NO156200B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv ester av diflunisal. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

for fremstilling av en stabil ester av diflunisal, dvs. 2-hydroxy-5-(2,4-difluorfenyl)-benzosyre, nemlig l-(ethoxy-carbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat av struktur-

formel

som er karaktisert ved å være:

(1) lett biodisponibel; (2) stabil i vandige formuleringer; (3) ikke irriterende på slimhinner i munn, svelg og mage når den administreres, og

(4) som har lang varighet.

Diflunisal og dets analoger er kjente analgesika og antiinflammatoriske midler med høy styrke, lang varighet, men med lav mage-tarmirritasjon. Den er beskrevet i US patent-

skrift 3 714 226. Imidlertid er det funnet at på grunn av dets iboende egenskap som en fenolisk fri syre irriterer diflunisal slimhinner og er derfor uegnet for orale vandige formuleringer eller stikkpiller. Særlig ved kronisk lang-

tidsdosering kan den irriterende tilbøyelighet av diflunisal,

spesielt dets vandige suspensjon, ha ugunstige innvirkninger på histologien av slimhinnene, f.eks. slimhinnen i munn og svelg. På den annen side er vandige suspensjoner av den nye ester fremstilt ifølge oppfinnelsen, fri for irritasjon og kan administreres til småbarn, meget gamle eller kroniske pasienter som har vanskelig for å svelge tabletter, kapsler eller andre former for orale doser. Ennvidere skal det be-

merkes at den nye ester fremstilt ifølge oppfinnelsen, er stabil in vitro ved fysiologiske pH-områder (1,2-8), men

splittes lett ved absorpsjon av slimhinnene. Splittings-produktene fra esteren, dvs. carbondioxyd, acetaldehyd og alkohol, er fordelaktig fysiologiske av natur.

Enn videre oppnås et forbedret løselighetsområde for den nye ester som er betydelig mindre løselig i vann, men mer løselig i organiske løsningsmidler, f.eks. 1,3-butendiol, mono- eller diglycerider, enn diflunisal. Denne forbedrede løselighet letter fremstillingen av vandige eller oljeaktige formuleringer for parenterale injeksjoner.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

1. en forbindelse av formel

behandles med et a-halocarbonat av formel

hvori X"1" er halogen, eller

2. (a) salicylsyre behandles med en base og et a-halocarbonat av formel:

hvori X^" er halogen,

(b) den resulterende ester av formel

kobles med m-difluorbenzen i nærvær av et palladiumkatalysatorsystem, eller 3.

(a) en forbindelse av formel

behandles med vinylacetat i nærvær av kvikksølv-acetat og svovelsyre;

(b) den resulterende vinylester fra trinn (a) hydro-kloreres med vannfritt hydrogenklorid i nærvær av en Lewis-syre; og

(c; den resulterende halo-laverealkylester fra trinn (b)

behandles med natriumethylcarbonat.

Den anvendte base ved forestringen

ifølge alternativ 1. kan være et hydroxyd,

et carbonat eller bicarbonat av Na<+>, K+, Li<+>, Ca<++>, Ag<+>, Cu+ eller Hg ; tetraalkylammoniumhydroxyd, dvs. (laverealkyl)^OH , slik som tetramethylammoniumhydroxyd og tetra-(n-butyl)-ammoniumhydroxyd; trialkylamin, dvs. (laverealkyl)^NH, slik som triethylamin, tripropylamin og tri-(t-butyl)-amin; eller natriumhydrid. Selv om løsningsmiddel ikke er nødvendig for forestringen, er det fordelaktig at en løsning av diflunisal eller dets derivat i et organisk løsningsmiddel slik som benzen eller substituert benzen innbefattende toluen, xylen, klorbenzen, ethylbenzen, methoxybenzen, p-methoxytoluen eller lignende, dimethylformamid (DMF), kloroform, methylkloroform, methylenklorid, ethylacetat, en dialkylether innbefatt-

ende diethylether, tetrahydrofuran, eller en blanding derav, behandles med en base slik som triethylamin, natriumhydrid eller natriumhydroxyd under dannelse av det tilsvarende salt. Deretter tilsettes a-halocarbonat slik som ethyl-l-klorethylcarbonat, dvs. 1-klordiethylcarbonat, og den resulterende blanding omrøres ved fra 0 til 150°C, fortrinnsvis ved 25 til 120°C inntil forestringen er fullført.

a-halocarbonatene av formel (II) er enten tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles fra kjente forbindelser via konvensjonelle metoder.

