JP2949508B2 - 新規なｓ―チモロール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規なｓ―チモロール誘導体及びその製造方法

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JP2949508B2 JP1510608A JP51060889A JP2949508B2 JP 2949508 B2 JP2949508 B2 JP 2949508B2 JP 1510608 A JP1510608 A JP 1510608A JP 51060889 A JP51060889 A JP 51060889A JP 2949508 B2 JP2949508 B2 JP 2949508B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な結晶性Ｓ−チモロール誘導体に関し、
特に新規な水和物型Ｓ−チモロールに関する。本発明は
また、この新規なＳ−チモロール誘導体の製造方法に関
する。
Ｓ−チモロール、即ちＳ−（−）−３−モルホリノ−
４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）−1,2,5−チアジアゾール及びその酸付加塩類は
医薬品としてよく知られた有益なβ−遮断薬である。医
薬製剤品では、Ｓ−チモロールは通常、マレイン酸塩と
して使用され、該塩はよく結晶する性質の塩であり、遊
離のＳ−チモロール塩基に比べて明らかな利点を有す
る。即ち、遊離のＳ−チモロール塩基は油状の粘稠物質
であり、従って例えば更に精製したり、分薬するような
処理が困難である。しかしながらある種の医薬製剤、特
にいわゆる経皮的薬用膏薬やバンソウコウのようなもの
への遊離のＳ−チモロール塩基の使用は、皮フを通って
の浸透性の関して酸付加塩に比べて利点がある。即ち、
ヨーロッパ出願公開A2 0197504は経皮的輸送型製剤品を
開示しているが、そこでは、チモロールマレイン酸塩を
使用しているものの、その塩は緩衝液により非イオン性
の、より吸収性の高いチモロール塩基へ変換される。こ
の輸送型製剤品においては、塩型および遊離塩基型の両
方とも溶解させることが可能な溶媒が使用される。この
系の製剤品におけるチモロール塩基型の濃度は緩衝液の
pHで制御される。例えば経皮的医薬製剤品の容易な製造
という観点から、Ｓ−チモロール化合物を、粘着性のな
いようによく結晶化する塩基型に調製することは大いに
有益であろう。即ちそのような塩基型が得られれば、純
粋な形で単離が可能であり、正確に分薬することがで
き、また同時に薬用バンソウコウに用いれば良好な浸透
性を示すと考えられる。
ここにおいて、驚くべきことにＳ−チモロールが半水
和化合物として容易に結晶化することを発見した。即
ち、本発明は、次式 で示される新規な化合物としてのＳ−（−）−３−モル
ホリノ−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−1,2,5−チアジアゾール半水和物に関
するものである。
安定な結晶型として得られるこの化合物ならびにその
製造法は従来どの文献からも知られていない。本発明に
よる結晶化性が良好で且つ安定な化合物は、従って薬用
バンソウコウ等の用途に使用でき、この用途では塩基型
活性成分の正確な分薬が特に大切である。
この化合物の構造をＸ線回折法を用いて解析したとこ
ろ、この化合物について次の結晶構造が分った。それに
よると４分子のＳ−チモロール塩基と２分子の水が同一
単位格子内に位置し、２つのＳ−チモロール分子よりな
る各対の親水性部分（−NH,−OH）が１つの水分子のま
わりに配列している。都合のよい親油性分子間力ととも
に結晶格子内に存在する水分子と２つの極性基とにより
形成される水素橋が、各分子の最適な充填状態を提供す
る。上に述べた分子配列により、Ｓ−チモロール半水和
物は化学純度100％エナンチオマー過剰率〔enantiomer
excess（e.e.）〕の結晶を作ることができる。このこと
は、Ｓ−チモロール半水和物とその結晶化工程が精製の
目的にも利用できることを意味しており、即ち現行の製
造法で作られる出発物質中に一般に見られる少量の対応
するＲ−チモロール対掌体を完全に除去することができ
る。容易に制御される結晶成長とともに結晶格子内での
