JPH04502612A - 新規なｓ―チモロール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なＳ−チモロール誘導体及びその製造方法本発明は新規な結晶性Ｓ−チモロ ール誘導体に関し、特に新規な水和物型Ｓ−チモロールに関する。本発明はまた 、この新規なＳ−チモロール誘導体の製造方法に関する。

Ｓ−チーｔ”ｏ−ル、即ち５−（−）−３−モルホリノー４”（３−１ｅｒｊ− ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール及び その酸付加塩類は医薬品としてよく知られた有益なβ−遮断薬である。医薬製剤 品では、Ｓ−チモロールは通常、マレイン酸塩として使用され、該塩はよく結晶 する性質の塩であり、遊離のＳ−チモロール塩基に比べて明らかな利点を有する 。即ち、遊離のＳ−チモロール塩基は油状の粘稠物質であり、従って例えば更に 精製したり、分薬するような処理が困難である。しかしながらある種の医薬製剤 、特にいわゆる経皮的薬用膏薬やパンソウコラのようなものへの遊離のＳ−チモ ロール塩基の使用は、皮フを通っての浸透性に関して酸付加塩に、比べて利点が ある。即ち、ヨーロッパ出願公開Ａ２０１９７５０４は経皮的輸送型製剤品を開 示しているが、そこでは、チモロールマレイン酸塩を使用しているものの、その 塩は緩衝液により非イオン性の、より吸収性の高いチモロール塩基へ変換される 。この輸送型製剤品においては、塩型および遊離塩基型の両方とも溶解させるこ とが可能な溶媒が使用される。この系の製剤品におけるチモロール塩基型の濃度 は緩衝液のＰＨで制御される０例えば経皮系医薬製剤品の容易な製造という観点 から、Ｓ−チモロール化合物を、粘着性のないようによく結晶化する塩基型に調 製することは大いに有益であろう。即ちそのような塩基型が得られれば、純粋な 形で単離が可能であり、正確に分薬することができ、また同時に薬用パンソウコ ラに用いれば良好な浸透性を示すと考えられる。

ここにおいて、驚くべきことにＳ−チモロールが半水和化合物として容易に結晶 化することを発見した。即ち、本発明は、次式 で示される新規な化合物としての５−（−）−３−モルホリノ−４−（３−１ｅ 目−プチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール 半水和物に関するものである。

安定な結晶型として得られるこの化合物ならびにその製造法は従来どの文献から も知られていない。本発明による結晶化性が良好で且つ安定な化合物は、従って 薬用パンソウコラ等の用途に使用でき、この用途では塩基型活性成分の正確な分 薬が特に大切である。

この化合物の構造をＸ線回折法を用いて解析したところ、この化合物について次 の結晶構造が分った。それによると４分子のＳ〜チモロール塩基と２分子の水が 同一単位格子内に位置し、２つのＳ−チモロール分子よりなる各対の親水性部分 （−ＮＨ，−０Ｈ）が１つの水分子のまわりに配列している。都合のよい親油性 分子間力とともに結晶格子内に存在する水分子と２つの極性基とにより形成され る水素橋が、各分子の最適な充填状態を提供する。上に述べた分子配列により、 Ｓ−チモロール半水和物は光学純度１００％エナンチオマー過剰率［ｅｎａｎｔ 　ｉｏｍｅｔｅｘｃｅｓｓ（ｅ、ｅ、））の結晶を作ることができる。このこと は、Ｓ−チモロール半水和物とその結晶化工程が精製の目的にも利用できること を意味しており、即ち現行の製造法で作られる出発物質中に一般に見られる少量 の対応するＲ−チモロール対掌体を完全に除去することができる。容易に制御さ れる結晶成長とともに結晶格子内での上記のような分子配列が、−回の結晶化工 程のみによって驚くべき容易性をもって不純物を除去できることの理由である。

