjenem topilu pri sobni temperaturi.
  22. 22. Postopek po zahtevku 21, značilen po tem, da je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom med 1:1 in 1:5.
  23. 23. Postopek po zahtevku 22, značilen po tem, da je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom okrog 1:4.
  24. 24. Postopek za pripravo čiste Oblike 1 ranitidin hidroklorida, značilen po tem, da obsega raztapljanja ranitidina v topilu; mešanja tako dobljene raztopine s klorovodikovo kislino, da dobimo reakcijsko zmes; segrevanje reakcijske zmesi pod refluksom in odstranjevanja vode med segrevanjem pod azeotropnimi pogoji in kristalizacijo Oblike 1 ranitidin hidroklorida iz reakcijske zmesi.
  25. 25. Postopek po zahtevku 24, značilen po tem, da reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom vsaj 4 ure.
  26. 26. Postopek po zahtevku 25, značilen po tem, da reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom vsaj 6.5 ur.
  27. 27. Postopek po zahtevku 24, značilen po tem, da ranitidin in klorovodikovo kislino zmešamo med ohlajanjem pri -5°C do 10°C.
  28. 28. Postopek po zahtevku 24, značilen po tem, da je topilo metilen klorid.
  29. 29. Postopek po zahtevku 28, značilen po tem, da ranitidin raztopimo v omenjenem topilu pri sobni temperaturi.
  30. 30. Postopek po zahtevku 29, značilen po tem, da je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom med 1:1 in 1:5.
  31. 31. Postopek po zahtevku 30, značilen po tem, da je razmerje med ranitidinom in metilen kloridom okrog
SI9620056A 1995-04-21 1996-01-26 Postopek priprave oblike 1 ranitidin hidroklorida SI9620056A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/426,930 US5663381A (en) 1995-04-21 1995-04-21 Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride
PCT/US1996/000992 WO1996033185A1 (en) 1995-04-21 1996-01-26 A process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620056A true SI9620056A (sl) 1998-04-30

Family

ID=23692783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620056A SI9620056A (sl) 1995-04-21 1996-01-26 Postopek priprave oblike 1 ranitidin hidroklorida

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5663381A (sl)
JP (1) JPH11503755A (sl)
KR (1) KR19990007912A (sl)
AU (1) AU691736B2 (sl)
BG (1) BG101982A (sl)
BR (1) BR9608177A (sl)
CA (1) CA2218562A1 (sl)
CZ (1) CZ332097A3 (sl)
EE (1) EE9700291A (sl)
FI (1) FI974002A (sl)
HU (1) HUP9801658A2 (sl)
NO (1) NO974846L (sl)
NZ (1) NZ302872A (sl)
PL (1) PL322979A1 (sl)
SI (1) SI9620056A (sl)
SK (1) SK143697A3 (sl)
WO (1) WO1996033185A1 (sl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
IT1317858B1 (it) * 2000-02-29 2003-07-15 Pharmexcel S R L Allomorfo del cloridrato dell'isomero z di derivato dialchilamminofurano, procedimento per la sua produzione e composizione
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
AU2004259305B2 (en) * 2003-07-29 2009-06-04 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Process for producing imide compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US5338871A (en) * 1991-12-20 1994-08-16 Torcan Chemical Ltd. Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
MX9708122A (es) 1998-06-28
PL322979A1 (en) 1998-03-02
NO974846D0 (no) 1997-10-20
NO974846L (no) 1997-12-19
KR19990007912A (ko) 1999-01-25
EE9700291A (et) 1998-06-15
BG101982A (en) 1998-04-30
FI974002A (fi) 1997-12-03
CZ332097A3 (cs) 1998-03-18
AU691736B2 (en) 1998-05-21
AU4903296A (en) 1996-11-07
US5663381A (en) 1997-09-02
WO1996033185A1 (en) 1996-10-24
BR9608177A (pt) 2000-10-31
JPH11503755A (ja) 1999-03-30
NZ302872A (en) 1998-04-27
CA2218562A1 (en) 1996-10-24
SK143697A3 (en) 1998-05-06
FI974002A0 (fi) 1997-10-20
HUP9801658A2 (hu) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0066459B1 (en) Crystalline benzothiazine dioxide salts
SK403591A3 (en) 2-ranitidine hydrochloride form, method of its preparation and pharmaceutical product with its contents
JPS59205362A (ja) 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬
JP2002543075A (ja) チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用
NZ200800A (en) Lysine and arginine salts of piroxicam
US3769295A (en) Nitrofuryl derivatives of 5-substituted isoxazolines
CN113891873A (zh) 新型培比洛芬盐、其制备方法及包含其的药物组合物
SI9620056A (sl) Postopek priprave oblike 1 ranitidin hidroklorida
JPS5989671A (ja) ２，５−ピペラジンジオン誘導体
US3933833A (en) Phenyl -thiourea, -carbothioamide and -carbonothioamide derivatives
CN112094249A (zh) 磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法与应用
JPH01228975A (ja) ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
SU1122225A3 (ru) Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида
CA1095055A (en) Benzamidine derivatives, process for their preparation and applications thereof
JPS61122275A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US3985880A (en) 2-(R'-oxymethyl)-perimidines
JPS6285A (ja) 関節炎治療剤
JPH02237928A (ja) 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤
KR850000210B1 (ko) 옥사졸린의 제조방법
JPS60188373A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JPS63126860A (ja) グアニジノメチル安息香酸誘導体
MXPA97008122A (en) A process for preparing ranitidine hydrochloride form
US4066769A (en) 3,3'-(2,6-pyridinediyl-5-isoxazole carboxylic acids, salts, and esters, compositions and methods of use thereof
US4031227A (en) Substituted 2H,3H-2,1-benzisothiazole-S-oxides, method of use and pharmaceutical compositions thereof
JPH0259577A (ja) チアゾロン誘導体又はその塩類