JPS63122675A - 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体

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JPS63122675A JP62268376A JP26837687A JPS63122675A JP S63122675 A JPS63122675 A JP S63122675A JP 62268376 A JP62268376 A JP 62268376A JP 26837687 A JP26837687 A JP 26837687A JP S63122675 A JPS63122675 A JP S63122675A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の技術分野 本発明の目的は内因的および外因的；二刺激をうけた胃
酸分泌を阻止しかくして抗潰瘍剤として役立つ新規な化
合物とその治療的に許容しうる塩を提供することにある
。本化合物はまた胃腸の細胞保護効果を提供し、消化性
の潰瘍の予防：二相いることができる。この新規な化合
物はこれまで知られた化合物よりもよりすみやかに作用
する。
本発明は胃酸の分泌阻止と共に哺乳動物および人の胃腸
細胞保護効果を生ずるこの発明の化合物またはその治療
的に許容しうる塩の用途に関するものである。より一般
的な意味で、本発明の化合物は、哺乳動物および人（二
おける例えば胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む胃
腸性の炎症をおこす病気の予防と治療に用いうる。
さら（二本化合物は細胞保護作用および／または冑の抗
分泌効果がのぞましい例えば胃潰瘍の患者や、急性の上
部の胃腸の出血をともなった患者、または慢性で過度の
アルコール消費の病歴をもった患者に対するようなその
他の胃腸管の不調の予防と治療（二相いうる。本発明は
すくなくとも１つの活性成分として本発明の化合物また
はその治療的Ｃ；許容しうる塩を含有する医薬組成物（
；関するものである。さらに他の観点で言えば本発明は
かかる新規化合物の調展のための製造方法（二関するも
のである。
先行技術 胃酸分泌の阻止を意図したベンズイミダゾール誘導体は
英国特許明細書第１５０００４３号および１５２５９５
８号、米国特許第４１８２７６６号、ヨーロッパ特許明
細９！第０００５１２９号、およびベルイー特許明細１
１Ｆ第８９００２４号中（＝開示されている。特別の胃
腸の炎症注挟患を阻止する治療の用途へのベンズイミダ
ゾール誘導体使用の提案は公開番号第００４５２００号
のヨーロッパ特許出願に開示されている。
一般式Ｉを有する化合物の定義書＝おいて特許請求され
てない化合物は、ヨーロッパ特許出願第１７８４１６号
（＝中間体として述べられている。
最後に述べたヨーロッパ特許出願（二は炎症性の状態例
えば、リューマチおよび関節炎の治療に用いるための他
の同様な化合物（二ついて述べられている。
本発明 本発明；：よって次の一般式！ （式中、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されてい
ないアリール基、または置換されていない環式基に３〜
８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはアダ
マンチル基を表わし、Ｒ２は、水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはハロゲンを表わし、 Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキル基中（−１〜４
個の炭素原子を有するフェニルアルキル基または環式基
中に３〜８個の炭素原子およびアルキル基中に１〜４個
の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基を表わ
し、 ｎは０〜６の整数であり、 Ｒ４は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ５は、水
素または低級アルキルを表わし、Ｒ６は、水素、低級ア
ルキル、置換されたまたは置換されていないアリール基
、またはｎが１〜６のときに水酸基°またはｎがＯのと
き（：アミノ基、アルキル基部分：；１〜４個の炭素原
子を有するアミノアルキル基またはジアミノアルキル基
を表わし、 Ａは、アルキレンで場合（二よってはＯｌＳおよびＮＲ
から選ばれる場合によって置換されたヘテロ原子（ここ
でＲは水素、低級アルキル、アルキル基部分（１１〜４
個の炭素原子を有するフェニルアルキル基または環式基
中（：３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル−ア
ルキル基ヲ表わす）（；結合したかまたはこれらの場合
（：よって置換されたヘテロ原子で中断されたものを表
わすか、またはアルケニレンを表わす）で示される化合
物またはその薬学的（二許容しうる塩またはその溶媒和
物が見出された。
ここで低級という用語は、アルキルまたはアルコキシ基
（＝関係して使われる時（＝は、炭素原子６個までを含
む基、好ましくは炭素原子４個までを含む基を意味する
。アルキル基は直鎖のものでもまたは分枝鎖のものであ
ってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル
またはｔｅｒｔ−ブチル基である。ハロゲンは好ましく
は塩素、臭素またはフッ素である。
Ｒ１とＲ６はアリールを表わし、好ましくは炭素環式基
であって適切には次の式… （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各々は独立して水素、６個