添付の図１は単位格子中のＳ−チモロール半水和物の配列゛を示すが、水素原子 は省略している。

Ｓ−チモロール半水和物（水−メチレンクロリドからの単結晶）の結晶構造は、 グラファイト−単色化ＭｏＫα（０，７］０７３Ａ）とω−２θ法を用い、Ｅｎ ｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ　ＣＡＤ−４回折針を使用して２１℃で測定した。セル定 数と配向マトリックスは１８回の反射（６＜θく１０’　）からめた。測定速度 （’　ｍ１ｎ−”）は０．８７−１６．５、幅（θ）は０．５＋０．３４４１ａ ｎθ、範囲（ｓｔｅｗ）（θ）は２−２５であった。その結果、次の結晶データ が得られた：空間群単斜晶系、Ｃ２（Ｎｏ５）　；５＝２３．４３５（３）Ａ、 　ｂ＝６．３８４（１１）Ａ、　ｃ＝１１．５９１（１）Ａ、α＝９０．００’ 、β＝１０３．０８１（１）’　、　ｙ＝９０．ｏｏ’　、　Ｖ＝１６８７（３ ）Ａ、　Ｚ＝２、ｄ＝１．２８１ｇ　Ｏ！ｌ　−３゜ ＮＭＲスペクトルメーター〔インストルメント　ブルーカーＡＣ２５０／アスペ クト３０００（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｂ＋ｕｋｅｔ　ＡＣ２５０／Ａｓｐｅｃ ＋　３０００〕〕で得られた結果は、上記のＸ線回折の結果を支持している。

’Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤＣ１３）δ（ＰＰｍ）：１．０９（ｓ、９Ｈ）、２．０ （ｂ、　ｘｐｐｒ、２．５８）、　２．５７（ｄａｄ、　ＩＨ；１２．０と８． ＯＨｔ）、２．８０（ｄａｄ、］）ｌ；１２．０と４．ＯＨり、３．５２（ｍ、 ４Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｍ、ＩＨ）、４．３６（ｄａｄ、　 ＩＨ；１１．１と５．８　Ｈｔ）、４．４７（ｄａｄ、ＩＨ；１１．１と４．１ 　Ｈｚ）１　”Ｃ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤＣｌ５）δ（ＰＰｍ）　：２８．９＋（ｑ ）、５０．２４（ｓ）、４４．３３（１）、６６、＋ｏ（ｄ）、７２．７６（＋ ）、１５３．６６（ｓ）、１４９．７８（ｓ）、４７．７８（１）、６６゜３３ （＋）。

このＳ−チモロール半水和物について、熱重量分析法（／クーキンエルマー、Ｔ ＧＳ−２熱重量分析計及び付属示差走査熱分析計ＤＳＣＡカロリメーター）によ る測定も行なった。熱重量分析分析からは融点が５３．３℃であることが分かっ た。

本発明によれば、この新規な結晶性Ｓ−チモロール半水和物は、Ｓ−チモロール 塩基の含水有機溶媒または含水有機溶媒混合物から結晶化させることによって極 めて容易に調製することができる。出発物質としては、Ｓ−チモロール塩基の塩 、例えばマレイン酸塩も使用できる。その場合、該塩をアルカリ剤特に苛性ソー ダで処理して遊離のＳ−チモロール塩基をまず遊離させ、そして次に上記の方法 で半水和物を結晶化させる。

既に前に述べたように、出発物質は少量の不純物、即ち対応するＲ−チモロール 塩基または対応する塩を含んでいてよく、そのト対本体は一回の結晶化工程で完 全に除去され、所望のＳ−チモロール半水和物が光学的に純粋な形で得られる。

