NO177934B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177934B NO177934B NO884958A NO884958A NO177934B NO 177934 B NO177934 B NO 177934B NO 884958 A NO884958 A NO 884958A NO 884958 A NO884958 A NO 884958A NO 177934 B NO177934 B NO 177934B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- formula
- carboxylic acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- FKUHDSKMQCVYCM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-methoxy-1-methyl-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1h-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2SC(C)N22)=O)=C2C(OC)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C FKUHDSKMQCVYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- -1 pipemidine Chemical compound 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical group CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSWOYDEEZMOMR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 ZCSWOYDEEZMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVOYLQCKAPEHI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5,6-diphenyl-1-propylimidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound N1=C2N(CCC)C(C=3C=CC(F)=CC=3)=CN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 MCVOYLQCKAPEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJACOXQASQOFMC-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-1-methyl-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1h-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C DJACOXQASQOFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQYBXURNAYRLR-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1-phenyl-1h-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)OC(CN2CCN(CC2)C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=C4SC(N43)C=3C=CC=CC=3)=O)=CC=2F)F)=C1C FFQYBXURNAYRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGCPNYWBBSEAR-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1h-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)OC(CN2CCN(CC2)C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=C4SCN43)=O)=CC=2F)F)=C1C NSGCPNYWBBSEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBPGYINLVSUIJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1-phenyl-1h-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)OC(CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=C4SC(N4C=3C=2)C=2C=CC=CC=2)F)=C1C IKBPGYINLVSUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000085494 Pseudomonas aeruginosa E2 Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AKMILUOCJFDWTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-1-methyl-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1h-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C3SC(C)N3C2=CC=1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C AKMILUOCJFDWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBXPYDVLLHCBKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1-phenyl-1h-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate Chemical compound N12C3=CC(N4CCN(CC5=C(OC(=O)O5)C)CC4)=C(F)C=C3C(=O)C(C(=O)OCC)=C2SC1C1=CC=CC=C1 YBXPYDVLLHCBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- MNFSSEUNEZGWRS-UHFFFAOYSA-N thiazetidine Chemical compound C1CSN1 MNFSSEUNEZGWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye kinolinkarboksylsyrederivater som viser antibakteriell aktivitet og som er nyttige som midler for forskjellige infeksj onssykdommer.
Nærmere bestemt vedrører den kinolinkarboksylsyrederivater som er representert ved den følgende generelle formelen (I) og fysiologisk akseptable salter derav:
hvori R<1> er hydrogen, Ci_3-alkyl eller fenyl som kan være substituert med fluor; R<2> er hydrogen eller C-^-alkyl; og R<3 >er hydrogen, fluor eller C1_3-alkoksy.
Naldiksinsyre, piromidinsyre, pipemidin, enoksacin (AT-2266), ofloksacin (DL-8280), og lignende har vært meget anvendt som syntetiske antibakterielle midler for behandling av infeksjoner forårsaket av gram-negative bakterier. Imidlertid er de ikke tilfredsstillende for behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av gram-positive bakterier og kroniske infeksjonssykdommer forårsaket av Pseudomonas aeruginosa, som har vist en økende tendens i de senere år og som er vanske-lige å helbrede. For å overvinne problemet har forskjellige forbindelser vært syntetisert og mange patentsøknader inngitt.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har også syntetisert forskjellige forbindelser, og har funnet at kinolinkarboksyl-syrer har utmerket antibakteriell aktivitet, og har allerede inngitt en tidligere patentsøknad (japansk patentsøknad nr. 79993/1987 ).
Selv om disse antibakterielle midlene viser utmerket aktivitet er de fremdeles ikke tilfredsstillende hva angår biotilgjengelighet.
Under forløpet av vedvarende undersøkelser for å overvinne en slik vanskelighet har man nå funnet en gruppe av forbindelser som viser langt bedre biotilgjengelighet enn de ovenfor nevnte, og dermed funnet frem til foreliggende oppfinnelse.