までの炭素原子をもった低級アルキル、例えばメチル基
、６個までの炭素原子をもった低級アルコキシ基例えば
メトキン基またはハロゲン好ましくは塩素、フッ素を表
わす）の基である。
上記したところ（二代えてＲ１および／またはＲ６は複
素環式アリール基、好適には次のもの、す（式中、Ｒ７
およびＲ８は上記の意味を有する）を表わしうる。
Ａは、場合（＝よってヘテロ原子（このヘテロ原子は場
合によって置換されている）；二結合するか、このヘテ
ロ原子で中断されている好ましくは６個までの炭素原子
をもったアルキレンを表わす。
本発明（二よればＡは次のものを表わしうる。
＋）　　−（ＣＨ２）ｍ−ここでｍは１〜６である。
ＩＩ）　　−Ｘ−（ＣＨ２）ｍここでｍは上記の定義の
通ＩＪであり、ＸはＯ，Ｓ’！たはＮＲでおり、Ｒをよ
上ｄ己の定義の通りである。
ＩＩ＋）　　−（ＣＨ２）Ｘ−Ｘ−（ＣＨ２）Ｙ　　こ
こでＸとｙは合計１〜乙の整数であり、又は上記の定義
通りである。
１ｖ）２〜６個までの炭素原子を持つアルケニレン。こ
のアルケニレン基の例としては−ＣＨ＝ＣＨ−および−
ＣＨ２−ＣＨ：ＣＨ−がある。
次の化合物は、この出願の範囲から除外され純粋なエナ
ンチオ−マーの両者、ラセミ混合物、および２つのエナ
ンチオ−マーの等しくない混合物は本発明の範囲（二含
まれる。すべての可能なジアステレオ−マー型（純粋な
エナンチオ−マーまたはラセミ混合物）は本発明の範囲
に含まれる。
本発明によるＲ１の特に好ましい基は、Ｒ１がフェニル
、２′−Ｆ−７エール、３′−Ｆ−フェニル、４′−Ｆ
−フェニル、４’　−ＣＬ−フェニル、２／、４／−ジ
ーＦ−フェニル、２′、４′−ジ−Ｃｔ−フェニルおよ
びチェニル−２を表わすものである。
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の特に好ましい基は水素である。
Ｒ５の特（；好ましい基は水素またはメチル基である。
Ｒ６の特に好ましい基）よ水素、ヒドロキシまたはフェ
ニル基である。
Ａの特に好ましい基は４−○ＣＨ２，５−ＯＣＨ２，７
−ＯＣＨ２，４−ＮＨＣＨ２および４−ＯＣＨ２ＣＨ２
である。
本発明による特に好ましい化合物は、４−ベンジルオキ
シ−２−メチルベンズイミダゾールである。
本発明の範囲に含まれる化合物を例示する実例は実施例
および次の表１に示される。
表　　　１ ＨＣＨ５Ｈ４−ＯＣＨ２＠ ＨＣＨ２ＣＨ２Ｈ４−ＯＣＨ２＠ ＣＨ５ＣＨ５Ｈ７−ｏｃＨ２＠ ＨＣ）（３Ｈ５−ＯＣＨ２−◎ ＨＣＨ３Ｈ４−ＮＨＣＨ２＠ ＨＣＨ３Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＨ２＠ ＨＣＨ（ＣＨ３）２　Ｈ４−ＯＣＨ２＠ＨＣＨ２＠　　
Ｈ４−ＯＣＨ２＠ ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ５Ｈ４−ＯＣＨ２−◎ＣＨ（ＣＨ３）
２　　ＣＨ５Ｈ７−ＣＨ２ＣＨ２＠ＨＨａ　　５−ｏｃ
Ｈ２＠ ＨＣＨ３Ｈ４−ＣＨ２Ｃ Ｈ２ル ＨＣＨ３Ｈ４−ＯＣＨ２り Ｒ”　　　　（ＣＲ’Ｒ５）。Ｒ６Ｒ２Ａ−Ｒ’ＣＨｓ Ｒ５（ＣＲ４Ｒ５）ｎＲ６Ｆ、２　　　　　　　Ａ−Ｒ
ｉＨ［相］　　Ｈ４−ＱＣ）１２＠ ＨＣＨ３４−ＣＨ３７−ＯＣＨ２＠ ＨＣＨｓ　　　４−ＣＬ　　７−ＯＣＨ２ＧＦＨＣＨ３
５−０ＣＨ３７−ＯＣＨ２＠ ＨＣＨ２ＣＨ３６−Ｂｔ　　７−ＯＣＨ２＠ＣＨ５ＣＨ
３４−ＣＨ３７−ＯＣＨ２＠ＣＨ３ＣＨ３７−ＣＨ３４
−ＯＣＨ２＠ＨＣＨ３Ｈ４−＃−ｃＨ２９ 」ム　　坦吐殴日代　旦　　　　　Ａ−ＲＩＨＣＨ５Ｈ
４−８ＣＨ２＠ ＨＣＨ３Ｈ４−ＣＨ２０ＣＨ２＠ ＨＣＨ３Ｈ４−ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＣＨ５Ｈ４−ＣＨ−ＣＨ２ ＣＨ３ＣＨ３Ｈ４−ＣＨ２０Ｈ２＠Ｈ２＠ＨＣＨ（ＣＨ
３）２　　Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２＠ＨＣ（ＣＨ３）３
　４−ｃｔ　　７−ＯＣＨ２＠ＨＣＨ２リ　７−ＣＨｓ
　　４−ＯＣＨ２＠ＨＣＨ２［有］　Ｈ４−ＯＣＨ２＠ ＨＣ）（２６４−Ｂｒ　　７−ＯＣＨ２＠ＨＣＨ２＠　
　７−ＯＣＨ３４−ＯＣＨ２＠ＨＣＨ２ＧＯＣＨｓ　　
Ｈ４−ＯＣＨ２＠ＨＣＨ３Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ２５＠ Ｒ５（ＣＲ４Ｒ５）ｎＲ’　　　Ｒ２Ａ−ＲＩＨＣＨ３
Ｈ４−ＮＨＣＨ２ＣＨ２＠ ＨンＪｌ、　　　Ｈ４−ＯＣＨ２＠ Ｈ Ｈ−［１Ｈ４−ＯＣＨ２＠ ＨＣＨ２撰Ｎ　　Ｈ４−ＯＣＨ２＠ ＨＣＨ（ＣＨ３）＠Ｈ４−ＯＣＨ２＠ ＨＣＨ５４−ＣＨ３７−ＯＣＨ２ＧＦ ＨＣＨ３７−ＣＨｘ　４−ｏｃｎ２＠ＦＨＣＨ３Ｈ５−
ＯＣＨ２ＧＦ ＨＣＨ４５−ｃｚ　　６−ｏｃＨ２＠−ＦＨＮＨ２Ｈ４
−ＯＣＨ２＠ ＨＣＨ３Ｈ４−ＯＣＨ２−Ｃ） ＨＣＨ４Ｈ４−ＮＨＣＨ２＜Ｉ） 製造 本発明は、また一般式ｌの化合物の製造方法を提供する
ものである。
本化合物は次の様に調製される。
人０次の一般式■の化合物 Ｒコ （式中、Ｒ２、ＨＡ　、　Ｈ４、Ｒ５およびＲ６は上記
で定義した通りである） を次の弐■の化合物 Ｒ１（ＣＨ２）ｍＸ２　　　　　　　ＩＩＩ（式中Ｒ１
は上記に定義した通りであり　Ｘｌは−ＯＨ，−８Ｈま
たは−ＮＨＲでありＸｌはハライド、トシルオキシ、ま
たはメシルオキシのような脱離基であり、モしてｍは１
〜６の整数である）と反応させて一般式Ｉの化合物（−
おいてＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎ
は上記に定義した通りでＡは一〇（ＣＨ２）ｍ　、−５
（ｃｒ■、、、）Ｉｎまたは−ＮＲ（ＣＨ２）であるも
