IT8224327A1 - Esteri ed amidi di 13,14-dideidro prostaglandine - Google Patents
Esteri ed amidi di 13,14-dideidro prostaglandine Download PDFInfo
- Publication number
- IT8224327A1 IT8224327A1 IT1982A24327A IT2432782A IT8224327A1 IT 8224327 A1 IT8224327 A1 IT 8224327A1 IT 1982A24327 A IT1982A24327 A IT 1982A24327A IT 2432782 A IT2432782 A IT 2432782A IT 8224327 A1 IT8224327 A1 IT 8224327A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
- -1 prostaglandin esters Chemical class 0.000 title description 22
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo
"Esteri ed amidi di 13,14-dideidro prostaglandine"
RIASSUNTO
La presente invenzione ha per oggetto derivati pr?staglandinici otticamente attivi o racemici di formula (I)
dove
dove ciascuno di R' e R" pu? essere idrogeno, le, arile o eoterociclile, oppure R' e R", presi insieme con l'atomo di azoto a cui essi sono legati, formano un radicale eterociclile; oppure
dove Y ? -0- oppure , n ? 1-4
ure -OR"' dove R"' ? alchile o cicloalchile, arile o eterociclile;,
il simbolo rappresenta un singolo o doppio legame, dove, quando il simbolo ? un doppio legame, R1 ? un atomo di idrogeno e R2 e R3 presi insieme formano un gruppo oxo e , quando il simbolo ? un legame semplice, R1 ? idrossi,
R2 ? idrogeno e R3 ? idrossi o acilossi oppure R2 e R3, presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R4 e R5 ? idrossi e 1*altro idrogeno; ciascuno di R6 e R7 ? idrogeno, C1 -C4 alchile o fluoro;
m ? zero, 1, 2 o 3, e
R8 rappresenta gruppi C1-C4 alchile, C3-C7 cicloalchilo, fenile e eterociclile;non sostituiti o variamente sostituiti, e i loro sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.
I composti dell?invenzione sono dotati di attivit? ; prostaglandino-siraile, in particolare di attivit? ossitocica, luteolitica, antiulcera?.
TESTO DELL'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce a nuove 13,14-dideidro pr?-, staglandine, ad un procedimento per la loro preparazione, a composizioni farmaceutiche e veterinarie che le contengono e ad alcuni intermedi utili alla preparazione di detti composti.
L?invenzione ha per oggetto derivati prostaglandinici otticamente attivi o racemici di formula (i)
dove 5 7 , in cui ciascuno di R' ed R", indipendentemente, rappresenta idrogeno, alchile, arile od eterociclile , oppure R? ed R", presi assieme all'atomo di azoto cui sono legati, formano un radicale eterociclico; oppure dove Y ? -0-oppure -NH-, n ? un numero intero da 1 a 4 e Z rappresenta o un gruppo dove R' ed R" sono come definiti sopra, oppure un gruppo -OR"', dove R"' ?
alchile oppure un anello cicloalchilico, arilico od eterociclico;
il simbolo rappresenta un legame semplice oppure un doppio legame dove, quando il simbolo ? un doppio legame, R1 ? un atomo di idrogeno ed R2 ed R3, presi assieme, formano un gruppo oxo, e, quando il simbolo ? un legame semplice, R1 ? idrossi, R2 ? idrogeno ed R3 ? idrossi oppure acilossi oppure R2 ed R3, presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l?altro ? idrogeno; ciascuno di R6 ed R7 rappresenta, indipendentemente, idrogeno, alchile o fluoro;
m ? zero, 1, 2 oppure 3; e
R8 ? a)
b) non sostituito
o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti
tra alogeno, ,
, alcossi, fenile e fenossi;
c) un anello fenilico non sostituito o sostituito
da uno o pi? sostituenti scelti fra a')
; b?)
alchile; d')
ciascuno di R9 ed R10 ? scelto indipendentemente fra idrogeno , fenile , benzoile , C -C-
alchile e acile alifatico; f') fenile
non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra i ed alogeno; e g') fenossi non sostituito o sostitui?
to da uno o pi? sostituenti scelti fra
ed alogeno; e
d) un anello eterociclico non sostituito .o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno,
, alchile,
alcossi, fenile e fenossi; con la condizione che , quando R ? un gruppo , dove R' ed R" sono come definiti sopra, R8sia alchile soltanto; ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.
I aomposti e i sali della presente invenzione hanno il vantaggio di essere pi? attivi, in particolare quando somministrati per via parenterale,. ed hanno anche un'attivit? pi? prolungata,.,in particolare quando somministrati per via orale, dei cornispondenti composti descritti in precedenza, in par? ticolare di quelli descritti nel brevetto U.S.A.-n?? 3.-935.-254 e nel brevetto, inglese n. 2.009*145 B. La formula riportata sopra per i composti oggetto della presente invenzione comprende tutti i possibili isomeri, in particolare stereoisomeri, come pure le loro miscele, per esempio miscele di epimeri. Il doppio legame in 5(6) ? un doppio legame cis. Nelle formule della presente invenzione, il tratteggio (mini' ) indica che i sostituenti sono in configurazione a, cio? sotto il piano dell'anello o di una catena laterale. I cunei indicano che i sostituenti sono in configurazione ?, cio? sopra il piano dell?anello o di una catena laterale. Le linee ondulate indicano che i gruppi, quando l'atomo di carbonio al quale sono legati ? asimmetrico, possono essere sia nella configurazione a oppure ? che nella configurazione cio? una miscela dei due epimeri. Per esempio, il gruppo idrossi legato all' atomo di carbonio in posizione 15 pu? essere in configurazione cio? una miscela di epimeri ? Allo stesso modo, se l'atomo di carbonio in posizione 16 possiede due sostituenti diversi, questi possono essere e
cio? una miscela dei due
I simboli (S) ed (R) di ciascun centro chirale vengono assegnati secondo la regola sequenziale che dispone i sostituenti in ordine di numero atomico decrescente.
I gruppi alchile, alcossi e trialoalchile possono essere catene lineari o ramificate.
II temine acile indica gruppi che derivano da acidi carbossilici come formile, acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
Un atomo di alogeno ?, preferibilmente, fluoro, cloro o bromo.
Quando uno od ambedue ai R' ed R" sono
essi sono preferibilmente metile, etile, propile o butile.
Quando R"' e/o uno od ambedue di R' ed R" sono eterociclile, l'anello eterociclico ? preferibilmente scelto fra pirrolile, imidazolile, pirazolile, piridile, pirazinile, imidazolinile, imidazolidinile, pirazolinile , piperidile, piperazinile e morfolinile.
Un gruppo arile ? preferibilmente fenile.
Quando R' ed R", presi assieme all'atomo di azoto al quale sono legati, formano un radicale eterociclico, questo radicale ? scelto preferibilmente fra imidazolinile, imidazolidinile, pirazolinile, piperidino, piperazinile , morfolino e pirazolidinile. R', R'' ed R" ' come gruppi eterociclici individuali possono essere anche piperidino o morfolino.
Quando R"' ? alchile, esso ? preferibilmente metile, etile, propile o lutile.
Quando R"' ? un anello cicloalchile esso ? preferibilmente un anello pi? preferibilmente ciclopentile, cicloesile o cicloeptile.
Quando R3 ? acilossi, esso ? preferibilmente un gruppo benzoilossi oppure un gruppo
i, per esempio, acetossi o propionilossi.
Quando uno od ambedue di R6 ed R7 sono ^ , essi sono preferibilmente metile od etile.
Quando R8 ? ,esso ? preferibilmente metile, etile o propile.
Quando R8 ? un anello non sostituito o sostituito come descritto precedentemente sotto b), esso ? preferibilmente ciclopentile, cicloesile o cicloeptile.
Quando R8 ? un anello fenilico non sostituito o sostituito come descritto precedentemente sotto c), l'anello e preferibilmente sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra metile, metossi, trifluorometile, fluoro, cloro, iodio ed , dove R ed R10
sono come definiti sopra.