この工程を精製目的に用いたときには、得られる純粋な半水和物を次いで遊離の Ｓ−チモロール塩基またはその塩に変換することができる。

その工程に用いる溶媒としては、Ｓ−チモロール塩基は溶解するが、水が存在す ると、生成する半水和物はその溶媒系に対して難溶であるものであれば、どんな 有機溶媒または有機溶媒混合物でも使用することができる。この工程は、通常、 有機溶媒を用いてのＳ−チモロール塩基の溶液を形成することで始められ、次い で半水和物生成に充分な量の水を加え、Ｓ−チモロール半水和物を結晶化させる 。チモロール塩基を溶解する有機溶媒としては、例えばトルエンあるいはキシレ ン、特にトルエンのような芳香族炭化水素、ジイソプロピルエーテルのようなエ ーテル系溶媒、エタノールのようなアルコール、メチレンクロリドのような塩素 化炭化水素が用いられる。

チモロール塩基とその半水和物の溶解度は、付加的な有機溶媒を用いることによ り制御することができ、またはある場合には水の量または割合を変えることによ り制御することができる。従って例えば、ヘキサンのような脂肪族炭化水素を溶 媒成分として用いると、半水和物の溶解度は低下する。この系では、水の量は化 学量論的量からそれをかなり越える量まで例えば化学量論的量の２０〜３０倍に まで変えることができる。

半水和物を含水有機溶媒混合物から結晶析出させるのでなく、有機溶媒成分、好 ましくは低沸点有機溶媒成分を蒸発させることで、充分な量または割合の水を残 すことで適当な結晶化を起こさせることもできる。有機溶媒は、もしも必要なら チモロール塩基の溶解を容易にするために加熱することもでき、そして水及び場 合によっては補助溶媒の添加の後、混合物は、半水和物の生成及び結晶化を容易 にするために撹拌するのが好ましい。水と有機溶媒との間の容積比に関しては、 通常有機溶媒が過剰に用いられる。工程上の技術的な観点からいうと、望ましい 比は例えば約ｌ二５から１＝３０である。

上述の種々の方法から得た結晶の同定は、それらの粉末Ｘ−線回折パターンを比 べることで行なった。

上記のことからＲ−チモロールは対応する半水和物を同様に形成することが避け られないことは明白である。

本発明のＳ−チモロール半水和物は、経口的や非経口的また特に局所的投与形態 の医薬製剤物、例えば、タブレット、カプセル、溶液、分散液、乳化液、また特 に経皮的投与形態などに製剤することができる。通常の有機性または無機性のア ジュバントを公知の方法でこれら医薬製剤に用いることができる。

本発明を次の実施例によって説明するが、それらは本発明を限定するものではな い。

実施例１　と辷とと孟土夾丈込ユニと江■≦６ンビー乙仕と竺ヱ三ま上プ三！上 上七１１士ゴにフニ伝之吏水和物（Ｓ−チモロール半水和物） Ｓ−チモロール塩基３６６ｇをトルエン１．５Ｑに溶解する。この溶液を０℃に 冷却し、激しく撹拌させながら水！７５ｍＱとその後ヘキサン８７５ｍＱを加え る。約３０〜６０分後に結晶が沈降してくる。

その後撹拌を約３０分間続ける。水２５ｍ　Ｑとヘキサン＋７５００１１１１を 加えた後文に０℃にて２時間撹拌を続行する。沈殿を濾別し、約３００ｍ　Ｑの へキサンで洗浄する。室温にて乾燥する。

標記の生成物が３３５ｇ（８９％）得られる。融点４８〜５０℃（キャビ２５＠ 竺ヱ旦ヱ之工三炭ヱヱと二互とデヱ乏ヱを二土ヱ水和物（Ｓ−チモロール半水和 物） Ｓ−チモロールマレイン酸塩５００ｇをフラスコ中に秤量し、水２Ｑを加える。

約１０分間撹拌し、トルエンＩＱを加え、混合液を約１５℃に冷却する。この温 度で４７％苛性ソーダ溶液を滴下し、ｐＨが約１２．５になるまで加えると２相 に分離する。トルエン相を回収する。水相はトルエン０．５Ｑで再度抽出し、両 トルエン相を合わせ、得られるトルエン溶液を水で洗う。トルエン溶液を０℃に 冷却し、激しく撹拌しながら水１７５ｍ　Ｑを加え、その後ヘキサン８７５ｍ１ ２を加える。結晶は約３０〜６０分後に沈降してくる。その後撹拌を約３０分続 ける。水２５ｍ　Ｑとヘキサン１７５０ａＩＱを加えた後、更に０℃にて２時間 撹拌を続ける。