上記のような分子配列が、一回の結晶化工程のみによっ
て驚くべき容易性をもって不純物を除去できることの理
由である。
添付の図１は単位格子中のＳ−チモロール半水和物の
配列を示すが、水素原子は省略している。
Ｓ−チモロール半水和物（水−メチレンクロリドから
の単結晶）の結晶構造は、グラファイト−単色化MoKα
（0.71073Å）とω−２θ法を用い、Enraf−Nonius CAD
−４回折計を使用して21℃で測定した。セル定数と配向
マトリックスは18回の反射（６＜θ＜10゜）から求め
た。測定速度（゜min-1）は0.87−16.5、幅（θ）は0.5
＋0.344tanθ、範囲（area）（θ）は２−25であった。
その結果、次の結晶データが得られた：空間群単斜晶
系、C2（No5）;a＝23.435（３）Å、ｂ＝6.384（８）
Å、ｃ＝11.591（１）Å、α＝90.00゜、β＝103.081
（１）゜、γ＝90.00゜、Ｖ＝1687（３）Å、ｚ＝２、
ｄ＝1.281gcm-3。
NMRスペクトルメーター〔インストルメント ブルー
カーAC250/アスペクト3000（Instrument Bruker AC 250
/Aspect 3000）〕で得られた結果は、上記のＸ線回折の
結果を支持している。1 H−NMR（溶媒CDCl3）δ（ppm）:1.09（ｓ、9H）、2.0
（ｂ、appr.2.5H）、2.57（ｄ＋ｄ、1H;12.0と8.0H
z）、2.80（ｄ＋ｄ、1H;12.0と4.0Hz）、3.52（ｍ、4
H）、3.79（ｍ、4H）、3.91（ｍ、1H）、4.36（ｄ＋
ｄ、1H;11.1と5.8Hz）、4.47（ｄ＋ｄ、1H;11.1と4.1H
z）13 C−NMR（溶媒CDCl3）δ（ppm）:28.91（ｑ）、50.24
（ｓ）、44.33（ｔ）、66.10（ｄ）、72.76（ｔ）、15
3.66（ｓ）、149.78（ｓ）、47.78（ｔ）、66.33
（ｔ）。
このＳ−チモロール半水和物について、熱重量分析法
（パーキンエルマー、TGS−２熱重量分析計及び付属示
差走査熱分析計DSC4カロリメーター）による測定も行な
った。熱重量分析グラフからは水和水の脱離が約50℃で
起ること、示差走査熱分析からは融点が53.3℃であるこ
とが分かった。
本発明によれば、この新規な結晶性Ｓ−チモロール半
水和物は、Ｓ−チモロール塩基の含水有機溶媒または含
水有機溶媒混合物から結晶化させることによって極めて
容易に調製することができる。出発物質としては、Ｓ−
チモロール塩基の塩、例えばマレイン酸塩も使用でき
る。その場合、該塩をアルカリ剤特に苛性ソーダで処理
して遊離のＳ−チモロール塩基をまず遊離させ、そして
次に上記の方法で半水和物を結晶させる。既に前に述べ
たように、出発物質は少量の不純物、即ち対応するＲ−
チモロール塩基または対応する塩を含んでいてよく、そ
のＲ−対掌体は一回の結晶化工程で完全に除去され、所
望のＳ−チモロール半水和物が光学的に純粋な形で得ら
れる。この工程を精製目的に用いたときには、得られる
純粋な半水和物を次いで遊離のＳ−チモロール塩基また
はその塩に変換することができる。
結晶化工程に用いる溶媒としては、Ｓ−チモロール塩
基は溶解するが、水が存在すると、生成する半水和物は
その溶媒系に対して難溶である有機溶媒またはその混合
物が使用される。この工程は、通常、有機溶媒を用いて
のＳ−チモロール塩基の溶液を形成することで始めら
れ、次いで半水和物生成に充分な量の水を加え、Ｓ−チ
モロール半水和物を結晶化させる。本発明においてチモ
ロール塩基を溶解する上記有機溶媒としては、例えばト
ルエンあるいはキシレン、特にトルエンのような芳香族
炭化水素、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル系
溶媒、エタノールのようなアルコール、メチレンクロリ
ドのような塩素化炭化水素が用いられる。チモロール塩
基とその半水和物の溶解度は、付加的な有機溶媒（補助
溶媒）を用いることにより制御することができ、または
ある場合には水の量または割合を変えることにより制御
することができる。従って例えば、補助溶媒としてヘキ
サンのような脂肪族炭化水素を溶媒成分として用いる
と、半水和物の溶解度は低下する。この系では、水の量
は化学量論的量即ちチモロール１モルに対して0.5モル