Ifølge alternativ 2. kan den nye ester fremstilles ved en fremgangsmåte hvorved 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren av salicylsyre fremstilles etter de ovenfor beskrevne for-estringsprosedyrer, etterfulgt av direkte kobling med m-difluorbenzen:

Koblingsreaksjonen utføres vanligvis under en oxygen-atmosfære (fra atmosfæretrykk til 52,7 kg/cm 2) i nærvær av en palladiumkatalysator slik som palladiumacetat eller palladium-klorid. En foretrukken prosedyre for koblingen innbefatter et palladiumkatalysatorsystem som omfatter:

A. en katalysatordel omfattende:

(1) palladium sammen med

(2) C^_2C00-ligander og halo-ligander valgt fra gruppen bestående av brom, klor og fluor, slik at den til- stedeværende molarvekt, basert på den totale ligand-molarvekt, av C^_2COO-ligandene er fra 30 til 60%; hvori C^_2C00-ligandene er tilveiebrakt som palladium eller alkalimetall, acetat eller propionat, og at angitte haloligander er tilveiebrakt som det egnede halogensalt av palladium, lithium, natrium eller tetra-(alkyl)-ammonium;

hvori forholdet mellom total molarvektmengde av ligandene og den molare vektmengde av anvendt palladium er fra 4:1 til 10:1; og

(3) fra 10 til 100 deler av en reaksjonsaktiverende syre, pr. del, på molarbasis av palladiumkatalysatoren; og

B. en katalysator-regenereringsdel omfattende:

(1) fra 0,1 til 8,0 deler av fosfomolybdenvanadinsyre pr. del, på molarbasis, av palladiumkatalysator;

og

(2) minst 20 deler av et løseliggjørende middel valgt fra gruppen bestående av ethylencarbonat, propylen-carbonat og sulfolan, pr. del, på molarbasis, av palladiumkatalysatoren.

Denne koblingsmetode er beskrevet i detalj i

US patentskrift 4 2 37 315.

Ifølge fremgangsmåtealternativ 3. fremstilles den nye ester ved en fremgangsmåte som innbefatter dannelsen av en vinylester (III) fulgt av hydroklorering og behandling med en forbindelse av strukturformel

under dannelse av estrene av formel (I)

Det er blitt funnet at forbindelsen av formel (I) utviser antiinflammatorisk, antipyretisk og analgesisk aktivitet. Nærmere bestemt er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, anvendbar for redusering av inflammasjon og lindring av smerte i et utall av sykdommer, f.eks. rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gikt, infektiøs arthritis og rheumatisk feber. Ved lignende doseringsområder som forskrevet for moderforbindelsen, kan den administreres ved konvensjonelle metoder til en pasient som lider av inflammasjon, smerte og feber. Det er blitt fastslått at forbindelsen av formel (I) lett hydro-lyseres' in vivo av enzymer og/eller tarmflora for å frigi moderforbindelsen, dvs. diflunisal. Andre produkter fra hydro-lysen, dvs. fra 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluor-fenyl)-salicylat, er carbondioxyd, acetaldehyd eller alkohol, som alle lett fjernes fysiologisk av kroppen og derfor ikke utgjør noen problemer med hensyn til toksisitet eller ugunstige bivirkninger.

For behandling av inflammasjon kan følgelig forbindelsen administreres oralt, parenteralt, topisk eller rek-talt til en pasient med behov for slik behandling i enhets-doseringsformuleringer inneholdende en ikke-toksisk farma-søytisk akseptabel bærer. Uttrykket parenteralt som anvendt ovenfor, innbefatter subkutan, intramuskulær eller intra-stemal injeksjon eller inf us jonsteknikker.

Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt i

vandige formuleringer, tabletter eller stikkpilleformuleringer. Uttrykket vandig formulering innbefatter alle farmasøytiske preparater som inneholder vann. Parenteral administrering med vandige eller oljeaktige suspensjoner er også den foretrukne metode for behandling.

De farmasøytiske preparater inneholdende den aktive bestanddel kan være i en form egnet for oral bruk, f.eks.

som tabletter, pastiller, piller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, fortrinnsvis i vandig suspensjon; dispergerbare pulvere; tørre eller våte granuler; emulsjoner; harde eller myke kapsler; siruper eller eliksirer. Preparater beregnet for oral bruk kan fremstilles etter en hvilken som helst kjent metode innen faget for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtemidler, smaksgivende midler, farvestoffer og konserveringsmidler for å tilveiebringe et farmasøytisk elegant og velsmakende preparat.