Følgelig er ett formål med foreliggende oppfinnelse å utvikle nye farmasøytiske preparater som har langt bedre biotilgjengelighet enn de idag kjente syntetiske antibakterielle midlene.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nye og er ikke beskrevet i den tidligere tilgjengelige litteraturen. Det karakteristiske trekket ved disse, når det gjelder kjemisk struktur, er følgende to punkter: 1. En ring dannet mellom nitrogenatom og svovelatom i 2-merkaptokinolonskjelettet er tiazetidin; og 2. 6- og 7—stillingene på kinolonskjelettet er substituert med hhv. fluor og N-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl.
Eksempler på salter av forbindelsen (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er salter med mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, flussyre, hydrobromsyre, osv.; salter med organiske syrer, såsom maursyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, sitronsyre, fumar-syre , maleinsyre, ravsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre , toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, kamfersulfonsyre, osv.; og salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, såsom natrium, kalium, kalsium, osv.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen på følgende måte
hvor betydningene av R<1>, R<2> og R<3> er de samme som definert ovenfor og X er halogen.
Forbindelsen av formel (II) bringes til å reagere med forbindelsen av formel (III) i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel som er inaktivt overfor reaksjonen i nærvær av en base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-bikarbonat, kaliumbikarbonat, trietylamin, osv.) vanligvis ved -20 til +80°C, fortrinnsvis ved -5°C til romtemperatur, slik at (I) oppnås.
Eksempler på oppløsningsmidlet som benyttes er fortrinnsvis aprotiske oppløsningsmidler såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etere såsom diglym, osv.
Mengden av (III) er fortrinnsvis ekvimolar eller et overskudd til ett mol av (II). Reaksjonstiden kan variere avhengig av typen og mengden av utgangsmaterialene, oppløsningsmidlene, basen, osv. og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 2 til 20 timer.
Når forbindelsen som fremstilles ifølge fremgangsmåten angitt ovenfor er en ester (R<2> er alkyl), kan den, om ønsket, hydrolyseres slik at man får den tilsvarende karboksyl syren
(R<2> er hydrogen). Hydrolysen kan gjennomføres ved anvendelse av et stort overskudd av syre (f.eks. svovelsyre, konsentrert svovelsyre (oleum), saltsyre, hydrobromsyre, hydrobromsyre/eddiksyre, klorsulfonsyre, polyfosforsyre, osv.), fortrinnsvis 10 til 20 ganger så mye syre, som et oppløs-ningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til 110°C.
Videre kan esteren oppvarmes til 60-150"C, fortrinnsvis 100-110"C, under omrøring i 10 til 100 ganger mengden av alkohol svarende til den ønskede esteren i nærvær av en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre, slik at esteren kan omvandles til en annen ønsket ester.
I tilfellet med en karboksylsyre (dvs. R<2> er hydrogen), kan den, om ønsket, forestres slik at man får en ønsket ester (dvs. R<2> er alkyl). Denne forestringsreaksjonen kan gjen-nomføres ved i og for seg kjent fremgangsmåte, såsom f.eks. ved anvendelsen av tionylklorid med alkohol, kondensa-sjonsmiddel (f.eks. dicyklokarbodiimid) med alkohol, eller alkylhalogenid med alkoholat. I tilfellet med en karboksylsyre kan den videre anvendes i form av et farmakologisk akseptabelt salt, såsom natrium- eller kaliumsalt.
Begge utgangsmaterialer (II) og (III) er beskrevet i japansk patentsøknad 79993/1987 og japansk utlegningsskrift 57/203067.
Den fremstilte forbindelsen (I) kan isoleres og renses ved en kjent fremgangsmåte som f.eks. konsentrasjon, pH-omvandling, overføring til et annet oppløsningsmiddel, ekstraksjon med et oppløsningsmiddel, krystallisasjon, rekrystallisasjon, fraksjonert destillasjon, kromatografi, osv.
Når forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som et farmasøytisk legemiddel, gis den til dyr innbefattende mennesker i form av et farmasøytisk preparat inneholdende 0,1 til 99,5%, fortrinnsvis 0,5 til 90%, av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk og inert bærer, eller administreres som sådan uten en bærer.