からそれをかなり越える量まで例えば化学量論的量の20
〜30倍にまで変えることができる。半水和物を含水有機
溶媒から結晶化させるのでなく、有機溶媒成分、好まし
くは低沸点有機溶媒成分を蒸発させることで、充分な量
または割合の水を残すことで適当な結晶化を起こさせる
こともできる。有機溶媒は、もしも必要ならチモロール
塩基の溶解を容易にするために加熱することもでき、そ
して水及び場合によっては補助溶媒の添加の後、混合物
は、半水和物の生成及び結晶化を容易にするために攪拌
するのが好ましい。水と有機溶媒との間の容積比に関し
ては、通常有機溶媒が過剰に用いられる。工程上の技術
的な観点からいうと、望ましい比は例えば約1:5から1:3
0である。
上述の種々の方法から得た結晶の同定は、それらの粉
末Ｘ−線回折パターンを比べることで行なった。
本発明のＳ−チモロール半水和物は、経口的や非経口
的また特に局所的投与形態の医薬製剤物、例えば、タブ
レット、カプセル、溶液、分散液、乳化液、また特に経
皮的投与形態などに製材することができる。通常の有機
性または無機性のアジュバントを公知の方法でこれら医
薬製剤に用いることができる。
本発明を次の実施例によって説明するが、それらは本
発明を限定するものではない。
実施例１ Ｓ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−te
rt−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−1,2,
5−チアジアゾール半水和物（Ｓ−チモロール半水和
物） Ｓ−チモロール塩基366gをトルエン1.5に溶解す
る。この溶液を０℃に冷却し、激しく攪拌させながら水
175mlとその後ヘキサン875mlを加える。約30〜60分後に
結晶が沈降してくる。
その後攪拌を約30分間続ける。水25mlとヘキサン1750
mlを加えた後更に０℃にて２時間攪拌を続行する。沈殿
を濾別し、約300mlのヘキサンで洗浄する。室温にて乾
燥する。
標記の生成物が335g（89％）得られる。融点48〜50℃
（キヤピラリー管）。光学純度100％e.e.、▲〔α〕
25゜ 405▼＝−16.0゜。
実施例２ Ｓ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−te
rt−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−1,2,
5−チアジアゾール半水和物（Ｓ−チモロール半水和
物） Ｓ−チモロールマレイン酸塩500gをフラスコ中に秤量
し、水２を加える。約10分間攪拌し、トルエン１を
加え、混合液を約15℃に冷却する。この温度で47％苛性
ソーダ溶液を滴下し、pHが約12.5になるまで加えると２
相に分離する。トルエン相を回収する。水相はトルエン
0.5で再度抽出し、両トルエン相を合わせ、得られる
トルエン溶液を水で洗う。トルエン溶液を０℃に冷却
し、激しく攪拌しながら水175mlを加え、その後ヘキサ
ン875mlを加える。結晶が約30〜60分後に沈降してく
る。その後攪拌を約30分続ける。水25mlとヘキサン1750
mlを加えた後、更に０℃にて２時間攪拌を続ける。沈殿
を濾別し、約300mlのヘキサンで洗浄する。室温にて乾
燥する。
標記の生成物が335g得られる（Ｓ−チモロールマレイ
ン酸塩から計算して89％）。融点48〜50℃（キヤピラリ
ー管）。光学純度100％e.e.、▲〔α〕25゜ 405▼＝−1
6.0゜。
実施例３ Ｓ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−te
rt−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−1,2,
5−チアジアゾール半水和物（Ｓ−チモロール半水和
物） ジイソプロピルエーテル500mlを加熱沸騰させなが
ら、そこにＳ−チモロール塩基100gを溶解させる。水50
mlを加え、混合物を＋10〜＋20℃に冷却し、激しく攪拌
しながら、Ｓ−チモロール半水和物0.1gを種として加え
る。結晶が沈降した後混合液を０℃に冷却し、この温度
で更に１時間攪拌を続ける。結晶を濾別し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、４℃以下で乾燥する。Ｓ−チモ