Tabletter inneholder vanligvis den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipienter kan f.eks. være inerte fortynningsmidler slik som calciumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, calciumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og oppbrytende midler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller acacia; og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum.Tablettene kan være ubelagt eller de kan være belagt etter kjente teknikker for å forsinke opp-brytning og absorpsjon i den gastrointestinale traktus og derved tilveiebringe en forlenget virkning over lang tid. F.eks. kan et tidsforsinkelsesmateriale slik som glyceryl-monostearat eller glyceryl-distearat anvendes.

Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, f.eks. calciumcarbonat, calciumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljeaktig medium, f.eks. peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.

De foretrukne vandige suspensjoner for oral administrering inneholder generelt de aktive materialer i blanding med eksipienter egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter er suspenderingsmidler, f.eks. natrium-carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidin, gummitragant og gummiacacia; dispergerings- eller fuktemidler som kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecithin; kondensasjonsprodukter av et alkylenoxyd med fettsyrer,

f.eks. polyoxyethylenstearat; kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadecaethylenoxycetanol; kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og en hexitol slik som polyoxyethylensorbitolmonooleat; eller kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. polyoxy-ethylensorbitanmonooleat. De angitte vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, f.eks. ethyl- eller n-propyl-p-hydroxybenzoat, ett eller flere farvemidler, ett eller flere smaksgivende midler og ett eller flere søtningsmidler slik som sucrose eller saccharin.

01jesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, f.eks. arachisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineral-olje slik som flytende paraffin. 01jesuspensjonene kan inne-

holde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler slik som de ovenfor angitte, og smaksgivende midler, kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av et antioxydasjonsmiddel slik som ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann tilveie-bringer den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings-eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fukte-

og suspenderingsmidler er de som allerede er angitt. Ytterligere eksipienter, f.eks. søtningsmidler, smaksgivende midler og farvestoffer, kan også være tilstede.

De farmasøytiske preparater kan også være i form av en olje-i-vann-emulsjon. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arachisoljer, eller en mineral-olje, f.eks. flytende paraffin eller blandinger av disse. Egnede emuleringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. gummiacacia eller gummitragant, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønnelecithin, og estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat og kondensasjonsprodukter av angitte partielle estere med ethylenoxyd, f.eks. polyoxy-ethylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler og smaksgivende midler.

Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, f.eks. glycerol, sorbitol eller sucrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserverings-middel og smaksgivende og farvemidler.

De farmasøytiske preparater kan være i form av et sterilt injiserbart preparat, f.eks. som en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres etter velkjente metoder under anvendelse av slike egnede dispergerings- og fuktemidler og suspenderingsmidler som tid-ligere er blitt angitt. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol eller andre egnede ikke-toksiske organiske løsningsmidler. Blant de akseptable bærere som kan anvendes, er vann, Ringers løs-ning og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, bundne oljer vanligvis som et løsningsmiddel eller suspenderingsmedium. For dette formål kan en hvilken som helst blandet, bundet (fixed) olje anvendes innbefattende syntetiske mono- eller diglycerider. I tillegg kan fettsyrer slik som oljesyre, finne anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater.

Fortrinnsvis kan forbindelsen administreres i form av stikkpiller for rektal administrering av legemidlet. Disse preparater kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlig temperatur, men flytende ved rektaltemperaturen og som derfor vil smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer er kakaosmør og polyethylenglycoler. F.eks. fremstilles en smeltet løsning av diflunisalesteren og polyethylenglycol,

til hvilken glycerol tilsettes. Dette produkt kan fremstilles ved de temperaturer som vil tilveiebringe en smeltet tilstand. Massen fordeles deretter i stikkpilledoser og tillates å stivne ved nedsettelse av temperaturen på sys-temet. Det foretrekkes å stivne massen ved romtemperatur.

Polyethylenglycolbasen kan være fremstilt fra en hvilken som helst egnet polyethylenglycol av farmasøytisk kvalitet eller blandinger derav med forskjellig molekylvekt som anvendes for å fremstille stikkpiller som er løselige i vann og i slimhinnens sekresjonsvæsker. Representative polyethylen-glycolbaser er polyethylenglycol 1000, 1540, 4000 og 6000. Valget av den eksakte sammensetning av basen vil selvsagt avhenge av de ønskede egenskaper av stikkpillen slik som løse-lighet, stivnet temperatur, størrelse, etc. De mer foretrukne baser er de som fremstilles fra polyethylenglycol 4000 og polyethylenglycol 6000. Mengden av den anvendte base er ikke kritisk og vil avhenge av den totale størrelse på stikkpillen, den ønskede bruk og dosen av diflunisal i hver stikk- pille. Eksempelvis kan mengden av base variere fra 50 til 95 vekt% av stikkpillen.