Pi? preferibilmente, quando Rg ? un anello fenilico sostituito da , ciascuno di R ed R ?
scelto indipendentemente fra idrogeno e
!oppure uno di R9 ed R10 ? idrogeno o e e l'altro ? acile
Quando R8 ? un anello eterociclico non sostitu?tto o sostituito come descritto precedentemente sotto d) esso pu? essere sia un anello eteromonociclico che un anello eterobicielico e contiene almeno un etero-
atomo scelto fra N, S ed 0,
Esempi di radicali eteromonociclici preferiti sono tetraidrofurile, tetraidropiranile, pirrolile, pirazolile, ossazolile, isossazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile. Esempi di radicali
Composti preferiti dell'invenzione sono i composti
di formula (I) in cui
dove R' ed R" sono come definiti sopra; il simbolo ? un legame semplice, R1 ? idrossi, R2 ? idrogeno ed R3 ? idrossi oppure acilossi, oppure R2 ed R3 , presi assieme, sono un gruppo oxo; oppure il simbolo ? un doppio legame, R1 ? un atomo di idrogeno ed R2 ed R3, presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l'altro ? idrogeno; ciascuno di R6 ed R7 rappresenta, indipendentemente , idrogeno, 1 4 o fluoro;
m ? come definito sopra;
R8 ?
ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.
Composti preferiti dell'invenzione sono anche i composti di formula (i) in cui
, dove Y, n e Z sono come definiti sopra;
il simbolo rappresenta un legame semplice, R1
? idrossi, R2 ? idrogeno ed ? idrossi o acilossi, oppure R2 ed R 3 presi assieme, formano un gruppo oxo; oppure il simbolo rappresenta un doppio legame , R3 ? un atomo di idrogeno ed R2 ed R3, presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l ' altro ? idrogeno ;
ciascuno di R6 ed R7 rappresenta, indipendentemente, idrogeno, o fluoro;
n ? zero, 1 oppure 2;
R rappresenta ; un anello ciclopentile , cicloesile o cicloeptile, dove ciascun anello ? non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno,
^ ^ ^ , fenile e fenossi; un anello fenilico non sostituito
o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti
nel gruppo da a') a g') come sopra riportato; oppure un anello pirrolile, pirazolile, piridile 'o pirazinile, dove ogni anello ? non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra
e ; ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.
Composti maggiormente preferiti dell'invenzione sono i composti di formula (I), in cui
, dove Y ? -0- , n e 1, 2 oppure 3 e Z ? un gruppo , dove R' ed R", presi assieme all'atomo di azoto al quale sono legati/ formano un radicale scelto fra imidazolinile, imidazolidinile , pirazolinile, piperidino, piperazinile e morfolino, oppure Z ? un gruppo -OR"' , dove R"' ?
il simbolo rappresenta un legame semplice, R1 ? idrossi, R2 ? idrogeno ed R3 ? idrossi o acilossi, oppure R2 ed R3 , presi assieme tformano un gruppo oxo; oppure il simbolo rappresenta un doppio legame, R1 ? un atomo di idrogeno ed R2 ed R3 presi assieme formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l'altro ? idrogeno; ciascuno di R6 ed R7 rappresenta, indipendentemente, idrogeno, o fluoro;
n ? zero, 1 oppure 2;
R8 rappresenta oppure un radicale scelto fra ciclopentile, cicloesile e cicloeptile^dove tutti gli anelli sono non sostituiti o sosti? tuiti da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno, t , C
a ; ed i loro sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.
Come detto sopra,la presente invenzione ha per oggetto anche i sali accettabili in farmaceutica 0 veterinaria dei composti di formula (I).
Sali preferiti dei composti di formula (i) sono i sali di addizione acida, con acidi inorganici, e.g. cloridrico, bromidrico, iodidrico, solforico oppure con acidi organici, e.g. acetico, propionico, glicolico, benzoico, citrico, tartarico, maionico, malico, maleico, fumarico, cinnamico, mandelico e salicilico, oppure
con acidi organici solfonici, e.g. acido metansolfonico, p-toluensolfonico o cicloesilsolfonico.
Esempi di composti preferiti dell'invenzione sono i seguenti:
;
oppure
c) l?ossidazione di un composto otticamente attivo o racemico di formula (VII)
dove
Z? ? un gruppo protettivo noto legato all'anello mediante un atomo di ossigeno etereo; uno di R" e R" ? idrogeno e l'altro ? un gruppo protettivo noto legato alla catena mediante un atomo di ossigeno etereo; ed R, R6, R7, m ed R8 sono come definiti sopra cos? ottenendo un composto otticamente attivo o racemico di formula (Vili) .
dove
Z?, R, R"4, R"5, R6, R7, m ed R8 sono come definiti sopra, e la rimozione dei gruppi protettivi in un composto di formula (Vili), ottenendo, secondo le condizioni di reazione, o un composto di formula (i),
2-etossi-etil estere, e i sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili dei sopra elencati 2-(N, N-dimetilamino)-etil esteri ..
I composti di formula generale (i) possono essere preparati con un procedimento comprendente:
a) la reazione di un composto otticamente attivo o racemico di formula (II) oppure di un suo derivato reattivo
dove
quando il simbolo,- rappresenta un doppio legame, R'1 ? idrogeno ed R2 ed.R.3 , presi assieme, formano un gruppo oxo; oppure, quando il simbolo - rappresenta un legame semplice, R'1 ? idrossi oppure un gruppo protettivo noto legato all'anello attraverso un atomo di ossigeno etereo, R2 ? idrogeno ed R? ? idrossi, acilossi oppure un gruppo protettivo noto legato all'anello mediante un atomo di ossigeno etereo oppure R2 ed R'3 Presi assieme, formano un gruppo oxo; uno di R' ed R' ? idrossi oppure un gruppo protettivo noto legato alla catena attraverso un atomo di ossigeno etereo e l'altro ? idrogeno; ed R6, R7, m ed R8 sono come definiti sopra, con un composto di formula (ili)
dove
R ? come definito sopra, ottenendo cos?.un composto otticamente attivo o racemico di formula (IV)
dove
R, R?3, R2 ,R '1 ,R'4 R'5, R6, R7, m, R8 il si sim bolo - sono come definiti sopra, e poi , se necessario , la rimozione dei gruppi che proteggono gli ossidrili ; oppure
b) la reazione di un composto di formula (V) , in forma otticamente attiva o racemica,
dove
oppure ed L ? bromo, cloro o iodio;
Z ? idrossi oppure un gruppo protettivo noto legato all?anello tramite un atomo di ossigeno etereo; ed R'4, R'5 R6, R7 ed R8 sono come definiti sopra con un reattivo di Wittig contenente un gruppo .
? dove.R ? come definito sopra, ottenendo un composto otticamente attivo o racemico di formula (VI)
dove
R, Z, R'4, R'5, R6, R7, m ed Rg sono come definiti sopra, che, se i gruppi 11- e 15-idrossi sono forma protetta, se desiderato, pu? essere esterificato per ottenere/derivato 9a-acilossi di un composto di formula (VI),e quindi la rimozione dei gruppi protettivi in posizione 11 e/o 15, se presenti, sia in un composto di formula (VI) che nei suoi acilossi derivati, ottenendo cosi un composto di formula (I) dove R3 ?: idrossi oppure acilossi, R2 ? idrogeno, R1 ? idrossi, il simbolo - appresenta un legame semplice ed
R, R4 , R5, R6, R7,m ed R8 sono come definiti sopra; dove il simbolo - rappresenta un legame semplice, ? idrossi, ed R3 presi assieme, formano un gruppo oxo ed R, R4, R5, R6, R7, m ed R8 sono come definiti sopra, oppure un composto di formula (i), dove il simbolo - rappresenta un doppio legame, R1 ? idrogeno, R2 ed R3, presi assieme formano un gruppo oxo ed R,R4, R5, R6, R7, m ed R8 sono come definiti sopra e/o, se.desiderato, la reazione di un composto di formula (i), dove i gruppi idrossi sono opzionalmente protetti con un acido od un suo derivato reattivo,_ con successiva rimozione, se ! inchiesto, dei gruppi ... protettivi cos? ottenendo un sale di un composto di formula (I) ; oppure j l ' ottenimento di un composto di formula (I) in forma libera da un suo sale; e/o, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (l) o di un j suo sale in un altro composto di formula (I) o suo i sale, e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri.