Eksempler på anvendelige bærere er ett eller flere faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer eller andre hjelpemidler for farmasøytisk bruk. Det er ønskelig at det farmasøytiske preparatet administreres i en enhetsdose-form. Det farmasøytiske preparatet kan administreres via munnen, vev, lokalt (f.eks. på huden) eller i rektum. Naturligvis velges den farmasøytiske formen slik at den er egnet for hver administreringsmåte. Oral administrering er f.eks. spesielt foretrukket.
Dosen som en behandling for infeksjonssykdommer reguleres hensiktsmessig ved å ta hensyn til pasientens tilstand (f.eks. alder, kroppsvekt, osv.), administreringsmåte, og type og grad av sykdommen som skal behandles, men den ligger vanligvis i området fra 50 til 1000 mg av forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse/person/dag, og den utgjør fortrinnsvis 100 til 300 mg. I visse tilfeller kan en lavere dose være tilstrekkelig, mens i andre tilfeller en høyere dose kan være påkrevet. Det er foretrukket å admini-strere legemidlet oppdelt, f.eks. 2 eller 3 ganger pr. dag.
Foreliggende oppfinnelse skal illustreres nærmere ved arbeidseksempler som viser fremstillingen av forbindelsene med formel I og forsøkseksempler ved anvendelse av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1.
Etyl 6-fluor-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-l-piperazinyl]-4-okso-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karboksylat.
Etyl 6-fluor-l-metyl-4-okso-7-(1-piperazinyl )-4H-[l,3]tiaze-to[3,2-a]kinolin-3-karboksylat (3,88 g) og 1,23 g kaliumbikarbonat ble suspendert i 20 ml N,N-dimetylformamid, 2,38 g 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksolen-2-on ble tilsatt med isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Etter reaksjon ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum ved 50°C, og resten ble ekstrahert med kloroform inneholdende en liten mengde metanol. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (kloroform-metanol/silikagel), slik at man fikk 3,32 g ønsket produkt. Smeltepunkt 241-243°C (dekomponer ing).
Elementanalyse for C23<H>24FN3O5S
Beregnet (*) C:56,43 H:4,94 N:8,58
Funnet (%) C:56,13 H:4,99 N:8,26
IR (KBr) v (cm-<1>) : 1820, 1720 (karbonyl),
NMR (CF0CO0D) (ppm)
1,51(3H, COOCH2CE3, t), 2,31(3H, CH3
, s ), 2,35(3H, , d) 3,40~4,30(8H, proton i piperazinring, m), 4 ,55(2H » s ), 4,65(2H, C00CH2CH3, q), 6,5l(lH,
<,> q) ,
7,05(1H, 8-proton, d), 8,11(1H, 5-proton, d).
Eksempel 2.
6-fluor-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-l-piperazinyl]-4-okso-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karboksylsyre.
6-fluor-l-metyl-4-okso-7-(1-piperazinyl)-4H-[l,3]tiaze-to[3,2-a]kinolin-3-karboksylsyre (2,5 g) og 1,52 g kaliumbi-
karbonat ble suspendert i 40 ml N,N,-dimetylformamid, 1,52 g 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksolen-2-on ble tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble omrert i 3 timer. Etter reaksjonen ble blandingen inndampet i vakuum ved 60°C, resten ble helt i isvann, uoppløselig stoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann, lufttørket, de resulterende råkrystallene ble rekrystallisert fra kloroform-metanol (10:1) og 2,05 g av det ønskede produktet ble oppnådd. Smeltepunkt 138-140°C (dekomponering).
Elementanalyse for C21H2oFN306S-1 2/3H20
Beregnet {%) C:51,32 H:4,79 N:8,55
Funnet (#) C:51,39 E:4,94 N:8,30
IR (KBr) v (cm-<1>) : 1815, 1700
NMR (CF3C02D) (ppm)
2,31(3H,
, t), 2,35(3H, , d), 3 ,40~4 ,30(8E, proton i piperazinring, n),
i
4,55(2H,
I
, s), 6,55(1H,
<,> q)<.>
7,05(1H, 8-proton, d) 8,15(1H, 5-proton, d).
