DK175377B1

DK175377B1 - Hidtil ukendt S-timolol-derivat samt fremgangsmåde til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK175377B1
Application number: DK199100725A
Authority: DK
Inventors: Markku Peraelampi
Original assignee: Santen Pharma Co Ltd
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 2004-09-20
Also published as: FI82240B; AU624431B2; DK72591A; NO911508L; DE68918597D1; US5354860A; CA2001083C; DK72591D0; JPH04502612A; NO911508D0; JP2949508B2; NZ231057A; FI884838A0; EP0440684A1; EP0440684B1; CA2001083A1; FI884838A; DE68918597T2; WO1990004592A1; ATE112277T1

Description

DK 175377 B1 i

Opfindelsen angår ét hidtil ukendt, krystallinsk S-tomo-lol-derivat, især en hidtil ukendt hydratform af S-timo-lol. Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 5 fremstilling af det hidtil ukendte S-timolol-derivat.

S-timolol, dvs. S-(-)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol), og dets syreadditionssalte er kendte, farmakologisk værdifuld Ø-blokkere.

I farmaceutiske præparater anvendes S-timolol i reglen som 10 maleatsalt, der har klare fordele sammenlignet med den fri S-timolol-base, da det er et velkrystalliserende salt. Den fri S-timolol-base er nemlig et olieagtigt, klæbrigt stof, som er vanskeligt at håndtere, f.eks. at oprense og at dosere. Anvendelsen af den fri s-tomolol-base i visse 15 farmaceutiske præparater, især i såkaldte transdermale depotpræparater i form af plastre eller bandager, medfører imidlertid fordele sammenlignet med syreadditionssaltene med hensyn til evnen til at trænge gennem huden. Fra EP patentskrift A2 0197504 kendes således et transdermalt 20 afgivelsessystem, hvori der bl.a. anvendes et timolol-maleat, som ved hjælp af en puffer omdannes til den ikke-ioniske timolol-base, som lettere absorberes. Afgivelsessystemet omfatter et opløsningsmiddel, hvori både saltformen og den fri baseform er opløselige.

25 Koncentrationen af timolol-base-formen i systemet reguleres ved hjælp af pufferens pH-værdi. Med henblik på let fremstilling af f.eks. det transdermale system ville , det være fordelagtigt at tilvejebringe en S-timolol- forbindelse på baseform, som let krystalliserer uden at 30 klæbe sammen, som kan isoleres på ren form, og som kan doseres nøjagtigt, og som samtidig har en god penetrationsevne ved anvendelse i transdermale depotpræparater.

Det har overraskende vist sig, at S-timolol let kan krystalliseres i form af hemihydratforbindelsen. I 35 overensstemmelse hermed er den hidtil ukendte forbindelse ifølge opfindelsen S-(-)3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-

I DK 175377 B1 I

I 2 I

I 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hemihydrat med formlen I

I r°^i 'c“3 I

I 0-CH--CH-CH,-NH-C-CH, ♦ Η,Ο I

K1ri -

I I

I L J2 I

I Denne forbindelse tilvejebragt i en stabil krystallinsk I

I 5 form samt fremstillingen deraf er ikke tidligere beskre- I

I vet. Den velkrystalliserede og stabile forbindelse ifølge I

I opfindelsen kan anvendes i f.eks. medicinske depotpræpara- I

I ter, hvor den nøjagtige dosering af den aktive bestanddel I

I på baseform er vigtig. I 1

10 Forbindelsens struktur er blevet klarlagt ved anvendelse I

I af røntgenstrålediffraktionsanalyse. Resultaterne indice- I

I rer en krystalstruktur af forbindelsen, hvori fire mole- I

I kyler S-timolol-base og to molekyler vand forekommer i I

I den samme enhedscelle, idet de hydrofile dele (-NH, -OH) i I

I 15 hvert par af de to molekyler S-timolol er anbragt omkring ·< I

I et vandmolekyle. Hydrogenbroerne dannet af vandmolekylet I

I og de to polære grupper sammen med de fordelagtige lipo- ? I

I file intermolekylære kræfter, som findes i krystalgitte- I

I ret, bevirker optimal sammehpakning af molekylerne. På I

20 grund af det ovenfor omtalte molekylarrangement kan I

I S-timolol-hemihydrat krystalliseres i en optisk renhed på I

I 100% e.e., hvilket betyder, at S-timolol-hemihydrat og I

I krystallisationsprocessen også kan anvendes til oprens- I

I ningsformål, hvorved eksempelvis små mængder af den I

I 25 tilsvarende R-timolol-enantiomer, der sædvanligvis I

I DK 175377 B1 I 3 I forekommer i udgangsmaterialet fremstillet ved de kendte I fremgangsmåder, kan fjernes fuldstændigt. Molekylarrange- I mentet i krystalgitteret sammen med let regulerbar I * 5 krystalvækst er årsagen til denne overraskende enkle I fjernelse af urenheder i et enkelt krystallisationstrin.

I Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af tegningen, som I viser indordningen eller arrangementet af S-timolol-hemi- I hydrat-molekyler i enhedscellen, idet hydrogenatomeme er I 10 udeladt.

I Krystalstrukturen af S-timolol-hemihydrat (enkelte kry- I staller fra vand-methylenchlorid) er målt ved hjælp af et I Enraf-Nonius CAD-4 di f f raktome ter under anvendelse af grafit-monokromatiseret MoKa (0,71073 Å) og ω-2θ metoden I 15 ved 21°C. Celleparametrene og orienteringsmatriksen er I bestemt ud fra 18 reflektioner (6 < 0 < 10°). Målingsraten I (e min-1) er 0,87 - 16,5, bredde (Θ) 0,5 + 0,344tan Θ og I areal (Θ) 2 - 25. Der opnås følgende krystaldata: rum- I gruppe:monoklin, C2 (No 5); a =23,435(3) Å, b = 6,384(8) I 20 Å, c = 11,591(1) A, or = 90,00°, β = 103,081(1)°, γ=90,00°, I V = 1687(3) A, Z = 2, d = 1,281 gem-3.

I Resultaterne opnået med et NMR-spektrometer understøtter I de ovenfor anførte resultater af røntgenstrålediffrak- I tionsanalysen (Instrument Bruker AC250/Aspect 3000).

I 25 1H-NMR (solvent CDC13) δ (ppm): 1,09 (s, 9H), 2,0 (b, ca.

2,5H), 2,57 (d+d, IH; 12,0 og 8,0 Hz), 2,80 (d+d, IH; 12,0 og 4,0 Hz), 3,52 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,91 (m, IH), 4,36 (d+d, IH; 11,1 og 5,8 Hz), 4,47 (d+d, IH;.11,1 og 4,1 Hz).

13C-NMR (solvent CDCI3) { (ppm): 28,91 (q), 50,24 (s), 30 44,33 (t), 66,10 (d), 72,76 (t), 153,66 (s), 149,78 (s), 47,78 (t), 66,33 (t).

S-timolol-hemihyrat er også analyseret termogravimetrisk (Perkin Emer, TGS-2 termogravimetrisk analysater forbundet I DK 175377 B1 I 4

I med differentialscanning DSC 4 kalorimeter). TG-grafen I

I indicerer fraspaltning af hydratvandet ved ca. 50*0, og I

I DSC giver et smeltepunkt på 53,3°C. I

I 5 Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles det hidtil I

I ukendte, krystallinske S-timolol-hemihydrat på meget enkel I

I måde ved krystallisation fra en opløsning af S-timolol på I

I baseform i et vandigt organisk opløsningsmiddel eller en I

I vandig blanding af organiske opløsningsmidler. Som I

I 10 udgangsmateriale kan endvidere anvendes et salt af S-timo- I

lol på baseform, f.eks. maleatsaltet, hvorved der først

foretages frigørelse af S-timolol-basen med et basisk I

middel, især natriumhydroxid, hvorpå hemihydratet kry- I

stalliseres som beskrevet ovenfor. Som anført ovenfor kan I

15 udgangsmaterialet indeholde små mængder urenheder, f.eks.