Un gruppo protettivo noto legato sili'anello od alla catena mediante un atomo di ossigeno etereo, cio? un gruppo etere,? tale da essere facilmente trasformabile in un gruppo idrossi in condizioni di reazione blande, e.g. idrolisi acida. Esempi sono gli eteri acetalici, gli eteri end ici e gli eteri sililici.
I gruppi preferiti sono:
dove T ? -0- oppure -CH2- ed Alk rappresenta un grupp? alchilico inferiore .
Un gruppo amino protettore pu? essere per esempio un gruppo protettore.usualmente impiegato nella chimica dei peptidi.
Esempi di gruppi amino protettore sono formile, un ! acile opzionalmente aio-sostituito,' preferibilmente cloroacetile , dicloroacetile,
terz-butossicarbonile , p-nitro-benzilossi-carbonile oppure tritile.
Anche i gruppi amino-protettori vengono poi allontanati alla fine della reazione, usualmente secondo metodi noti.
Per esempio, se il gruppo amino protettore ? il gruppo monocloroacetile, pu? essere rimosso per trattamento con tiourea; i gruppi formile e trifluoroacetile possono essere allontanati per trattamento con potassio carbonato ripetanolo acquoso ed il gruppo tritile per trattamento con acido formico o trifluoroacetico.
Un derivato reattivo di un composto di fonnula (il) pu? essere per esempio un acil alogenuro, un ' azide , un estere reattivo od un sale^ come ad esemplo il sale fermato con metalli alcalini o alcalino-terrosi oppure, con una base organica.
La reazione fra un composto di formula (il) od un , suo derivato reattivo ed un composto di formula (III) pu? essere eseguita sia a temperatura ambiente che sotto raffreddamento, in un solvente opportuno come diossano, tetraidrofurano , benzene, toluene, cloro-? formio, metilene cloruro, dimetilformamide e, se desiderato, in presenza di una base, e.g. sodio bicarbonato, potassio bicarbonato, sodio carbonato oppure in presenza di un altro accettore di acidi come una; resina/scambio anionico.
Quando un composto di formula (il) viene fatto reagire con un composto di formula (III), la reazione pu? essere convenientemente eseguita in presenza di un agente condensante , e.g. una carbodiimide, carbonildiimidazolo e simili.
In particolare, la reazione fra un acido di formula (II) ed un composto di formula (ili), dove H rappresenta cio? un composto di formula
, dove Y, n e Z sono come definiti sopra, pu? essere eseguita m presenza di un opportuno agente disidratante che, come detto sopra, pu? essere una cariodiimide, m particolare di formula
dove ciascuno di , che sono1 uguali o diversi, rappresenta un radicale alchilico 0 cicloalchilico, e.g. etile, 3-d.imetilamm opropile, isopropile o cicloesile. Questa reazione pu? essere eseguita m un solvente inerte, per esempio scelto etere etilico, tetraidrofurano, ? dimetilf ormamide benzene, toluene od un opportuno idrocarburo come pentano, esano e, se desiderato, in presenza di un opportuno catalizzatore di acilazione , e .g. pindma, 4-dimetilammo-piridina (DMAP) . la reazione viene convenientemente eseguita m due stadi m cui il primo stadio ? la preparazione del derivato dell ' isourea sostituita di formula (IX) :
dove
Y, n e Z sono come definiti sopra, ed il secondo stadio nella reazione di questo composto con un opportuno acido prostanoico di formula (il). La reazione fra un estere alchilico di un acido di formula (il) ed ammoniaca per ottenere un composto di formula (l), dove R in cui R' eR R" sono ambedue idrogeno, pu? essere eseguita con ammoniaca gassosa m un alcole alifatico inferiore, e.g. metanolo; m generale quando lo stesso estere alchi-Ileo viene fatto reagire con una amnna opportuna : di formula (III), la reazione pu? essere eseguita mI un solvente inerte, e.g. benzene o toluene, metanolo, etanolo, dietiletere, tetraidrofurano e dimetilformamide, a temperature comprese fra temperatura ambiente e temperatura di riflusso.
La reazione fra un alogenuro acilico e.g. il cloniro di un acido di formula (il ) , ed un' amina di formula (ili) pu? essere eseguita m un solvente inerte, e.g. benzene o toluene, oppure m un solvente acquoso in presenza di una base inorganica, e.g. oppucome accettore di acido.
Quando nel lattolo di formula (V) oppure m cui L ? bromo o iodio, la reazione di Wittig pu? essere eseguita impiegando da 1 a 4 moli circa, preferibilmente 2, di reattivo di Wittig per mole di lattolo e la reazione pu? durare da circa 10-20 minuti ad alcune ore, a seconda della temperatura, della concentrazione della miscela di reazione e del reattivo di Wittig impiegato.
Quando nel lattolo di formula (V), , dove L ? cloro, ? necessario, impiegando per esempio da 1 ,5 a 2,5 moli di reattivo di Wittig pei-mole di lattolo, prolungare il tempo di reazione sino a 10 ore, oppure, se si desidera impiegare tempi di reazione pi? brevi, diviene necessario utilizzare un grande eccesso di reattivo di Wittig: almeno 5 moli di reattivo di Wittig per mole di lattolo, per tempi di reazione di circa 30 minuti. Conseguentemente, quando nel lattolo di formula (V)
L ? preferibilmente bromo o iodio .
Quando nel lattolo di formula (V) M dove L ? bromo , cloro o iodio , l ' atomo di idrogeno situato sul carbonio m posi zione 14 pu? essere sia m posi-; zione trans , cio? i someri geometrici trans , che in posi zione ci s , cio? isomeri geometrici cis . Prefer?bilmente essi sono m posizione trans. La reazione di Wittig viene eseguita impiegando le condizioni normalmente seguite per questo tipo di reazione, cio? m un solvente organico, per esempio dietiletere, esano, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, dimetilformamide o esametilfosforamide m presenza di una base, preferibilmente sodio idruro e potassio terz-butossido, a temperature da circa 0?C sino alla temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente a temperatura ambiente o inf eriore .
Il termine "reattivo di Wittig" comprende composti di formula generale , dove Q rappresenta arile, e.g. fenile oppure alchile,e .g. etile; Hai rappresenta alogeno, e.g. bromo o cloro, ed R ? come definito sopra.
La preparazione del reattivo di Wittig viene discussa dettagliatamente da Tnppett , Quart , Rev. : ( 1963) XVII , No 4, 406.
Quando nel lattolo di formula (V) , dove L ? come definito sopra, durante la reazione con ili reattivo di Wittig, la deidroalogenazione avviene > con uguale facilit? sia se l'atomo di idrogeno legato al carbonio m posizione 13 e l'atomo di alogeno legato al carbonio m posizione 14 sono m posizione trans sia se essi sono m posizione cis.
L'acilazione opzionale-del gruppo 9a-idrossi m un composto di formula (VI) per ottenere il rispettivo 9ct-acilossi derivato pu? essere eseguita m maniera convenzionale , per esempio mediante trattamento con un'anidride od un alogenuro, e.g. un cloruro di un acido carbossili co in presenza di una base .