のを得る。
この反応は塩基の存在下で行なうと都合がよい。塩基は
例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなもの、ナトリウムアルコラード
例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドの
ようなものアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムのようなもの、アルカリ金属炭酸塩
例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムまたは有機ア
ミン例えばトリエチルアミンのようなものである。　　
゛ 反応（：使用される溶媒は好ましくはアルコール例えば
メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミドの
ような他の極性溶媒である。
反応温度は通常約０℃から使用される溶媒のほぼ沸点の
範囲、より好ましくは約２０℃から約８０℃の範囲であ
る。反応時間は約α２時間から約２４時間でよりこのま
しくは約０．５時間から約２時間である。
８６次の一般弐■の化合物 （式中Ｒ１とＲ２）を上記（＝定義した通りでありＲｌ
ＬＩおよびＲ１０′は同一または異なり各々は水素、炭
素原子６個までの低級アルキル、または低級アルキル基
）：変換できる基または原子である。ただしＲＩＬｌと
ＲｌＵＩのうち１つが低級アルキル基または低級アルキ
ル基（：変換しつる基または原子のときは他のＲ１０ま
たはＲ１０′は水素である）を次の一般式■の化合物 Ｒ６（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯＲ１１Ｖ （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは上記：：定義した
通りであり、Ｒ１１は、ハライド、ヒドロキシ基、アル
コキシ基、アシロキシ基、アルコキシカルボニルオキシ
基又は水素のような脱離基である）と反応させて一役式
■の化合物 を形成させ、もし必要ならばベンズイミダゾール核の窒
素原子はアルキル化せしめられ、もし必要な場合（＝は
、保護基がのぞかれて一般式！の化合物が形成せしめら
れ、そしてもし必要ならば塩または溶媒和物が形成せら
れる。またＲ１１中のアシロキシ、アルコキシおよびア
ルコキシカルボニルオキシ基はこのましくは１〜３個の
炭素原子を有するものとする。
式■の化合物と式■の化合物との反応は好ましくは一般
式■の化合物においてＲ１１が脱離基を表わす化合物と
加熱することにして行なわれる。例えば式Ｖの化合物は
酸、酸クロライドＲ６（ＣＲ４Ｒ５ｉＣＯＯＨの酸の混
合無水物を包含する酸無水物およびへロホルメートエス
テルでありうる。酸触媒例えばＨＣＩの存在が必要であ
りうる。
Ｃ０次の一般式■の化合物 （式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定
義した通りである） を次の一般式■の化合物 （式中Ｒ１は上記で定義した通りでありｐは０〜５の整
数である） と反応させて次の一般式■の化合物 、ＧＨ（ＣＨ２）ｐ−Ｒ’ （式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｈ４、Ｒ５およびＲ６は上
記で定義した通りである） を形成させその後でこの式■の化合物は水素化されて、
一般式■の化合物において式中人がＮＲ（ＣＨ２）ｎで
ありＲ１、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ５、ｎおよびｍが
上記の通りである化合物とされる。
実施例 実施例　１ ４−ベンジルオキシベンズイミダゾールの製造６−ベン
ジルオキシ−１，２−ジアミノベンゼ’／　ｔ６ｆ（０
，００７５−ｆニル）と蟻酸（Ｚ６２．０．０５６モル
）との混合物が１．５時間にわたって還流下に加熱され
た。得られた混合物は次に冷却されメチレンクロライド
に溶解され１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄され、　Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥され真空中で蒸発され乾燥された。残
留物はアセトニトリルから再結晶化され表題の化合物が
０．７５　Ｆ（４６チ）の収量で得られた。ｍ、ｐ、１
６５〜１６７℃。
実施例　２ ４−ベンジルオキシ−２−メチルベンズイミダゾールの
製造 攪拌された３００−のエタノール中の７．３　ｆ（０，
０４９モル）の４−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミ
ダゾール溶液に周囲温度で４−の水の中の２．Ｃ１（０
，０４９モル）のＮａＯＨが滴下して加えられた。溶液
は１０分間攪拌され、次１：６．５ｒ（０，０４９モル
）のベンジルクロライドが滴下して加えられた。反応混
合物は２０時間還流下：二加熱された。周囲温度（二冷
却して揮発物は減圧下で除去された。得られた残留物は
メチレンクロライド；二溶解させ、水で洗浄されＮａ２
ＳＯ４で乾燥された。濾過ののちにメチレンクロライド
は減圧下で除去され油状物が得られた。シリカゲル上で
のクロマトグラフィーとメチレンクロライド：メタノー
ル（１０：１）での溶出で４．３ｆ（０，００１８モル
）収率３７チで４−ベンジルオキシ−２−メチルベンズ
イミダゾールｍ−１１１，１１９〜１２１℃を得た。
実施例　３〜８ 上記と同様な方法で次の化合物が得られた。