i form af den tilsvarende R-timolol-base eller det tilsva- I

rende salt. R-enantiomeren kan fjernes fuldstændigt i et I

enkelt krystallisationstrin, hvorved man får det ønskede I

S-timolol-hemihydrat i optisk ren form. Når fremgangsmåden 20 anvendes til oprensningsformål kan det opnåede rene hemi- hydrat derefter omdannes til den fri S-timolol-base eller . et salt deraf.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der anvendes et vilkårligt organisk opløsningsmiddel eller en vilkårlig 25 blanding af organiske opløsningsmidler, hvori S-timolol- basen er opløselig, men hvori det dannede hemihydrat er tungtopløseligt i nærværelse af vand. Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis på den måde, at man danner en r opløsning af S-timolol-basen i et organisk opløsningsmid- 30 del. Derpå tilsættes vand i en mængde, der er tilstræk- kelig til dannelsen af hemihydratet, og S-timolol-hemi- hydratet udkrystalliseres. Som det organiske opløsnings- middel, hvori timolol-basen er opløselig, kan eksempelvis H anvendes et aromatisk carbonhydrid, såsom toluen eller 35 xylen, især toluen, et opløsningsmiddel af ethertypen, såsom di-isopropylether, en alkohol, såsom ethanol, eller DK 175377 B1 5 et chloreret carbonhydrid, såsom methylenchlorid. Opløseligheden af timolol-basen og af hemihydratet kan reguleres ved hjælp af yderligere organiske opløsningsmiddel • 5 eller i nogle tilfælde ved hjælp af den anvendte vand mængde eller det anvendte forhold mellem organisk opløsningsmiddel og vand. Et aliphatisk carbonhydrid, såsom hexan, kan således eksempelvis anvendes som en opløsningsmiddelkomponent, som formindsker hemihydratets opløselig-10 hed. 1 systemet kan vandmængden variere fra den støkiometriske mængde til en mængde, der er væsentlig større end den støkiometriske mængde, f.eks. op til 20-30 gange den støkiometriske mængde. I stedet for at krystallisere hemihydratet fra den vandige opløsningsmiddelblanding kan 15 man også opnå god krystallisation ved at afdampe den organiske opløsningsmiddelkomponent, fortrinsvis et lavtkogende organisk opløsningsmiddel, under bibeholdelse af en tilstrækkelig vandmængde. Opløsningsmidlet kan om nødvendigt opvarmes for at lette opløsningen af timolol-20 basen, og efter tilsætning af vand og eventuelt hjælpeopløsningsmidlet omrøres blandingen fortrinsvis for at lette dannelsen og krystallisationen af hemihydratet. Hvad angår rumfangsforholdet mellem vand og organisk opløsningsmiddel anvendes organisk opløsningsmiddel sædvanlig-25 vis i overskud. Fra et procesteknisk synspunkt kan et passende forhold eksempelvis fra ca. 1:5 til ca. 1:30.

' Identiteten af krystaller opnået ved de ovenfor omtalte forskellige udførelsesformer for fremgangsmåden bekræftes ved sammenligning af deres pulverrøntgendiffraktionsmøn-30 stre.

Det fremgår af det ovenfor anførte, at R-timolol nødvendigvis danner de tilsvarende hemihydrat på analog måde.

Der kan fremstilles farmaceutiske dosisformer ud fra S-timolol-hemihydratet til enteral eller parenteral, især 35 til topisk administration, f.eks. tabletter, kapsler,

I DK 175377 B1 I

I 6 I

I opløsninger, suspensioner og emulsioner, især transdermale I administrationsformer til transdermal administration. 1 de

I farmaceutiske præparater kan der anvendes konventionelle I

I 5 organiske eller uorganiske hjælpestoffer som det er kendt I

I for en fagmand. I

I Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterføl- I

I gende eksempler.

I Eksempel 1. I

I 10 S-( -)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)- I

I 1,2,5-thiadiazol-hemihydrat (S-timolol-hemihydrat)