L ' ossidazione del gruppo 9a-idrossi m un composto di formula ( VII ) per ottenere il ri spettivo 9-oxo der i vato , pu? esse r e eseguita , per esempio , mediante reattivo di Jones ( G.I . Poos e al . Am . Soc . 75 , 422 , 1953) o di Moffat (Am. Soc. 87_, 5661, 1965).
La rimozione dei gruppi protettivi noti legati all? anello o, rispettivamente^alla catena da un atomo di ossigeno etereo viene eseguita, ogni qualvolta sia richiesto, m condizioni di blanda idrolisi acida, per esempio con un acido mono- o policarbossilico, e.g. acido formico, acetico, ossalico, citrico e tartarico ed m solvente che pu? essere, per esempio, acqua, acetone, tetraidrofurano, dimetossietano ed , alcoli alitatici inferiori o loro miscele oppure con un acido solfonico, e.g. acido p-toluensolfonico m un solvente come un alcole alifatico inferiore, e.g. m metanolo od m etanolo, oppure con una resina polistirenica solfonica. Per esempio una soluzione di acido policarbossilico da 0,1 a 0,25 N m acqua, e.g. acido ossalico o citrico, viene impiegata in presenza di un opportuno cosolvente bassobollente che ? miscibile con acqua e che pu? facilmente essere allontanato sotto vuoto alla fine della reazione. Come precedentemente discusso, l?allontanamento dei gruppi protettivi m un composto di formula (Vili) pu? dare, a seconda delle condizioni, sia un composto di formula (i) dove il simbolo - ? un legame semplico, ? idrossi ed ed R , pre si assi eme , for mano un gruppo oxo, sia un composto di formula (I) dove il simbolo - ? un doppio legame, ? idrogeno ed R2 ed R3, presi assieme, formano un gruppo oxo.
Il primo pu? essere preparato come unico prodotto di reazione conducendo la reazione fra 25?C e 35-40?C, mentre a temperature superiori, per esempio a ricadere per alcune ore, si ottiene solo il secondo.
La salificazione opzionale di un composto di formula (i) come pure la conversione di un sale m un composto libero e la separazione di una miscela di ?someri nei singoli isomeri , pu? essere eseguita con metodi convenzionali . Per esempio la separazione di una miscela di isomeri geometrici , e .g . isomeri cis e trans, pu? essere eseguita per cristallizzazione ' frazionata da un opportuno solvente o per cromato-
grafia: sia cromatografia su colonna che cromatografia liquida ad alta pressione.
I composti di formula (il) e (V) sono gi? noti (per esempio alcuni di essi sono descritti nei
brevetti inglesi N. 1.483.880 e N. 1.583.263) o possono essere ottenuti da composti noti mediante pr?cessi noti. Per esempio, il lattolo (V), dove I
pu? essere preparato mediante deidroalogenazione di un lattolo ( V) m cui dove L ? piogeno . La deidroalogenazione pu? essere esegui ta in un solvente aprotico, preferibilmente scelto fra dimetilsolf ossido, dimetilformamide ed esametilfosforamide, per trattamento con una base preferibilmente scelta fra potassio terz-butilato, un'amide di un metallo alcalino e l?anione
Anche 1 composti di formula (III) sono noti o possono essere preparati con metodi noti da composti noti.
Tra gli intermedi di reazione descritti sopra, il composto di formula (IV) ? nuovo e costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
I composti dell?invenzione sono utili in terapia umana ed m medicina veterinaria m tutte le malattie per il cui trattamento sono richieste le prostaglandm e naturali? ma con ? vantaggi di una maggiore resistenza all'enzima 15-prostaglandm deidrogenasi ,che com?? noto,inattiva rapidamente le prostaglandm e naturali. I composti
dell 'invenzione, per esempio l'acido
mostrano, inoltre,
per somministrazione orale, un'attivit? prolungata rispetto a quella dell'acido corrispondente o dei relativi alchil esteri.
I composti dell'invenzione, oltre a possedere una prolungata attivit? per somministrazione orale, mostrano attivit? prolungata a maggiora rispetto alla prostaglandine naturali anche per somministrazione parenterale, a.g. per iniezione endovenosa o intramuscolare, per via vaginale o per inalazione.
La differenza va ascritta al fatto che i composti della presente invenzione sono sia pi? resistenti alle inattivazioni metaboliche sia pi? efficacemente as-Isorbiti dai tessuti epiteliali che non i rispettivi i analoghi acidi.
In riferimento all'aumentato assorbimento correlato , alla loro ridotta polarit? ed aumentata idrofilia,
? composti dell'invenzione soggiacciono ?nizialmen-, te ad una rapida distribuzione tissutale e poi vengono lentamente ceduti al circolo ematico dove vengono idrolizzati ad acidi liberi, ottenendo cos? pi? elevati livelli ematici di prostanoidi attivi. Espenmenti m vitro confermano l ? estrema rapidit? dell ' idrolisi plasmatica degli esteri e dei derivati amidici dell ' invenzione , a dare 1 ri spettivi derivati acidi .
La tossicit? dei composti dell ' invenzione fu trovata essere del tutto trascuraoile e conseguentemente essi possono essere impiegati senza ri schio sia m te r apia umana cne m medicina veterinaria . La determm azione della tossicit? (come tossicit? acuta orientativa, cio? fu eseguita, e.g., come segue: topi tenuti a digiuno per nove ore furono trattati per via orale con somministrazione singola di dosi crescenti, indi stabulati e nutriti normalmente; la DLC- fu determinata al settimo giorno dopo il trattalo)
mento.
Per esempio, la del composto acido
fu trovata maggiore di; 3 g/kg di peso corporeo.
Come gi? detto, ? composti oggetto della seguente invenzione possono essere usati per le stesse applicazioni per cui sono richieste le prostaglandine naturali. Per esempio, questi composti ed m partico?
lare ? 9a-idrossi derivati, mostrano attivit? ossitocica, cio? essi possono essere impiegati al posto dell'ossitocm a per provocare il travaglio o per espellere un feto morto m femmine gravide sia nellr uomo che nell'animale.
In questa applicazione, ? composti vengono somministrati o per infusione endovenosa alla dose di circa sino alla fine del travaglio, o per bocca a dosi singole o multiple da circa 0,05 mb a circa 5 mg per dose
Inoltre, 1 composti delle presente invenzione, m particolare 1 90( -idrossi derivati, sono anche dotati di attivit? luteolitica e pi? attivi, m particolare quando somministrati per via parenterale, dei corrispondenti ben noti composti sopra menzionati. Per esempio,l'attivit? luteolitica del composto acido
etil estere espressa come e valutata nel criceto dopo iniezione sottocutanea /secondo A.B. labhsetwar, Nature, voi.. 230,.pag- 528 (l97l)y, fu trovata essere di 5 pg/kg mentre,nelle stessei condizioni sperimentali, il valore*ED per il ben noto composto acido 5 (
t l estere fu trovato essere dd 9 pg/kg^ I composti dell'invenzione possono perci? essere usati nel controllo della fertilit? con il vantaggio di una capacit? considerevolmente ridotta di stimolare-la muscolatura liscia; m questo modo gli effetti collaterali delle prostaglandine naturali, quali vomito e diarrea, sono assenti.
Un'altra utile propriet? farmacologica dei composti della presente invenzione, particolarmente dei
9-oxo derivati, ? la loro attivit? antiulcerogena.
Infatti essi sono utili per diminuire e controllare l'eccessiva secrezione gastrica nei mammiferi e ridurre od eliminare cos? la formazione di ulcere gastrointestinali e per accelerare 1 processi di guarigione di ogni ulcera gi? presente nel tratto gastrointestinale. In tale contesto, 1 composti dell? invenzione sono anche utili per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali indesiderabili che provengono dalla somministrazione sistemica di antiinfiammaton inibitori di prostaglandm sm tetasi e possono essere quindi impiegati a questo scopo m associazione con essi. Per queste applicazioni 1 composti dell'invenzione vengono somministrati, preferibilmente, per via orale, a dosi singole o multiple, variando la dose nell?uomo adulto da circa 0,1 jig a circa 50 Jig/kg di peso corporeo.