４−ベンジルオキシ−２−エチルベンズイミダゾール ｍ、ｐ、７８〜８０℃ 収率：３３％ ５−ベンジルオキシ−２−メチルベンズイミダゾール ｍ、ｐ、１６４〜１６５℃ 収率：１７％ ４−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−２−メチルベンズ
イミダゾール ｍ、ｐ、２３０〜２３１℃ 収率：７チ ４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−２−メチルベン
ズイミダゾール ｍ、ｐｍ２０５〜２０５℃ 収率：　２２ｑ６ ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルベンズイミ
ダゾール ｍ、ｐ、１４６〜１４７℃ 収率：３多 ２−メチル−４−フェニルエトキシベンズイミダゾール ｍ、ｐ、１７６〜１７８℃ 収率：１５裂 実施例　９ ４−ベンジルアミノ−２−メチルベンズイミダゾールの
製造 トルエン２５０ゴ中の３．８Ｆ（０，０２６モル）の４
−アミノ−２−メチルベンズイミダゾールと２．７ｆ（
０，０２６モル）のベンズアルデヒドと０．０５ｔのパ
ラトルエンスルホン酸の混合物が還流加熱され、２０時
間の間にできた水は分離された。
冷却ののち減圧下で揮発成分は除去された。得られた残
留物は１５０−のメタノール中に懸濁させ、１．８ｆ（
０，０４８モル）のＮａＢＨ４が加えられた。混合物は
２時間室温で攪拌され、メタノールは減圧下で除去され
た。残留物はメチレンクロライドに溶解され、水で洗浄
されモしてＮａ２ｓＯ４で乾燥された。濾過ののちメテ
レンクロライドは減圧下で除去された。シリカゲル上で
のクロマトグラフィーとメチレンクロライド：メダノー
ル（１０：１）での溶出で０．１Ｆ（［１，０００４２
モル）の４−ベンジルアミノ−２−メチルベンズイミダ
ゾールが得られた。
ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ’５）２．４５（ｓ、３Ｈ入４．４
０（ｓ、′２Ｈ）、６．３０（ｄｄ、ＩＨ１６，７０（
ｄｄ、ＩＨ）、４９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ
、ＩＨ）、７．０５〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
実施例　１０ ４−ベンジルオキシ−１，２−ジメチルベンズイミダゾ
ールと７−ベンジルオキシ−１，２−ジメチルベンズイ
ミダゾールの製造 ３０ｆｙ１ｔのメチレンクロライド中の０．５Ｐ（０，
０２１モル）の４−ベンジルオキシ−２−メチルベンズ
イミダゾールと０．７１ｒ（Ｄ、［］２２１モルのテト
ラブテルアンモニクム水素硫酸塩と０．４８　Ｆ（０，
００３３モル）のヨウ化メチルの混合物（；、６〇−の
水の中の０．１７？（α００４２モル）のＮａＯＨを滴
下して加え、攪拌した。混合物は２時間加熱して還流し
た。冷却の後有機相は分離され揮発成分は減圧下で除去
され、油状物を得た。この油状物をエーテル中に懸濁さ
せてヨード、テトラプチルアンモニクム塩を濾過しての
ぞき揮発成分は除去された。シリカゲル上でのクロマト
グラフィーとメチレンクロライド：エタノール（１０：
１）ｉ二よる溶出で０．２４ｆ（Ｄ。００９５モル）収
率４５チで異性体生成物の４−ベンジルオキシ−１，２
−ジメチルベンズイミダゾールと７−ペンゾイルオキシ
ー１，２−ジメチルベンズイミダゾールｍ、ｐ、Ｉ　Ｄ
　０〜１０１℃を得た。
次の表２（二表記されている化合物は製造方法人または
Ｂ（二よって製造される。
Ｑ　　’Ｌｌ工　田工工　エ　エ国　工工田工　１）田
口 駆−引工　１）工　■　図　工　国　国　１）田工　工
　田ｉｇ＝ｌ　Ｅｌ　＜　　　　　　　Ｑ　　　Ｅｌ　
ｆ：Ｉ：ｌ／−’−−’１ −−ＦＦＦ口Ｆ−一　Ｆ　Ｆ　ロー Ｅ　　　　　：Ｅ：Ｉｌ＋ｉ　　　＋　　　ｉｉＥ　　
　　　　！ロ：；：＝夏＝：；＝！＝；国工　　　工　
１）工　工　　−１）１）１）　　　１）　　国　　　
工　工ｐ　　？　Ｌｎ　’Ｏ！’ｚ　Ｃｏ　Ｄ−Ｏｑ−
（’Ｊｒ　　Ｐｒ　ｒ　ｒ　ｒ　？＋へへ　へ　　ヘヘ
ｍ　　ｃｏ＜＜丙＜ペペペ　ペ　　くｍ化合物１１．１
８．２１および２２の’ＨＮＭＲは次の表３に示される
。
表３　１１（ＮＭＲ ７，０〜７．４　＜ｍ　、　７Ｈ） １８　　　ＣＤ５０Ｄ　　　５．２５（ｓ、２Ｈ）、６
．８　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．０５（ｔｌＩＨχ７．
３５〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）（８
巾広、８Ｈ） （ｍ、１０Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、４Ｈ）次の実施
例は実施例１〜１０及び表１１（＝示される化合物の製
造（：有用な中間体を例示するものである。
実施例　Ｉ ２．３−ジアミノフェノールの製造 ２−３−ジニトロフェノール（８０φ）　２５　ｒ（０
，１１モル）がエタノール７０〇−中に溶解され０．５
？Ｐｄ／Ｃが加えられた。混合物に室温で水素の取りこ
みが終了するまで（４時間）水素化が行なわれた。溶液
は窒素雰囲気下でセライトで濾過し、真空で蒸発乾固さ
せ表題の化合物を不安定な油状物（１８ｆ）として得た
。この化合物は次の工程：；直ち（二用いられた。
実施例　■ ２．３−ジアセトアミドフェノールの製造実施例Ｉ（：
よって得られたｊ８ｔ（０，１１モル）の２．３−ジア
ミノフェノール＋：３８　ｍｌ　（α４モル）の無水酢
酸が加えられた。混合物は４５分間攪拌され、５０−の
氷水が加えられた。３０分間の攪拌ののち、生成物は濾
過され乾燥して１５．８？の表題の化合物が得られた。
実施例　■ ４−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミダゾールの製造 ６８　ＭのＮａＯＨの溶液に１５．８Ｆ（０，０７６モ