ロール半水和物の収量は81g（79％）、融点48〜50℃
（キヤピラリー管）。光学純度100％e.e.、▲〔α〕
25゜ 405▼＝−16.0゜。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 285/00 - 285/38 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 で表わされることを特徴とするＳ−チモロール半水和物
    と呼称されるＳ−（−）−３−モルホリノ−４−（３−
    tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−1,
    2,5−チアジアゾール半水和物。
  2. 【請求項２】芳香族炭化水素、エーテル、アルコール及
    び塩素化炭化水素よりなる群から選ばれる少なくとも１
    種の有機溶媒と水とを含む含水有機溶媒から、Ｓ−チモ
    ロールを半水和物として結晶化させることを特徴とする
    請求項１に記載のＳ−チモロール半水和物の製造方法。
  3. 【請求項３】Ｓ−チモロールを前記有機溶媒に溶解さ
    せ、Ｓ−チモロール１モルに対して0.5モル以上の水を
    添加して、Ｓ−チモロール半水和物を生成させることを
    特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】前記有機溶媒及び水に加えて脂肪族炭化水
    素から選ばれる少なくとも１種の補助溶媒を更に添加し
    た含水有機溶媒系から、Ｓ−チモロール半水和物を結晶
    化させ、該結晶化を容易にすることを特徴とする請求項
    ３に記載の製造方法。
  5. 【請求項５】前記有機溶媒及び前記補助溶媒がそれぞれ
    トルエン及びヘキサンであり、これらを混合液として用
    いることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】前記有機溶媒がジイソプロピルエーテルで
    あることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】前記有機溶媒がメチレンクロリドであるこ
    とを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】出発物質としてＳ−チモロール塩を用い、
    該Ｓ−チモロール塩をアルカリ剤で処理することにより
    Ｓ−チモロール塩を遊離のＳ−チモロール塩基に変換し
    た後に、前記含水有機溶媒からＳ−チモロール半水和物
    を結晶化させることを特徴とする請求項２に記載の製造
    方法。
  9. 【請求項９】Ｓ−チモロール塩がＳ−チモロールのマレ
    イン酸塩であることを特徴とする請求項８に記載の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】前記アルカリ剤が苛性ソーダであること
    を特徴とする請求項８に記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】請求項２〜７のいずれかに記載の製造方
    法に従ってＳ−チモロールを半水和物として結晶化させ
    て、Ｓ−チモロール中に含まれる対応するＲ−対掌体を
    除去することを特徴とするＳ−チモロールの精製方法。
  12. 【請求項１２】請求項８〜10のいずれかに記載の製造方
    法に従ってＳ−チモロール半水和物を結晶化させて、Ｓ
    −チモロール塩中に含まれる対応するＲ−対掌体を除去
    することを特徴とするＳ−チモロールの精製方法。
  13. 【請求項１３】請求項11または12に記載の方法により精
    製されたＳ−チモロール半水和物をその遊離の塩基また
    は塩に変換することを特徴とする精製されたＳ−チモロ
    ールまたはその塩の製造方法。
  14. 【請求項１４】活性物質として請求項１に記載のＳ−チ
    モロール半水和物を含有し、かつ製薬的に許容される既
    知のアジュバントを含むことを特徴とするβ−遮断薬用
    組成物。
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