In tutte le suddette applicazioni la posologia del trattamento dipende dall'anamnesi del paziente m cura, per cui la posologia specifica secondo gli m -dirizzi summenzionati, ? lasciata alla discrezione del terapeuta.
I composti di formula (IV) sono dotati delle stesse attivit? farmacologiche dei composti di foimula (i) e vengono somministrati all'uomo o all'animale ror gli stessi scopi terapeutici, con la stessa posologia ed attraverso le stesse vie di somministrazione. Le preparazioni farmaceutiche dei composti dell'mvenzione vengono normalmente eseguite secondo metodi convenzionali e somministrate m forma farmaceuticamente opportuna. Per esempio le forme orali solide possono contenere, assieme al composto attivo, diluenti , e.g., lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa, amido di mais ed amido di patate; lubrificanti e.g. silice, talco, acido stearico, magnesio o calcio stearato e/o glicoli polietilenici; leganti, e.g. amidi, gomma arabica, gelatina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, polivim lpirrolidone; disaggreganti , e .g. amido , acido alginico , algmati , amido glicolato di sodio ; miscele effervescenti ; coloranti ; dolcificanti ; bagnanti , per esempio , lecitina, polisorbati , laurilsolfati- e in generale sostanze non i tossiche e farmacologicamente inattive usate nelle formulazioni farmaceutiche. Dette preparazioni farmaceutiche possono essere eseguite m maniera nota, per esempio mediante processi di mi scelazione , granutazione , corapnmitura, confettatura o filmatura.
Le dispersioni liquide per somministrazione orale possono essere e .g . sci roppi , emulsioni , sospensioni . Gli sciroppi possono contenere come vei colo , per esempi o , saccarosio o saccarosio con glicerina e/o marmatolo e/o sorbitolo; in particolare uno sciroppo da somministrare a pazienti diabetici pu? contenere come veicolanti soltanto prodotti non metabolizzabili a glucosio o metabolizzabili a glucosio soltanto m quantit? molto piccola, come il sorbitolo.
Le sospensioni e le emulsioni possono contenere , come veicolo, per esempio una gomma naturale, agar, sodio alginato , pectina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa od alcole polivinilico.
le sospensioni o soluzioni per iniezioni m tramuscolari possono contenere, assieme al principia attivo un veicolante farmaceuticamente accettabile, e.g, acqua sten le, olio di oliva, etile oleato, glicoli e.g. glicole propilenico e, se desiderato, una quantit? opportuna di lidocam a clon drato.
Le soluzioni per iniezioni endovenose o infusioni possono contenere come veicolante, per esempio, acqua sterile o, preferibilmente, possono essere in forma di soluzioni salm e isotoniche acquose sterili. Le supposte possono contenere assieme al principio attivo^un veicolante farmaceuticamenie accettabile, e.g. burro cacao, glicole polietilenico, un polisorbato o lecitina.
Come detto sop?a, una via ulteriore di somministrazione pu? essere l'inalazione. Per tale uso, composizioni opportune possono comprendere una sospensione o soluzione del principio attivo, preferibilmente sotto forma di sale, come il sale di sodio, m acqua^da somministrare per mezzo di un nebulizzatore convenzionale. In alternativa, le composizioni possono comprendere una sospensione od una soluzione del principio attivo m un propellente liquefatto convenzionale, come diclorodifluorome tano oppure diclorotetrafluoroetano , da somministrare mediante un contenitore pressurizzato, cio? una bomboletta aerosol.
Se il medicamento non ? solubile nel propellente, pu? essere necessario aggiungere un cosolvente, come etanolo, glicole dipropilenico, isopropile miristato e/o un tensioattivoyalla composizione, allo scopo di, sospendere il med i camento nel mezzo propellente, e tali tensioattivi possono essere tuttr quelli comunemente usati a questo scopo come i tensioattivi non ionici eg. lecitina.
Altre opportune forme farmaceutiche possono essere, per esempio, le polveri. Le polveri possono venire somministrate mediante un opportuno dispositivo di m sufflaggio ed m questo caso le polveri micronizzate del principio attivo possono essere mescolate con un diluente come lattosio.
La presente invenzione ? illustrata ma non limitata dai seguenti esempi.
Le abbreviazioni si riferiscono a tetraidropiranile, dimetilsolfossido, tetra?drofurano ed alcole etilico, rispettivamente. > Tutte le temperature sono espresse m gradi centigradi e le misure di rotazione ottica sono state eseguite a 20?C ed a concentrazione dell'1$ in peso del composto nel solvente indicato.
Esempio 1
Una soluzione di
(0 , 5 g) m 10 mi di metanolo fu raffreddata in bagno di ghiaccio; nella soluzione fu gorgogliata NH3 anidra sino a saturazione. Il recipiente di reazione fu chiuso e mantenuto a temperatura ambiente per 24 ore, poi la NH3 fu allontanata con N2 e l'alcole evaporato. Il prodotto grezzo fu purificato su gel di silice impiegando come eluente una miscela di esano/etile acetato ottenendo 0,45 g di amide pura dell,'
Procedendo analogamente si ottennero 1 seguenti composti:
amide dell
Esempio 2
Una soluzione di 1,162 g di potassio terz-butossi m 10 mi di DMSO anidro fu tenuta in agitazione sotto azoto anidro e vi si aggiunsero 4,3 g di acido
Durante l'aggiunta la temperatura della miscela di reazione fu tenuta sotto 30?G mediante bagno d'acqua; poi si aggiunse una soluzione di 0,830 g
di
m 10 mi di DlViSO anidro . La reazione si complet? m circa 30 minuti e la mi scela venne trattata con acqua e poi estratta con etere dietilico. Il solvente fu allontanato ed il prodotto grezzo purificato su gel di silice con una miscela ' di quale eluente ottenendo 0,810 g di ;
puro :
D
Partendo dagli opportuni tnf enilfo sforno derivati
e bis-THP-etere lattoli , furono ottenuti ? 2? etossij-
L?acido
(0,810 g) fu sciolto m una miscela di acetone (10 mi) e acido ossalico IN (10 mi) e agitato per 6 ore a 40?C. La soluzione di reazione fu diluita con 10 mi di acqua.
L'acetone fu distillato e la miscela estratta con
etere etilico. Il prodotto grezzo fu purificato su gel di silice usando come eluenta etil acetato:cicloesano = 50 : 50, cos? ottenendo 0, 535 g di puro a
Procedendo analogamente furono ottenuti 1 i
degli acidi sopra elencati..
Esempio 3
1,7 mi di reattivo di Jones vennero fatti gocciolare in una soluzione di 1,27 g di a
--
in 20 mi di acetone raffreddato a ?25?C
e mantenendo la temperatura a -25?C.
Completata l'aggiunta la temperatura della miscela
di reazione fu lasciata salire a -8?C e la miscela
fu tenuta in agitazione per 20 minuti.
Essa venne quindi diluita con benzene, lavata coir soluzione acquosa satura di ( ino a neutralit?, anidrificata ed evaporata a 20?C sotto vuoto ,.
,fu sciolto m 30 mi
di acetone e trattato con 5,7 mi di soluzione IN di
acido ossalico a 40?C per 8 ore?
Completata la reazione , l ' acetone fu evaporato sotto
vuoto ottenendo un residuo che, dopo cromatografia
su gel di silice con j
i
Procedendo analogamente- a partire dai-
riportati nell ' Esempio 2 vennero ottenuti ? seguenti composti:
Esempio 4
1,49 g di sospensione di NaH (80% m olio minerale)
in DMSO anidro (40 mi) fu riscaldata a 60?C per 3
ore sotto atmosfera di azoto finche cess? lo svolgimento di idrogeno, poi la soluzione venne raffreddata a 10 7 15?C e vi si aggiunse sotto vigoraosa agitazione, una soluzione di
(13,63 g)
m 20 mi di DM30 anidro.