ル）の２．３−ジアセトアミドフェノールが加えられ、
混合物は２時間還流下に加熱された。冷却ののち溶液の
ｐｉ（は２ＭのＨ（Ｊで８．５　Ｅ調整された。固体が
濾過され水洗され、乾燥されて７．６　ｔの表題化合物
が得られた。
実施例　■ ４−ヒドロキシ−２−ヒドロキクメチルベンズイミダゾ
ールの製造 ４０−の４ＭのＴ（（Ｊ溶液に１．１Ｆ（０，００８７
モル）の２．３−ジアミノフェノールおよび２ｒ（０，
０２６モル）のグリコル酸が加えられ、溶液は２０時間
還流下に加熱された。冷却ののち反応混合物はＩＯＭの
ＮａＯＨでｐＨａ、　５のアルカリ性にされた。
揮発成分が減圧下で除去され残留油状物がメタノール中
に懸濁された。懸濁液は濾過後、真空中で蒸発乾固され
た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びメテレン
クロライド：メタノ−ル（１０：２）ｉ二よる７ｇ出で
表題の化合′吻０．７８１が得られた。
実施例　Ｖ ３−ベンジルオキシ−１，２−ジアミノベンゼンの製造 ５００ゴのエタノール中の３−ベンジルオキシ−１，２
−ジニトロベンゼン（２？、０．００７３モル）の溶液
にラネーニッケル（１２）が加えられそしてこの混合物
（＝室温常圧で水素の取りこみが終るまで（５０分間）
水素化が行なわれた。
無色の溶液がセライトで濾過され、真空で蒸発乾固して
表題の化合物が不安定な油状物（１，６ｆ）として得ら
れた。それは次の工程に直ちに用いられた。
臨床的用途のため；二本発明の化合物は、経口投与、直
腸投与、非経口投与あるいはその他の投与態様の薬剤的
調合物に調合されるこの薬剤的調合物は薬剤的（＝許容
しうる担体と組み合せた本発明の化合物を含有す暮。担
体は固体、半固体または液体の希釈剤またはカプセルの
形態でありうる。これらの医薬調剤はさらに別の本発明
の目的である。通常活性化合物の量は調剤重量で０．１
〜９５チの間シーあり、非経口投与の調剤では０．２〜
２０重量％、経口投与の調剤では１〜５０重量％の間に
ある。
経口投与のための投与単位形で本発明の化合物を含む薬
剤調合物の製造；；おいて選択された化合物は、固体、
粉末（ユされた担体、例えばラクトース、サッカロース
、ソルビトール、マンニ）−／Ｌ／、殿粉、アミロペク
チン、セルロース誘導体、ゼラチンまたはその他の適当
な担体と、同様（二滑沢剤例えばステアリン酸マグネシ
クム、ステアリン戚カルシウム、ナトリウムステリルフ
マレートおよびポリエチレングリコールワックスととも
に混合されうる。
この混合物は次に処理されて顆粒状（ユされてまたは圧
縮して錠剤（−される。活性化合物を酸（二よる劣化か
ら保護し、できるだけ長い間、胃内で投与形態のまま（
＝止まるような腸溶被覆が望まれる。腸溶被覆は薬剤的
に受容されうる腸溶被覆材例えば、密ろう、セラック、
隘イオン性のフィルム形成性重合体例えばセルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、部分的１ニエステル化されたメタクリ
ル酸重合体またはそれと同様のもののうちから選ばれ、
好ましくは適当な可塑剤と組み合せて用いられる。この
被覆材料（二対して異なった活性化合物を含む錠剤又は
頂粒剤を区別するためにまたは存在する活性化合物の異
なった量を含む錠剤または頂粒剤を区別するために種々
の染料を加えうる。
ソフトゼラチンカプセルは活性化合物の混合物または本
発明の化合物４、植物油、脂肪またはその他の適当なソ
フトゼラチンカプセル用のビヒクルを含有するカプセル
として製造される。
ソフトゼラチンカプセルはまた上記したような腸溶被覆
されたものでありうる。ハードゼラチンカプセルは顆粒
または活性化合物の腸溶被覆した顆粒を含みうる。ハー
ドゼラチンカプセルはまた固体の粉末化された担体、例
えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニ
トール、ジャガイモ殿粉、コーンスターチ、アミロペク
チン、セルロース誘導体または、ゼラチンと組み合せた
活性化合物を含みうる。ハードゼラチンカプセルは上記
したような腸溶被覆されたものでありうる。
直腸投与のための投与単位は中性脂肪基剤と混合された
活性物質を含む座薬の形でか、または、それらは植物油
、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセルに適したビ
ヒクルと混合された活性物質を含むゼラチン直腸カプセ
ルの形でかまたはそれらは既製の微少浣腸剤の形かまた
は投与直前に適当な溶媒中で再調整されるべきドライ型
浣腸調剤の形で調製される。
経口投与のだめの液剤調合物は例えば０６２％〜２０！
ｉ量チの活性成分と残りが砂糖またはシュガーアルコー
ルとエタノール、水、グリセロール、ゾロピレングリコ
ール、およびポリエチレングリコールの混合物からなる
溶液または懸濁液であるシロップ、または懸濁液の型で
調製される。所望の場合にはこのような液剤調合物は着
色剤、フレーバー剤、サッカリン、およびカルボキシメ
チルセルロースまたは他の増稠剤を含みうる。経口投与
のための液剤調合物はまた使用前に適当な溶液で再調製
されるドライパウダーの壓で調整される。
非経口投与のための溶液は薬剤的（：許容しうる溶媒中
の好ましくは０．１″ｆｉ量％〜１ｏ重ｆ％の濃度の本
発明化合物の溶液として調製されうる。これらの溶液は
また安定化剤および／または緩衝剤を含みうるちので異
なったアンプルまたはパイアールの薬剤単位で製造され
つる。非経口投与のための溶液は使用直前に即座に適当
な溶媒で再調製されるドライ型の調合物として調合され
うる。
活性物質の典型的な１日あたりの投与量は広い範囲で変