I 366 g S-timolol-base opløses i 1,5 liter toluen. Opløsnin- I

I gen afkøles til 0*C. Der tilsættes 175 ml vand og der-

I efter 875 ml hexan under kraftig omrøring. Krystallisatio- I

I 15 nen indtræder efter ca. 30-60 minutter. I

I Derpå fortsættes omrøringen i ca. 30 minutter. Der tilsæt- I

I tes 25 ml vand og 1750 ml hexan, hvorpå blandingen omrø- I

I res i ca. 2 timer ved 0eC, bundfaldet frafiltreres og I

I vaskes med ca. 300 ml hexan. Bundfaldet tørres ved stue- I

I 20 temperatur. I

I Der fås 335 g (89%) af den ønskede forbindelse med smp. I

I 48-50°C (kapillarrør). Optisk renhed: 100% e.e., [α]4’|“* I

I -16,0°. I

I H

I Eksempel 2 I

I 25 S-( -)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)- I

I 1,2,5-thiadiazol-hemihydrat (S-timolol-hemihydrat)_ I

I 500 g S-timolol-maleat afvejes i en kolbe, og der tilsæt- I

I tes 2 liter vand. Blandingen omrøres i ca. 10 minutter, I

I hvorpå der tilsættes 1 liter toluen, og blandingen afkøles I

DK 175377 B1 7 til ca. 15eC. Ved denne temperatur tilsættes dråbevis en 47%'s NaOH-opløsning indtil pH-værdien er ca. 12,5. Faserne adskilles. Toluenfasen stilles til side, og vand-• 5 fasen reekstraheres med 0,5 liter toluen. Toluenfaserne hældes sammen og vaskes med vand. Toluenopløsningen afkøles til 0eC, hvorefter der tilsættes 175 ml vand og derpå 875 ml hexan under kraftig omrøring. Krystallisationen indtræder efter ca. 30-60 minutter. Derefter fort-10 sættes omrøringen i ca. 30 minutter. Der tilsættes 25 ml vand og 1750 ml hexan, hvorpå omrøringen fortsættes i ca.

2 timer ved 0eC. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med ca.

300 ml hexan. Bundfaldet tørres ved stuetemperatur.

Der fås 335 g af den ønskede forbindelse (89%, beregnet på 15 S-timolol-maleat), smp. 48-50eC (kapillarrør). Optisk renhed: 100% e.e., [a]4jj|e = -16,0°.

Eksempel 3 S- (-)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 1,2,5-thiadiazol-hemihydrat (S-timolol-hemihydrat)_ 1 2 3 4 5 6 100 g S-timolol-base opløses i 500 ml diisopropylether 2 under kogning. Der tilsættes 50 ml vand, og blandingen 3 afkøles til 10-20eC. Derpå tilsættes 0,1 g S-timolol- 4 hemihydrat som podekrystaller under kraftig omrøring.

5

Efter at krystallisationen er startet afkøles blandingen 6 til 0eC, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 1 time. Krystallerne frafiltreres, vaskes med di-isopropyl-ether og tørres ved en temperatur under 4eC. Der fås 81 g (79%) S-timolol-hemihydrat, smp. 48-50eC (kapillarrør).

Optisk renhed: 100% e.e., [α]4§§* = -16,0°.

Claims

2. Fremgangsmåde til fremstilling af S-(-)-3- I I morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-l,2,5- I I thiadiazol-hemihydrat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I I 10 S -(-)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-prop- I I oxy)-1,2,5-thiadiazol, dvs. S-timolol, krystalliseres som I hemihydratet fra en blanding indeholdende et eller flere I I organiske opløsningsmidler og vand. I
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at I I 15 det organiske opløsningsmiddel eller opløsningsmiddel- » I I blandingen er en sådan, hvori S-timolol er opløseligt, men I I hvori det dannede S-timolol-hemihydrat er tungtopløse- ' I I ligt i nærværelse af vand. I
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at I I 20 S-timolol opløses i et organisk opløsningsmiddel, mindst I I en støkiometrisk mængde vand tilsættes til dannelse af I I S-timolol-hemihydrat, og S-timolol-hemihydrat krystal- I I liseres, eventuelt efter tilsætning af et hjælpeopløs- I I ningsmiddel. I 9 DK 175377 B1
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddelblanding anvendes en vandig blanding af toluen og hexan, idet hexan anvendes som i 5 hjælpeopløsningsmidlet.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddelblanding anvendes vandig di-iso-propylether.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddelblanding anvendes vandig methylen-chlorid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at S- timololbasen opnås ud fra et salt af basen, især maleatsal-tet, ved frigørelse af basen med et basisk middel, fortrinsvis natriumhydroxid. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35
9. Fremgangsmåde til rensning af S-(-)-3-morpholino- 2 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-l, 2,5-thiadiazol 3 eller et salt deraf, især til fjernelse af den tilsvarende 4 R-enantiomer, kendetegnet ved, at S-(-)-3-morpholino-4-(3- 5 t er t-bu ty 1 amino-2-hydroxy-propoxy )-1,2,5-thiadiazol eller 6 et salt deraf krystalliseres som hemihydratet i overens 7 stemmelse med et hvilket som helt af krav 2-8, hvorpå det 8 , eventuelt omdannes til den fri S-timolol-base eller et 9 salt deraf. % 11
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med farmaceutisk acceptable kendte hjælpemidler.