Alla soluzione fortemente colorata m rosso, che
cos? si ottiene, fu aggiunto il ]
Ottenuta la completa soluzione, la miscela fu dilu?ta con acqua e ghiaccio = 1/1 e poi estratta con
etere dietilico. Il solvente fu allontanato ed il
prodotto grezzo purificato su gel di silice impiegando come eluente una miscela di etile acetato/esano
= 80 : 20 ; si ottennero 0 , 975 g di acido
estere puro :
Procedendo analogamente vennero ottenuti ? seguenti composti :
2-pipen dm o-etil estere;
Esempio 5
Ad una soluzione di 1,373 g di dicicloesilcarbodi imi de (DCC) m 0,661 g di 2-etossi-etanolo raffreddata a 0?C, fu aggiunto CuCl (0,017 g). La miscela fu tenuta m agitazione per circa un'ora a 0?C, poi la temperatura venne lasciata salire fino a temperatura ambiente e cosi mantenuta per 24 ore. La miscela fu poi diluita con esano (5 mi), filtrata su gel di silice e lavata con esano.
Il solvente fu allontanato ottenendo 1,00 g di
pura Questo prodotto fu
sciolto in 10 mi di THF (distillato su CaCl ) ed aggiunto ad una soluzione di
(1 g) m 10 mi di THF anidro.
La miscela fu riscaldata a 60?G e mantenuta,a questa
temperatura per 6 ore. Il solvente fu allontanato sotto vuoto ed il prodotto grezzo cos?-ottenuto fu pun ficato su gel di silice impiegando come eluente
una miscela di etile
Si_raccolse acido j
j
+_97,4 (C=1 EtOH).
Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti .
composti:
Esempio 6
Una soluzione di
0,50 g) m acetone (10 mi), trattata con acido ossalico acquoso 1N (10 mi), fu tenuta a ricadere per 7 ore. L'acetone m eccesso fu allontanato sotto vuoto e la soluzione fu estratta con etere dietilico. Gli estratti organici furono concentrati ed adsorbiti su gel di silice lavato con acido. Per eluizione con miscele di benzene/dietiletere si ottennero 0,20 g di amide dell
Con lo stesso procedimento, partendo dai derivati
9-oxo-11 ,15-bis-THP-etere intermedi ottenuti secondo l'Esempio 3, fuiono piepaiati i seguenti composti:
Esempio 7
(0,720 g) fu sciolto m 10 mi di anidro e 0,5 mi di piridina, poi nella soluzione vennero fatti-gocciolare 0,1 mi di acetile cloruro.
La soluzione fu tenuta m agitazione per ..circa 2_ ore a temperatura ambiente, neutralizzata con soluzione al 10% dr 3 estratta con etere etilico, Il solvente fu allontanato e l'acido
j
THP t 9 t t fu sciolto m una miscela di acetone (10 mi) e acido ossalico 1N (10 ml) e tenuto in agitazione per ore a 40?C.La soluzione di reazione fu diluita con 10 ml di acqua.L 'acetone fu distillato e la miscela estratta con etere etilico.
Il prodotto grezzo fu purificato su colonna di gel di silice usando etile acetato:cicloesano = 50:50 come eluente ottenendo 0,295 g di a
P ocedendo analogamente furono ottenuti ? 9-acetato derivati di tutti 1 composti riportati nell'esempio 2. Esempio 8
Ad una soluzione di
(0,2 g) in etanolo 95^ (5 mi) fu aggiunta una quantit? stechiometrica di HC1 1K . Il solvente fu evaporato a secco ottenendo l
Esempi di formulazione Formulazione I: Compresse (1 mg)
Le compresse, ciascuna del peso di 80 mg e contenente 1 mg di principio attivo, vengono preparate come segue:
estere, il lattosio e met? dell'amido di mais; la miscela viene poi pressata attraverso un setaccio con maglie da 0,5 mm. Si sospende m acqua calda (180 mi) dell'amido di mais (18 g) e la pasta che ne risulta viene impiegata per granulare la polvere.
I granuli vengono essiccati, sminuzzati su un setaccio, con maglie da 1,4 mm, si aggiunge la rimanente quantit? di amido, talco e magnesio stearato, si mescola accuratamente e si comprime con punzoni di 5 mm di diametro.
Formulazione II: iniezioni intramuscolari
Una composizione farmaceutica iniettabile fu prepara-.. ta sciogliendo 1-5 mg di
_ m glicole propilenico sterile (1-5 mi).
Questa formulazione fu incapsulata m capsule di gelatina dura testa-corpo.
Claims (6)
1. Derivati prostaglandinici otticamente attivi o racemici di formula (I)
dove
m cui ciascuno di R' ed R", m dipendentemente, rappresenta idrogeno, alchile, arile od eterociclile , oppure R' ed R", presi assieme all?atomo di azoto cui sono legati, formano un radicale eterociclico; oppure R ? dove Y ? -0-oppure -NH-, n ? un numero intero da 1 a 4 e Z rappresenta o un gruppo , dove R? ed R" sono come definiti sopra, oppure un gruppo -OR"?, dove R"? ? alchile oppure un anello cicloalchilico, arilico od eterociclico;
il simbolo rappresenta un legame semplice oppure un doppio legame dove, quando il simbolo e un doppio legame, ? un atomo di idrogeno ed R2 ed R 3 presi assieme, formano un gruppo oxo, e, quando il simbolo ? un legame semplice, R1 ? idrossi, R2 ? idrogeno ed R3 ? idrossi oppure acilossi oppure R2 ed R3, presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l'altro ? idrogeno; ciascuno di R6 ed R7 rappresenta, indipendentemente, idrogeno, C C alchile o fluoro;
m ? zero, 1, 2 oppure 3; e
R8 ? a)
h) cicloalchilico non sostituito
o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti
tra alogeno, alchile,
alcossi, fenile e fenossi; c) un anello fenilico non sostituito o sostituito
da uno o pi? sostituenti scelti fra a') C
b?)
alchile; d')
ciascuno di R9 ed R10 ? scelto indipendentemente fra idrogeno, fenile, benzoile,
alchile e acile alifatico; f') fenile
non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra ed alogeno; e g') fenossi non sostituito o sostitu?-
to da uno o pi? sostituenti scelti fra C
alcossi ed alogeno; e
d) un anello eterociclico non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno,
t
alcossi, fenile e fenossi; con la condizione che , quando R ? un grup , dove R' ed R" sono come definiti sopra, alchile soltanto;
ed ? loro sali accettabili m farmaceutica o veterinaria.
2- Un composto secondo la rivendicazione 1, dover
dove R' ed R" sono come definiti nella rivendicazione 1 il simbolo ? un legame semplice, R1 ? idrossi,
R2 ? idrogeno ed R3 ? idrossi oppure acilossi,
oppure R2 ed R3 , presi assieme, sono un gruppo
oxo; oppure il simbolo ? un doppio legame,
R1 ? un atomo di idrogeno ed R2 ed R3 , presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l'altro ? idrogeno;
ciascuno di R6 ed R7 rappresenta, indipendentemente , idrogeno, o fluoro;
m ? come definito nella rivendicazione 1;
R8 ? ;
ed i loro sali accettabili m farmaceutica o veterinan a
3 Un composto secondo la rivendicazione 1, dove
, dove Y, n e Z sono come definiti
nella rivendicazione 1;
il simbolo rappresenta un legame semplice, R
? idrossi, R2 ? idrogeno ed R3 ? idrossi o acilossi, oppure R2 ed R3 presi assieme, formano un gruppo
oxo ; oppure il simbolo rappresenta un doppio legame , R ? un atomo di idrogeno ed R2 ed R3 presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l?altro ? idrogeno; ciascuno di R6 ed R 7 rappresenta, indipendentemente, idrogeno, o fluoro;
n ? zero, 1 oppure 2;
Rg rappresenta ; un anello ciclopentile, tcicloesile o cicloeptile dove ciascun anello ? non' sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scel ,ti fra alogeno,
,fenile e fenossi;un anello fenilico non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scel ti nel gruppo da a') a g') come riportato nella rivendicazione 1; oppure un anello pirrolile,pirazolile,piridile o pirazim le,dove ogni anello ? non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra
alchile ed ? loro sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.