化するものでそれは例えば各々の患者の個々の必要性や
投与の経路や病気のような種々の因子（二よって決まる
。一般的に経口および非経口投与量は１日あたり活性物
質５〜５００叩の範囲（二ある。
活性成分としての本発明の化合物を含む薬剤調合物は次
の実施例で示される。
実施例　１１ シロップ 活性物質１　％　（Ｗ／’ｖ）を含むシロップは次の成
分から調製された。
４−ベンジルオキシ−２−メチル　　　　１．Ｏｆベン
ズイミダゾール 砂糖粉末　　　　　　　　　３０、Ｏｆサッカリン　　
　　　　　　　０．６２グリセロール　　　　　　　　
５．Ｏｆフレーバー剤　　　　　　　　０．０５　ｆエ
タノール９６慢　　　　　　　５．Ｏｆ蒸留水で以上の
ものを１００ｒｎｔにした。
砂糖とサッカリンを６Ｏｆの温水（＝溶解した。
冷却後、酸付加塩を砂糖溶液（；溶解しグリセロールお
よびエタノールに溶解したフレーバー剤を加えた。混合
物を水で希釈して最終体積１０〇−とした。
上記した活性化合物は他の薬剤的に許容しうる酸付加塩
と置き換えうる。
実施例　１２ 腸溶被覆錠剤 ２０８９の活性化合物を含む腸溶被覆錠剤は次の成分か
ら調製された。
１　　４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）　　　２０
Ｃ１−２−メチル−ベンズイミダゾール ラクトース　　　　　　　　　　７００ｙメチルセルロ
ース　　　　　　　　６２架橋ポリビニルピロリドン　
　　　　　５（１ステアリン酸マグネシウム　　　　　
１５ｒ炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　６ｖ蒸　　
留　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ。
■　セルロースアセテートフタレー）　　　２０Ｃｌセ
チルアルコール　　　　　　　　１５ｒイソプロパツー
ル　　　　　　　２０００ｒメテレンクロラ・ｆド　　
　　　２００Ｃ１１４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ
）−２−ベンズイミダゾール粉末はラクトース及び架橋
ポリビニルピロリドンと混合されメチルセルロースと炭
酸ナトリウムとの水溶液とで顆粒化された。湿った塊状
物はふるいに強制的に通され顆粒化合物はオープンで乾
燥された。乾燥後顆粒化合物はステアリン峻マグネシウ
ムと混合された。乾燥混合物は直径６＃１１のパンチを
使った打錠機で各々の錠剤は２０　ｊｙの活性化合物を
含んでいる錠剤の芯（１００００個の錠剤）に圧縮され
た。
■　イソプロパツール／メチレンクロライド中のセルロ
ースアセテートフタレートとセチルアルコールとの溶液
は被覆装置Ａｃｃｅｌａ　Ｃｏｔａ■Ｍａｎｅｓｔｙ中
で錠剤■上に散布された。１１Ｃ１ｌ！９の重さの最終
的な錠剤が得られた。
実施例　１５ 静脈投与のための溶液 １７！あたり４　Ｒｇの活性物質を含む静脈投与用の非
経口調剤は次の成分から調製される。
４−（ｐ−クロロベンジルオキシ）　　　　　　　　Ｂ
−２−メチルベンズイミダゾール 注射用のポリエチレングリコ　　　　　　　　４００？
−ル４００ リン酸水素２ナトリウム　　　　　ｑ、ｓ。
殺菌した水を加えて最終体積１０００−とする。
４−（ｐ−１０ロペンジルオキシ）−２−メチルベンズ
イミダゾールはポリエチレングリコール４００（ユ溶解
され５５０ｒｎｔの水が加えられた。
溶液のμｍはリン酸水素２ナトリウム水溶液を加えるこ
とでｐＨ７，４とし、最終体積が１０００ｒｎｔになる
ように水が加えられた。この溶液は０．２２μｍのフィ
ルターを通して、Ｆ遇し、直ちに殺菌しである１　０　
ｍｅのアンプルに分配された。このアンプルは溶封され
た。
特許出願人　　アクチェボラゲット・ヘッスレ外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、
    またはその溶媒和物。 なお上記一般式中Ｒ＾１は、置換されたまたは置換され
    ていないアリール基または置換されていない環式基中に
    ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または
    アダマンチル基を表わし、 Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、また
    はハロゲンを表わし、 Ｒ＾３は、水素、低級アルキル、アルキル基部分に１〜
    ４個の炭素原子を有するフェニルアルキル基、または環
    式基中に３〜８個の炭素原子を有しそしてアルキル基中
    に１〜４個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキ
    ル基を表わし、 ｎは、０〜６の整数であり、 Ｒ＾４は、水素または低級アルキル基を表わし、Ｒ＾５
    は、水素または低級アルキル基を表わし、Ｒ＾６は、水
    素、低級アルキル基、置換されたもしくは置換されてい
    ないアリール基、またはｎが１〜６のときに水酸基、ま
    たはｎが０のときにアミノ基、アルキル基部分に１〜４
    個の炭素原子を有するアルキルアミノ基またはジアルキ
    ルアミノ基を表わし、 Ａは、アルキレンで場合によつてはＯ、Ｓ、およびＮＲ
    から選ばれる場合によつて置換されたヘテロ原子（ここ
    でＲは、水素、低級アルキル基、アルキル基部分に１〜
    ４個の炭素原子を有するフェニルアルキル基または環式
    基中に３〜８個の炭素原子とアルキル基部分に１〜４個
    の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基を表わ