For topisk bruk anvendes kremer, salver, geleer, løs-ninger eller suspensjoner inneholdende de antiinflammatoriske midler.

Doseringsnivåer i størrelsesorden 0,2 mg til 140 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er anvendbare for behandling av de ovenfor angitte tilstander (10 mg til 7 g pr. pasient pr. dag). F.eks. behandles effektivt en inflammasjon, og en antipyretisk og analgesisk aktivitet oppnås ved administrering av fra 0,5 til 50 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dag (25 mg til 3,5 g pr. pasient pr. dag). Fra 2 mg til 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag gir meget gode resultater (100 mg til 2 g pr. pasient pr. dag).

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med

bærermaterialene for å gi en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av den vert som behandles og den bestemte administrer-ingsmåte. En formulering beregnet for oral administrering til mennesker kan f.eks. inneholde fra 5 mg til 5 g aktiv bestanddel sammensatt med en egnet og hensiktsmessig mengde av bærer-materiale som kan variere fra 5 til 95% av det totale preparat. Enhetsdoseringsformer vil generelt inneholde mellom 25 mg og 500 mg aktiv bestanddel.

Eksempel 1

1-( ethoxycarbonyloxy)- ethyl- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylat

Til en løsning av 5,0 g diflunisal i 40 ml DMF ble tilsatt 0,8 g natriumhydrid (oljesuspensjon inneholdende 60% NaH). Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur før 3,0 ml ethyl-l-klorethylcarbonat ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert i vakuum. Konsentratet ble fordelt mellom ether/ethylacetat og surgjort vann. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert igjen med ether. De organiske lag ble kombinert, vasket grundig med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til 6,6 g urent produkt. Etter ytterligere rensing ved kromagrafi (eluert gjennom 120 g silicagel med hexan, og deretter 5% ethylacetat i hexan) ble produktet krystallisert fra hexan under dannelse av 3,71 g 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat.

Smp. 63,5 - 65,0°C (lavere-smeltende form I).

Anal. beregn, for C18H16F20g: C 59,02; H 4,40

Funnet: C 59,11; H 4,34

Eksempel 2

1-( ethoxycarbonyloxy)- ethyl- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylat

2,5 g diflunisal ble oppløst i 30 ml kloroform inneholdende 1,1 g triethylamin. Under omrøring ved romtemperatur ble 1,66 g ethyl-l-klorethylcarbonat langsomt tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet og kokt under tilbakeløpskjøling i 67 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. Konsentratet ble fordelt to ganger mellom 200 ml ether og vann, og de organiske ekstrakter ble kombinert. Etter kromatografi og krystallisering som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 38,5 g krystallinsk produkt (krystallisert fra 5% ethylacetat i hexan) med smp. 79-80,5°C (høyeresmeltende form II).

Eksempel 3

1-( ethoxycarbonyloxy)- ethyl- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylat

En suspensjon av 12,51 g diflunisal i 40 ml methylkloroform ble omrørt ved romtemperatur mens 5,2 g triethylamin og 9,0 g ethyl-l-klorethylcarbonat ble tilsatt. Den resulterende løsning ble oppvarmet og kokt under tilbakeløps-kjøling i 90 timer før den ble avkjølt og deretter helt over i 50 ml fortynnet vandig saltsyre (5 ml konsentrert HCl i 45 ml vann). Blandingen ble omrørt kraftig, og en utfelling fant sted. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med 20 ml methylkloroform-hexan (1:1) under dannelse av 1,65 g uomsatt diflunisal. Filtratene ble kombinert, og det organiske lag ble fraskilt. Dette ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Krystallisering fant sted etter poding, og 14,60 g (91,8%) renset 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat ble erholdt. Smp. 78-79,5°C.

Eksempel 4

1-( ethoxycarbonyloxy)- ethyl- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylat

885 mg triethylamin ble tilsatt til en omrørt oppslem-ning av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre i 6,5 ml toluen under nitrogen. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer før 1,53 g ethyl-l-klorethylcarbonat ble tilsatt, og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning inntil reaksjonen- var fullført.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter tilsatt til vandig saltsyreløsning. Etter grundig blanding ble lagene fraskilt, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en lys olje som krystalliserte fra vandig methanol og ga 2,84 g (91%) 1-(ethoxycarbonyloxy)-5-(2,4-. difluorfenyl)-salicylat, smp. 79-80°C.