沈殿を濾別し、約３００ｍ　Ｑのヘキサンで洗浄する。室温にて乾燥する。

標記の生成物が３３５ｇ得られる（Ｓ−チモロールマレイン酸塩から計算して８ ９％）。融点４８〜５０℃（キャピラリー管）。光学純２５′１ 度＋００％ｅ、ｅ、、［α］　＝−１６，０’。

実施例３　Ｓ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−１ｅ＋ｌ−ブチルアミノ− ２−竺上三Ａ上ノヱ」蓚ジσ」ｄユご［乙４乙Ａ二と王水和物（Ｓ−チモロール 半水和物） ジイソプロピルエーテル５００ｍ　Ｑを加熱沸騰させながら、そこにＳ−チモロ ール塩基１００ｇを溶解させる。水５０ｍ　Ｑを加え、混合物を÷１０〜＋２０ ℃に冷却し、激しく撹拌しながら、Ｓ−チモロール半水和物０．１ｇを種として 加える。結晶が沈降した後混合液を０℃に冷却し、この温度で更に１時間撹拌を 続ける。

結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４℃以下で乾燥する。Ｓ−チ モロール半水和物の収量は８１ｇ（７９％）、融２５’ ＝−４６，０°　。

ＦＩＧ、１ 国際調査報告 −一一一静−””　ＩＩＬＰＣＴ／Ｆｌ　８９１００１９６国際調査報告 ＰＣＴ／ＦＩ　８９１００１９６

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とするところのＳ−チモロール半水和物と呼称されるＳ −（−）−３−モルホリノ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ シプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール半水和物。
2. ２．Ｓ−チモロールと呼称されるＳ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−ｔｅ ｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾ ールを少くとも一種の有機溶媒と水とを含む混合液から半水和物として結晶させ ることを特徴とする請求項１に記載のＳ−（−）−３−モルホリノ−４−（３− ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシープロポキシ）−１，２，５−チアジ アゾール半水和物の製造方法。
3. ３．有機溶媒または有機溶媒混合物がＳ−チモロールを溶解するが、水が存在す ると生成するＳ−チモロール半水和物が難溶性であることを特徴とする請求項２ に記載の製造方法。
4. ４．Ｓ−チモロールを有機溶媒に溶解し、Ｓ−チモロール半水和物生成のために 少なくとも化学量論的量の水を加え、そして得られるＳ−チモロール半水和物を 、場合によっては補助溶媒を添加した後、結晶化させることを特徴とする請求項 ２に記載の製造方法。
5. ５．溶媒混合物として含水トルエン−ヘキサン混合液を用い、ヘキサンを補助溶 媒として使用することを特徴とする請求項３または４に記載り製造方法。
6. ６．溶媒混合物として含水ジイソプロピルエーテルを用いることを特徴とする請 求項２に記載の製造方法。
7. ７．溶媒混合物として含水メチレンクロリドを用いることを特徴とする請求項２ に記載の製造方法。
8. ８．出発物質としてＳ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾールの塩、特 にマレイン酸塩を用い、アルカリ剤、好ましくは苛性ソーダ処理してその塩基を 遊離させることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
9. ９．Ｓ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒ ドロキシープロポキシ）−１，２，５−チアジアゾールまたはその塩を請求項２ から８のいずれかに記載の方法に従がって半水和物として結晶化させ、また場合 によっては、遊離のＳ−チモロール塩基あるいはその塩へ逆に転換することを特 徴とする特に対応するＲ−対掌体を除去するところのＳ−（−）−３−モルホリ ノ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１， ２，５−チアジアノールまたはその塩の精製方法。
10. １０．活性物質として請求項１に記載の化合物を用い、製薬的に許容される既知 のアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。