    す）に結合したかまたはこれらの場合によつて置換され
    たヘテロ原子で中断されたものを表わすか、またはアル
    ケニレンを表わすものとする。ただし、 ａ）ｎが０でＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾６がすべて水素
    のときは基Ａ−Ｒ＾１は７−ベンジルアミノまたは７−
    （４′−メトキシ）−ベンジルアミノではなく、 ｂ）ｎが１でＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５がすべて水素
    であり、Ｒ＾２が４−メチル基、Ｒ＾６がエチル、フェ
    ニル、ベンジルまたは（４′−メトキシ）−フェニルの
    ときは基Ａ−Ｒ＾１は７−ベンジルオキシではなく、そ
    して ｃ）ｎが０でＲ＾２が４−メチル、Ｒ＾３が水素そして
    Ｒ＾６がフェニルのときは基Ａ−Ｒ＾１は７−ベンジル
    オキシではないものとする。 ２）Ｒ＾１が次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９の各々は独立的に水素
    、６個までの炭素原子を有する低級アルキル、６個まで
    の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン好ましくは塩
    素またはフッ素または次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は上記の意味を有する）の
    うちの１つである複素環アリール基を表わし、 Ｒ＾２は、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アル
    キル基、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基
    、クロロ、ブロモ、フルオロを表わし、 Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なり、水素
    または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルを表わ
    し、 Ｒ＾６は、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アル
    キル基、ヒドロキシル基、またはＲ＾１として上記で定
    義した置換されたかまたは置換されていないアリール基
    であつて、その場合Ｒ＾１とＲ＾６とは同一もしくは異
    なつたものを表わすものとし、 ｎは、０〜６の整数であり、 Ａは、６個までの炭素原子を有するアルキ レンであつて場合によつてはＯ、Ｓ、およびＮＲ（ここ
    で式中Ｒは、水素または１〜６個の炭素原子を有する低
    級アルキルである）から選ばれる場合によつて置換され
    たヘテロ原子に結合したかまたはこれらの場合によつて
    置換されたヘテロ原子で中断されたアルキレンであるか
    または６個までの炭素原子を有するアルケニレンである
    ） で表わされるものである特許請求の範囲第１項による一
    般式 I の化合物。 ３）Ａが−Ｏ−ＣＨ＿２−でありＲ＾１がフェニルであ
    りＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６のすべ
    てが水素であり、そしてｎが１である特許請求の範囲第
    １項による化合物。 ４）Ａが−Ｏ−ＣＨ＿２−でありＲ＾１がフェニル基で
    ありＲ＾３がメチル基でありＲ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５お
    よびＲ＾６のすべてが水素でありそしてｎが１である特
    許請求の範囲第１項による化合物。 ５）特許請求の範囲第１〜４項のいずれかによる化合物
    を活性成分として含有する医薬組成物。 ６）哺乳動物およびヒトの胃酸分泌の抑制に用いるため
    の前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに定義され
    た化合物またはその治療的に許容しうる塩。 ７）哺乳動物およびヒトの胃腸細胞保護剤として用いる
    ための前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに定義
    された化合物またはその治療的に許容しうる塩。 ８）哺乳動物およびヒトの胃腸の炎症の病気の治療のた
    めの前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに定義し
    た化合物または治療的に許容しうる塩。 ９）次の一般式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１は、置換されたかまたは置換されていない
    アリールまたは置換されていない環式基中に３〜８個の
    炭素原子を有するシクロアルキル基またはアダマンチル
    基を表わし、 Ｒ＾２は、水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
    たはハロゲンを表わし、 Ｒ＾３は、水素、または低級アルキル、アルキル基部分
    に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキルまたは
    環式基中に３〜８個の炭素原子を有しアルキル基中に１
    〜４個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基