Eksempel 5

1-( ethoxycarbonyloxy)- ethyl- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylat

En blanding av 1,76 g av triethylaminsaltet av diflunisal og 1,0 g 1-klorethyl-ethylcarbonat ble oppvarmet på et oljebad til 100-110°C i 3 timer under magnetomrøring. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur,

og 5 ml methanol ble tilsatt. Etter avkjøling ^il 0-5°C ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med 3 ml kald methanol og deretter med 5 ml 10%-ig ethyl-ether i hexan. Etter lufttørking ble det erholdt 1,38 g

(75%) 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat, smp. 76-78°C.

Eksempel 6

1-( ethoxycarbonyloxy)- ethyl- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylat Trinn A: Fremstilling av 1-( ethoxycarbonyloxy)- ethylsalicylat

En blanding av 2,76 g salicylsyre, 2,02 g triethylamin og 3,5 g 1-klorethyl-ethylcarbonat i 25 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og 25 ml ether og 25 ml vann ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket to ganger med 25 ml vann, tørket gjennom natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (3,88 g) ble kromatografert på 200 g silicagel. Eluering med 25% methylenklorid i hexan ga 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethylsalicylat som ble direkte anvendt i neste trinn.

Trinn B: Fremstilling av 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)- salicylat

En glassf6ret autoklav ble fylt med 1 mmol palladiumacetat, 5 mmol natriumklorid, 1,6 mmol natriumacetat, 2 mmol fosfomolybdenvanadiumsyre, 10 g ethylencarbonat, 5,0 ml eddiksyre, 465 mmol 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethylsalicylat og 510 mmol m-difluorbenzen. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved 90°C og under 14,06 kg/cm<2>oxygentrykk. Løsningen ble avkjølt til 25°C, og overskudd av m-difluorbenzen ble fjernet ved destillasjon. 50 ml vann og 150 ml toluen ble deretter tilsatt til residuet. pH ble justert til 7-8 med vandig natriumhydroxyd (80 mmol). Lagene ble fraskilt, og den vandige løsning ble ekstrahert med 150 ml toluen. Toluenet og overskudd av utgangsmaterialene ble fjernet ved destillasjon. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av rent 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat.

Eksempel 7

1-( ethoxycarbonyloxy)- ethyl- 5-( 2, 4- fluorfenyl)- salicylat Trinn A: Fremstilling av vinyl- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylat 1 mol 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre, en overskudds-mengde av vinylacetat (10 mol) og katalytiske mengder av Hg(OAc) (6 g) og konsentrert H?S04(0,1 ml) ble blandet ved romtemperatur i 5 dager. Overskudd av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre ble fjernet, og natriumacetat ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonsblandingen. Overskudd av vinylacetat ble fjernet under dannelse av produktet, vinyl-5-(2,4-difluor-fenyl) -salicylat.

Trinn B: Fremstilling av l-klorethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat Til en blanding av 15 g vinyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat og 0,1 g tørr PC15ble HCl-gass tilsatt i løpet av 1 time ved 120-125°C. Ved avkjøling krystalliserte det urene produkt, og dette ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallis-ering fra methanol ga rent l-klorethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat.

Trinn C: Fremstilling av 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)- salicylat

Til en løsning av 5,0 g l-klorethyl-5-(2,4-difluor-fenyl) -salicylat i 40 ml DMF ble porsjonsvis tilsatt 3,0 g natriumethylcarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og ble deretter konsentrert i vakuum. Konsentratet ble fordelt mellom ether/ethylacetat og surgjort vann. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble igjen ekstrahert med ether, de organiske lag ble- oppsamlet og vasket med vann etterfulgt av tørking og konsentrering under dannelse av råproduktet. Etter ytterligere rensing ved kromatografi som beskrevet i eksempel 1, ble produktet krystallisert fra hexan under dannelse av rent 1-(ethoxy-carbonyloxy) -ethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-salicylat.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av strukturformel (I)

   karakterisert vedat 1. en forbindelse av formel

   behandles med et a-halocarbonat av formel

   hvori X<1>er halogen, eller 2. (a) salicylsyre behandles med en base og et a-halo- carbonat av formel:

   hvori X"*" er halogen, (b) den resulterende ester av formel

   kobles med m-difluorbenzen i nærvær av et palladiumkatalysatorsystem, eller 3. (a) en forbindelse av formel

   behandles med vinylacetat i nærvær av kvikksølv-acetat og svovelsyre; (b) den resulterende vinylester fra trinn (a) hydro-kloreres med vannfritt hydrogenklorid i nærvær av en Lewis-syre; og (c) den resulterende halo-laverealkylester fra trinn (b) behandles med natriumethylcarbonat.