4..Un composto secondo la rivendicazione 1, dove
, dove , n ? 1, 2 oppure 3
e Z ? un gruppo , dove R? ed R", presi assieme all?atomo di azoto al quale sono legati^ formano un radicale scelto fra imidazolim le, ?midazolidim le, pirazolm ile, piperidm o, piperazim ie e morfolino, oppure Z ? un gruppo -OR"? ,
dove R"' ?
il simbolo rappresenta un legame semplice, R^ ? idrossi, R2 ? idrogeno ed ? idrossi o acilossi, oppure R2 ed R3 , presi assieme,formano un gruppo
oxo; oppure il simbolo rappresenta un doppio legame, ? un atomo di idrogeno edR2 ed R3
presi assieme^formano un gruppo oxo;
uno di R4 ed R5 ? idrossi e l'altro ? idrogeno;
ciascuno di R6 ed R7 rappresenta, indipendentemente , idrogeno, o fluoro;
n ? zero, 1 oppure 2;
R8 rappresenta oppure un radicale scelto fra ciclopentile,cicloesile e cicloeptile,dove
tutti gli anelli sono non sostituiti o sostituiti da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno,
; a ? loro sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili. |
5..Un composto scelto nel gruppo consistente di:
6. Processo per la preparazione di composti di formula (l),secondo la rivendicazione 1,detto processo comprendenter. a) la reazione di un composto otticamente attivo o racemico di formula (il) oppure di un suo derivato reattivo
dove
quando il simbolo - rappresenta un doppio legame,
? idrogeno ed R2 ed R'3, presi assieme, formano
un gruppo oxo; oppure, quando il simbolo - rappresenta un legame semplice, R'1 ? idrossi oppure
un gruppo protettivo noto legato all'anello attraverso un atomo di ossigeno etereo, R2 ? idrogeno ed R'3
? idrossi, acilossi oppure un gruppo protettivo noto
legato all'anello mediante un atomo di ossigeno etereo oppure R2 ed R'3, presi assieme, formano un gruppo oxo; uno di R'4 ed R'5 ? idrossi oppure un gruppo protettivo noto legato alla catena attraverso un
atomo di ossigeno etereo e l'altro ? idrogeno; ed
R6, R7, m ed R8 sono come definiti sopra, con un composto di formula (ili)
dove
R ? come definito nella rivendicazione 1,ottenendo cosi un composto otticamente attivo o racemico di formula (IV)
dove
ed il simbolo sono come definiti sopra e poi, se necessario, la rimozione dei gruppi che proteggono gli ossidrili; oppure
b) la reazione di un composto di formula (v), in
forma otticamente attiva o racemica,
dove
oppure ed L ? bromo, cloro o iodio;
Z ? idrossi oppure un gruppo protettivo noto legato all?anello tramite un atomo di ossigeno etereo; ed
sono come definiti sopra,
con un reattivo di Wittig contenente un gruppo
dove R ? come definito nella rivendicazione1,ottenendo
un composto otticamente attivo o racemico di formula
(VI)
dove
sono come definiti sopra, che, se 1 gruppi 11- e 15-idrossi sono forma1 protetta, se desiderato, pu? essere esterificato per ottenere un derivat o 9a-acilossi di un composto di formula (Vi), e quindi la rimozione dei gruppi protettivi m posizione 11 e/o 15? se presenti, sia m un composto di formula (VI) che nei suoi acilosai derivati, ottenendo cos? un composto di formula (I) dove ? idrosBi oppure acilossi, R2 ? idrogeno, R1 ? idrossi, il simbolo rappresenta un legame semplice ed
sono come definiti nella rivendicazione 1; oppure
c) l'ossidazione di un composto otticamente attivo o racemico di formula (VII)
dove
Z' ? un gruppo protettivo noto legato all'anello mediante un atomo di ossigeno etereo: uno di R"4 e R"5 ? idrogeno e l'altro ? un gruppo protettivo noto legato alla catena mediante un atomo di ossigeno etereo; ed sono come definiti nella rivedica zione1,cos? ottenendo un composto otticamente attivo
o racemico di formula (VIII)
dove
sono come definiti 1 sopra, e la rimozione dei gruppi protettivi in
un composto di formula (VIII), ottenendo, secondo le condizioni di reazione, o un composto di formula (i),
dove il simbolo rappresenta un legame semplice,
R1 e idrossi, R2 ed R3, presi assieme, formano un
gruppo oxo ed sono come definiti nellarrvadicazione 1,oppure un composto di formul (I)
dove il simbolo rappresenta un doppio legame,
R1 ? idrogeno, R2 ed R3, presi assieme, formano un
gruppo oxo ed sono come definiti nella rivendicazione 1,e/o, se desiderato,la reazione di un composto di formula (i), dove 1 gruppi idrossi
sono opzionalmente protetti con un acido od un
suo derivato reattivo, con successiva rimozione, se richiesto, dei gruppi protettivi cos? ottenendo un sale di un composto di formula (i); oppure
l'ottenimento di un composto di formula (l) m forma libera da un suo sale; e/o, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (i) o di un
suo sale m un altro composto di formula (i) o suo
sale, e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri.
,7- Un composto otticamente attivo o racemico di
formula (IV)
dove R e
il simbolo sono come definiti nella rivendicazione 6, e i loro sali farmaceuticamente o veterinariamente accettatili.
8. Una composizione farmaceutica o veterinaria contenente un adatto veicolante e/o diluente e,come principio attivo,un composto di formula (i) secondo ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 5 ? 7,o un
suo sale farmaceuticamente o veterinariamente accettabile.
9. Un composto o un suo sale farmaceuticamente o veterinariamente accettabile ,secondo ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 5 e 7,per l?uso m un metodo di trattamento del corpo dell'uomo o dell'animale m chirurgia, terapia o diagnosi effettuata sul corpo dell?uomo o dell'animale.