    を表わし、 ｎは、０〜６の整数であり、 Ｒ＾４は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＾５は
    、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＾６は、水素、
    低級アルキル、置換されたかまたは置換されていないア
    リール基、またはｎが１〜６のとき水酸基であるか、ま
    たはｎが０のときアミノ基またはアルキル基中に１〜４
    個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキル
    アミノ基を表わし、 Ａは、アルキレンで、場合によつてはＯ、 Ｓ、およびＮＲから選ばれる場合によつて置換されたヘ
    テロ原子（ここでＲは、水素、低級アルキル、アルキル
    基部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキル
    または環式基中に３〜８個の炭素原子とアルキル基部分
    に１〜４個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
    す）に結合したかまたはこれらの場合によつて置換され
    たヘテロ原子で中断されたものを表わすか、またはアル
    ケニレンを表わす） または、 その薬学的に許容しうる塩またはその溶媒和物を哺乳動
    物およびヒトに投与することによる胃酸分泌を抑制する
    方法。 １０）特許請求の範囲第９項に定義された化合物または
    その治療的に許容しうる塩を投与することによる哺乳動
    物およびヒトの胃腸管の炎症疾患の治療方法。 １１）胃酸分泌の阻止効果を有する医薬組成物の調製に
    おける特許請求の範囲第９項で定義された化合物の用途
    。 １２）胃腸管の炎症疾患に対して抗炎症性の効果を有す
    る医薬組成物の調製における特許請求の範囲第９項で定
    義された化合物の用途。 １３）Ａ、次の一般式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は上記で定義された通りとする） と次の式IIIの化合物 Ｒ＾１（ＣＨ＿２）＿ｍＸ＾２III （式中、Ｒ＾１は上記で定義された通りとし、Ｘ＾１は
    −ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲでありＸ＾２は脱離基で
    あるものとする） とを反応させ、それによつて一般式 I の化合物で式中
    、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾
    ６は上記で定義された通りとしｍは１〜６の整数であり
    Ａは−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ、−Ｓ（ＣＨ＿２）＿ｍまた
    はＮＲ（ＣＨ＿２）＿ｍであるものを得るか、 Ｂ、次の一般式IVの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は上記で定義した通りとし、Ｒ
    ＾１＾０とＲ＾１＾０′は同一または異なり、各々は水
    素、炭素原子６個までの低級アルキル基または低級アル
    キル基にかわりうる基または原子であるものとする。た
    だしＲ＾１＾０とＲ＾１＾０′の１つが低級アルキル基
    または低級アルキル基にかわりうる基または原子のとき
    は、もう１つのＲ＾１＾０とＲ＾１＾０′は水素である
    ものとする） と次の一般式Ｖの化合物 Ｒ＾６（ＣＲ＾４Ｒ＾５）＿ｎＣＯＲ＾１＾１Ｖ（式中
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびｎは上記で定義された
    通りとし、Ｒ＾１＾１は脱離基または水素である） とを反応させ、それにより次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI を形成せしめ、もし必要の場合にはベンズイミダゾール
    核の窒素原子はアルキル化せしめられ、また必要な場合
    には保護基が除かれて一般式 I の化合物が形成せしめ
    られ、そしてもし必要な場合には塩またはその溶媒和物
    を形成せしめるか、または Ｃ、次の一般式VIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は上記で定義された通りとする） と次の一般式VIIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ｒ＾１は上記で定義された通りとしｐは０〜５
    の整数とする） とを反応させて次の一般式IXの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は上記で定義された通りとする） を形成させ、その後でこの式IXの化合物は水素化されて
    一般式 I の化合物（なお式中、Ａは−ＮＲ（ＣＨ＿２
    ）＿ｍ−であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６、ｎおよびｍは上記で定義された通りとす
    る）とされることによる特許請求の範囲第１項による式
    I の化合物の製造方法。 １４）特許請求の範囲第１ないし第１３項において特許
    請求され、そして実質的に記載された通りの化合物、医
    薬的調合物、それらの製造方法およびそれらの医薬的用
    途。
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