ITMI20100500A1 - Forma cristallina di un antidepressivo non triciclico - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMA CRISTALLINA DI UN ANTIDEPRESSIVO NON TRICICLICO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina di un sale di Desvenlafaxina, in particolare una forma anidra di Desvenlafaxina ossalato, qui definita forma ω, un procedimento per la sua preparazione e una composizione farmaceutica contenente tale forma cristallina.
STATO DELLA TECNICA
Desvenlafaxina, ovvero 1-[2-(Dimetilammino)-1-(4-idrossifenil)etil]-cicloesanolo, anche nota come O-desmetil-venlafaxina oppure desvenlafaxina, avente formula (I)
è un metabolita biologicamente attivo del noto farmaco antidepressivo non-triciclico venlafaxina (A)
ed è utilizzato nel trattamento di vari disordini del sistema nervoso centrale. US 4,535,186 descrive la preparazione di desvenlafaxina per rimozione del gruppo protettivo benzilico dal corrispondente analogo 4-benzilossifenilico.
Nello stato della tecnica sono note svariate forme di Desvenlafaxina ossalato, ad esempio quelle descritte in WO2009138234. Dette forme cristalline risultano essere idrate.
Come ben noto, le forme cristalline idrate di un composto presentano generalmente una solubilità in acqua più bassa rispetto a quelle anidre.
Nel campo farmaceutico, le caratteristiche di solubilità di un farmaco hanno un’importanza fondamentale in quanto influenzano la sua biodisponibilità, parametro che viene valutato soprattutto ai fini della formulazione in tecnica farmaceutica ed in clinica.
Per tale motivo esiste la necessità di fornire forme cristalline di composti farmaceutici che abbiano le migliori caratteristiche di solubilità.
E’ stato qui sorprendentemente trovata una forma cristallina anidra di Desvenlafaxina ossalato, qui definita forma ω che risulta stabile a temperatura ambiente, non igroscopica e molto solubile in acqua.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina anidra di Desvenlafaxina ossalato, qui definita forma ω, un procedimento per la sua preparazione e una composizione farmaceutica contenente tale forma cristallina.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
La modificazione cristallina di Desvenlafaxina ossalato è stata caratterizzata tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction) e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC). Il contenuto d’acqua nei composti è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro automatico per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Figura 1: Spettro XRPD di Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω; Figura 2: Tracciato DSC di Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω. Le dimensioni delle particelle ed il D50sono determinati con la nota tecnica di laser light scattering impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è una nuova forma cristallina di Desvenlafaxina ossalato, qui definita forma ω, con un contenuto di acqua compreso tra circa 0 e 1% p/p, preferibilmente tra circa 0 e 0,5% p/p, in modo da poter essere definita anidra; e caratterizzata da un XRPD come riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5.9, 10.1, 10.8, 11.8, 12.6, 14.1, 14.4, 15.2, 15.9, 16.5, 17.6, 18.4, 18.8, 20.2, e 20.7 ± 0,2° in 2θ ; e da un tracciato DSC, come riportato in Figura 2 dove la principale endotermia si riscontra a circa 131-135°C;
Desvenlafaxina ossalato in forma cristallina ω, come qui definita, può essere ottenuta mediante un procedimento comprendente:
• preparazione di una dispersione di Desvenlafaxina ossalato in un solvente anidro;
• riscaldamento della dispersione;
• raffreddamento della dispersione; e
• recupero del solido.
Desvenlafaxina ossalato, utilizzata come materiale di partenza può essere una qualsiasi forma solida di Desvenlafaxina ossalato, ad esempio una forma cristallina sia anidra che idrata.
Con il termine idrato qui ci si riferisce a una forma con qualsiasi grado di idratazione, in particolare emiidrata, monoidrata o sesquiidrata ad esempio una forma cristallina nota da WO2009138234.
Una dispersione di Desvenlafaxina ossalato in accordo al procedimento sopra riportato può essere ottenuta mettendo in contatto Desvenlafaxina ossalato con il solvente anidro, oppure facendo reagire Desvenlafaxina base con acido ossalico nel solvente anidro, in accordo a metodi noti.
Preferibilmente la dispersione di Desvenlafaxina ossalato è ottenuta per reazione di Desvenlafaxina base con acido ossalico nel solvente anidro.
La concentrazione di Desvenlafaxina ossalato nella dispersione di partenza può essere compresa tra circa 2 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 5 e 25% p/p.
Il solvente anidro può essere scelto nel gruppo comprendente un C1-C6alcanolo, ad esempio, metanolo etanolo o isopropanolo; un C3-C6chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; un etere ciclico o aciclico, ad esempio tetraidrofurano o metil terbutiletere; un C1-C6alchil estere, ad esempio acetato di etile o acetato di isopropile; un idrocarburo alifatico, come ad esempio esano, eptano; un idrocarburo aromatico, come ad esempio toluene; o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre di detti solventi.
Più preferibilmente il solvente anidro è una miscela di acetone e metanolo.
Il riscaldamento della dispersione può essere effettuato ad una temperatura compresa tra circa 25°C e la temperatura di riflusso del solvente preferibilmente tra circa 40 e 60ºC, più preferibilmente a circa 50-60°C.