Un composto o un suo sale farmaceuticamente o veterinariamente accettabile, secondo ciascuna delile rivendicazioni da 1 a 5 e 7, o una composizione farmaceutica o veterinaria secondo la rivendicazione 8 per l'uso nella somministrazione all'uomo o all' animale per indurre il travaglio o per espellere il feto morto nella femmina gravida, per controllare la fertilit? nella femmina, per ridurre o eliminare la formazione di ulcere gastrointestinali, per accelerare il processo di cicatrizzazione delle ulcere presenti nel tratto gastrointestinale e per ridurre gli indesiderati effetti collaterali gastrointestinali risultanti dalla somministrazione sistemica di antu nf?ammatori inibitori di prostaglandin sintetasi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8135799 | 1981-11-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224327A0 IT8224327A0 (it) | 1982-11-19 |
| IT8224327A1 true IT8224327A1 (it) | 1984-05-19 |
| IT1153080B IT1153080B (it) | 1987-01-14 |
Family
ID=10526190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT24327/82A IT1153080B (it) | 1981-11-27 | 1982-11-19 | Esteri ed amidi di 13,14-dideidro prostaglandine |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4543353A (it) |
| JP (1) | JPS58103356A (it) |
| AT (1) | AT392964B (it) |
| AU (1) | AU552847B2 (it) |
| BE (1) | BE895137A (it) |
| CA (1) | CA1237718A (it) |
| CH (1) | CH656877A5 (it) |
| DE (1) | DE3241399A1 (it) |
| DK (1) | DK528982A (it) |
| FI (1) | FI77442C (it) |
| FR (1) | FR2517302A1 (it) |
| GB (1) | GB2111986B (it) |
| IE (1) | IE54347B1 (it) |
| IL (1) | IL67103A (it) |
| IT (1) | IT1153080B (it) |
| NL (1) | NL8204611A (it) |
| SE (1) | SE454588B (it) |
| SU (2) | SU1301309A3 (it) |
| ZA (1) | ZA827825B (it) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2130575B (en) * | 1982-11-09 | 1985-12-11 | Erba Farmitalia | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins |
| GB8329559D0 (en) * | 1983-11-04 | 1983-12-07 | Erba Farmitalia | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations |
| US4877871A (en) * | 1988-06-14 | 1989-10-31 | Nabisco Brands, Inc. | Synthesis of sucrose polyester |
| US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| JP4834224B2 (ja) | 1999-03-05 | 2011-12-14 | デューク ユニバーシティ | Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
| US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US7851504B2 (en) * | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| WO2010102078A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US20090221703A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| AU2006349143B2 (en) * | 2006-10-02 | 2013-07-18 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of prostaglandins and related compounds with very high skin penetration rates |
| US7507817B2 (en) * | 2006-11-17 | 2009-03-24 | Allergan, Inc. | Prostaglandin prodrugs |
| KR20150058566A (ko) * | 2007-06-04 | 2015-05-28 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 ｎｓａｉａ 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
| US7964595B2 (en) * | 2008-01-18 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Thiophenyl prostaglandin derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension |
| JP2011520811A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-07-21 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療用の置換チアゾリジノン類、オキサゾリジノン類および関連化合物 |
| CA2723894A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted hydantoins, and related compounds |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20100204335A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Kit and composition for eyelash growth |
| KR20210123406A (ko) | 2008-12-04 | 2021-10-13 | 충시 위 | 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 |
| US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| MX361709B (es) | 2009-11-09 | 2018-12-07 | Allergan Inc | Composiciones y metodos para estimular el crecimiento del cabello. |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
| JP5925158B2 (ja) * | 2013-06-04 | 2016-05-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6030168B2 (ja) * | 2015-03-09 | 2016-11-24 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6306067B2 (ja) * | 2016-01-08 | 2018-04-04 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE445717C (de) * | 1924-05-16 | 1927-06-17 | Chr Jonathan Sternkopf | Vorrichtung zum Herstellen von Holzschliff fuer die Papier- u. dgl. Fabrikation |
| GB1425961A (en) * | 1972-04-13 | 1976-02-25 | Erba Carlo Spa | Prostanoic acid derivatives |
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| IL51877A (en) * | 1976-06-01 | 1981-09-13 | Carlo Erba Sa | -nor-16-benzyl or phenoxy-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation |
| FI71138C (fi) * | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner |
| IT1088966B (it) * | 1977-11-15 | 1985-06-10 | Erba Carlo Spa | 13,14-dideidro-prostaglandine |
| SE446993B (sv) * | 1980-07-09 | 1986-10-20 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av blekt slipmassa |
| SE434069B (sv) * | 1980-07-09 | 1984-07-02 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av slipmassa |
-
1982
- 1982-10-25 US US06/436,419 patent/US4543353A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-25 CH CH6213/82A patent/CH656877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 AU AU89797/82A patent/AU552847B2/en not_active Ceased
- 1982-10-26 ZA ZA827825A patent/ZA827825B/xx unknown
- 1982-10-26 IE IE2568/82A patent/IE54347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 IL IL67103A patent/IL67103A/xx unknown
- 1982-11-03 FR FR8218434A patent/FR2517302A1/fr active Granted
- 1982-11-04 CA CA000414934A patent/CA1237718A/en not_active Expired
- 1982-11-09 DE DE19823241399 patent/DE3241399A1/de active Granted
- 1982-11-18 AT AT4214/82A patent/AT392964B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 IT IT24327/82A patent/IT1153080B/it active
- 1982-11-23 FI FI824017A patent/FI77442C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 SU SU823515155A patent/SU1301309A3/ru active
- 1982-11-25 BE BE0/209565A patent/BE895137A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 SE SE8206731A patent/SE454588B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-26 NL NL8204611A patent/NL8204611A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-26 DK DK528982A patent/DK528982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-26 JP JP57206282A patent/JPS58103356A/ja active Granted
- 1982-11-26 GB GB08233732A patent/GB2111986B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-31 SU SU843697654A patent/SU1321372A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE822568L (en) | 1983-05-27 |
| CH656877A5 (de) | 1986-07-31 |
| IL67103A (en) | 1986-11-30 |
| BE895137A (fr) | 1983-05-25 |
| FI824017L (fi) | 1983-05-28 |
| SE8206731L (sv) | 1983-05-28 |
| SE8206731D0 (sv) | 1982-11-25 |
| IE54347B1 (en) | 1989-08-30 |
| ZA827825B (en) | 1983-08-31 |
| IT1153080B (it) | 1987-01-14 |
| FI824017A0 (fi) | 1982-11-23 |
| AT392964B (de) | 1991-07-25 |
| AU8979782A (en) | 1983-06-02 |
| NL8204611A (nl) | 1983-06-16 |
| FR2517302B1 (it) | 1984-12-14 |
| FI77442B (fi) | 1988-11-30 |
| ATA421482A (de) | 1990-12-15 |
| DE3241399A1 (de) | 1983-06-01 |
| DK528982A (da) | 1983-05-28 |
| SU1301309A3 (ru) | 1987-03-30 |
| IT8224327A0 (it) | 1982-11-19 |
| US4543353A (en) | 1985-09-24 |
| CA1237718A (en) | 1988-06-07 |
| DE3241399C2 (it) | 1990-10-31 |
| GB2111986A (en) | 1983-07-13 |
| JPH0369899B2 (it) | 1991-11-05 |
| AU552847B2 (en) | 1986-06-26 |
| FR2517302A1 (fr) | 1983-06-03 |
| GB2111986B (en) | 1985-05-15 |
| IL67103A0 (en) | 1983-02-23 |
| SU1321372A3 (ru) | 1987-06-30 |
| FI77442C (fi) | 1989-03-10 |
| JPS58103356A (ja) | 1983-06-20 |
| SE454588B (sv) | 1988-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IT8224327A1 (it) | Esteri ed amidi di 13,14-dideidro prostaglandine | |
| AU649453B2 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| JPS62142168A (ja) | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 | |
| JPS63122675A (ja) | 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体 | |
| EP0330242B1 (en) | Pyridazinone derivatives, their preparation and use | |
| EP0509974B1 (en) | Pyrrolo[2,3-b]pyridines having therapeutic activity and a process for the preparation thereof | |
| CH629178A5 (it) | Procedimento per la preparazione di nuovi esteri della epinina. | |
| US20040220209A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| US4334089A (en) | Substituted oxocarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| EP0107693A1 (en) | ANALOGUE COMPOUNDS OF 2,3,4-TRINOR-1,5-INTER-M-PHENYLENE-PROSTACYCLINE-I2, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| JPS5826886A (ja) | テオブロミンのピペラジン誘導体、該誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US4868201A (en) | Indoleacetic acid derivatives used as anti-inflammatories | |
| JPS6354363A (ja) | キノリン誘導体 | |
| NO156200B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv ester av diflunisal. | |
| US4218447A (en) | Acyl derivatives of hellebrigenin | |
| US20040077665A1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
| JPS59118746A (ja) | ベンゼン誘導体 | |
| JPS6239567A (ja) | ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 | |
| US5821252A (en) | Method of blocking nerve conduction by treatment with branched-chain esters of 2- 4-(2-piperidine-ethoxy)-benzoyl!-benzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4550190A (en) | Naphthalenyloxy carboxylic acids | |
| US6028068A (en) | Substituted 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
| GB2130575A (en) | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins | |
| US5011845A (en) | Cyclic diesters of 4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol and compositions and methods employing such compounds | |
| JPS6342625B2 (it) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19931124 |