Il raffreddamento della dispersione, ad esempio ad una temperatura compresa tra circa -10°C e la temperatura ambiente preferibilmente a temperatura ambiente, può essere effettuato ad una velocità compresa tra circa 0,5 e 30°C/min preferibilmente tra circa 2 e 10°C/min. Il recupero di Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω può essere effettuato ad esempio mediante filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione su filtro Bückner.
La dimensione dei cristalli di Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω come qui definita, ottenuti in accordo alla presente invenzione, è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω come ottenibile dal procedimento dell’invenzione ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,6%, preferibilmente uguale o superiore al 99,7% cioè di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico.
Oggetto dell’invenzione è anche una composizione farmaceutica comprendente un diluente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile e, come principio attivo, Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω.
Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere formulate in una varietà di forme adatte per la somministrazione nell’uomo o negli animali, in accordo a tecniche note. Queste possono essere ad esempio sotto forma di capsule, compresse, confetti od altre forme note.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Preparazione di Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω
4,0 g di Desvenlafaxina base vengono sospesi in 30 ml di metanolo e vengono aggiunti 1,4 g di acido ossalico. La dispersione viene mantenuta in agitazione fino a dissoluzione completa. La miscela di reazione viene concentrata a residuo per distillazione a pressione ridotta e quindi ripresa con 50 ml di acetone. La dispersione così ottenuta viene scaldata a riflusso e mantenuta a circa 55°C per circa 2 ore. La dispersione viene quindi raffreddata fino a temperatura ambiente ad ottenere un solido cristallino che viene recuperato per filtrazione su filtro Bückner. Il solido così ottenuto presenta una purezza del 99,7%.
XRPD come riportato in Figura 1. Picchi principali: 5.9, 10.1, 10.8, 11.8, 12.6, 14.1, 14.4, 15.2, 15.9, 16.5, 17.6, 18.4, 18.8, 20.2, e 20.7 ± 0,2° in 2θ; e tracciato DSC, come riportato in Figura 2, endotermia a circa 131-135°C.
Esempio 2. Preparazione di Desvenlafaxina ossalato forma cristallina ω
2,0 di Desvenlafaxina base vengono dispersi in 25 ml di acetone e messi in agitazione a temperatura ambiente. Si aggiunge una soluzione di 0,7 g di acido ossalico dissolti in 2 ml di metanolo. La dispersione viene quindi scaldata alla temperatura di riflusso e mantenuta a circa 55°C per circa 16 ore. La dispersione viene quindi raffreddata fino a temperatura ambiente ad ottenere un solido cristallino che viene recuperato per filtrazione su filtro Bückner. Il solido così ottenuto presenta una purezza del 99,7%.
XRPD come riportato in Figura 1. Picchi principali: 5.9, 10.1, 10.8, 11.8, 12.6, 14.1, 14.4, 15.2, 15.9, 16.5, 17.6, 18.4, 18.8, 20.2, e 20.7 ± 0,2° in 2θ e tracciato DSC, come riportato in Figura 2, endotermia a circa 131-135°C.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Forma cristallina di Desvenlafaxina ossalato, avente un contenuto d’acqua compreso tra circa 0 e 1% p/p, caratterizzata da un XRPD come riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5.9, 10.1, 10.8, 11.8, 12.6, 14.1, 14.4, 15.2, 15.9, 16.5, 17.6, 18.4, 18.8, 20.2, e 20.7 ± 0,2° in 2θ; e da un tracciato DSC, come riportato in Figura 2 dove la principale endotermia si riscontra a circa 131-135°C.
- 2. Forma cristallina in accordo alla rivendicazione 1 avente un contenuto d’acqua compreso tra circa 0 e 0,5% p/p.
- 3. Procedimento per la preparazione di Desvenlafaxina ossalato forma cristallina come definita in rivendicazione 1 o 2 comprendente: • preparazione di una dispersione di Desvenlafaxina ossalato in un solvente anidro; • riscaldamento della dispersione; • raffreddamento della dispersione; e • recupero del solido.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3 in cui la concentrazione di Desvenlafaxina ossalato nella dispersione di partenza è compresa tra circa 2 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 5 e 25% p/p.
- 5. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 3 o 4 in cui il solvente anidro è scelto nel gruppo comprendente un C1-C6alcanolo, un C3-C6chetone, un etere ciclico o aciclico, un C1-C6alchil estere, un idrocarburo alifatico, o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
- 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 5 in cui il solvente anidro è una miscela di acetone e metanolo.
- 7. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 3-6 in cui il riscaldamento della dispersione è effettuato ad una temperatura compresa tra circa 25°C e la temperatura di riflusso del solvente.
- 8. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 3-7 in cui il raffreddamento della dispersione è effettuato ad una velocità compresa tra circa 0,5 e 30°C/min, preferibilmente tra circa 2 e 10°C/min.
- 9. Desvenlafaxina ossalato forma cristallina come definita in rivendicazione 1 o 2 caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm e da una purezza uguale o maggiore del 99,6%.
- 10. Una composizione farmaceutica comprendente un diluente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile e, come principio attivo, Desvenlafaxina ossalato forma cristallina come definita in rivendicazioni 1, 2 o 9.
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| IT (1) | ITMI20100500A1 (it) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009053840A2 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid forms of (±)-o-desmethylvenlafaxine salts |
| WO2009114685A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | O-desmethylvenlafaxine salts |
| WO2009138234A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of o-desmethylvenlafaxine salts |
-
2010
- 2010-03-25 IT IT000500A patent/ITMI20100500A1/it unknown
Patent Citations (3)
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