Eksempel 3.
6-fluor-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl )metyl-l-piperazinyl] - 4- okso-4E-[l ,3]tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karboksylsyrehydroklorid.
Forbindelsen (500 mg) fremstilt i eksempel 2 ble oppløst i kloroform og 0,5 ml 33% metanolisk saltsyre ble tilsatt. Krystallene som separerte ut fra opplesningen ble samlet ved filtrering, vasket med en liten mengde metanol og deretter med eter, og tørket i vakuum, slik at man fikk 470 mg ønsket produkt, smeltepunkt 234-237°C (dekomponering).
Elementanalyse for C21E20FN306S-EC1'2H20
Beregnet (*) C:47,24 H:4,72 N-.7.87
Funnet (*) C:47,54 E:4,59 N:7,77.
Eksempel 4.
6-fluor-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-l-piperazinyl]-4-okso-4E-[l,3]tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karboksylsyrernetansulfonat.
Produktet i overskriften ble fremstilt på samme måte som i eksempel 3. Smeltepunkt 230-233°C (dekomponering).
Elementanalyse for C21H20FN306S* CH3SO3H- 1I£B20
Beregnet (*) C:45,20 H:4,66 N:7,19
Funnet (%) C:45,14 H:4,50 N:7,01.
Eksempel 5.
6-fluor-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-l-piperazinyl]-4-okso-l-fenyl-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karboksylsyre.
6-fluor-4-okso-l-fenyl-7-(1-piperazinyl)-4E-[l,3]tiazeto-[3,2-a]kinolin-3-karboksylsyre (3,0 g) og 0,88 g kaliumbikarbonat ble suspendert i 50 ml N ,N-dimetylformamid, 1,69 g 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksolen-2-on ble tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Etter reaksjon ble blandingen helt i isvann, krystallene som ble utseparert ble samlet ved filtrering, vasket med vann, tørket i vakuum, og de resulterende råkrystallene ble rekrystallisert fra kloroform-etanol, slik at man fikk 1,3 g ønsket produkt, smeltepunkt 201-202°C (dekomponering).
Elementanalyse for C26H22FN3°6S'3/4H2°
Beregnet (*) C:58,15 E:4,41 N:7,82
Funnet (*) C:58,10 H:4,31 X:7,80
IR (KBr) v (cm-<1>) : 1810,1710
NMR (CF3C02D) (ppm)
i
2.25(3H,
, s), 3,00~4,30(8H, proton i piperazlnring, m), 4,42(2H , s), 6,43(1H, 8-proton, d), 7,25(1H,
I, s), 7,53(5H,ph, s), 8,08(1H, 5-proton,d).
Eksempel 6.
Etyl 6-fluor-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-l-piperazinyl]-4-okso-l-fenyl-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karboksylat.
Etyl 6-fluor-4-okso-l-fenyl-7-(1-piperazinyl)-4H-[l,3]-tlazeto[3,2-a]kinolin-3-karboksylat (3,Og) og 0,82 g kallum-bikarbonat ble suspendert i 50 ml X,X-dimetylformamid, 1,58 g 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksolen-2-on ble tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Etter reaksjon ble blandingen helt i isvann og krystallene som ble separert ut ble samlet ved filtrering. De ble deretter oppløst i kloroform, oppløsningen ble vasket med vann, og inndampet/tørket i vakuum. Den resulterende oljeformige resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel/metanol-kloroform [1:50]), slik at man fiki 2,47 g ønsket produkt, smeltepunkt 223-226°C (dekomponering).
Elementanalyse for C28<H>26FN3°6S,%E2°
Beregnet (%) C:59,99 H:4,85 X:7,50
Funnet (%) C:60,10 H:5,04 X:7,34
NMR (CF3C02D) (ppm)
1,54(3H, C00CH2CH3, t), 2,25(3H,
, d), 2,28(3H, -CH3> s), 3 ,10~4,20(8H, proton i piperazinring, m), 4,47(2H , s), 4,65(2H, C00CH2-CH3, <q>), 6,45(1H, 8-proton, d), 7,28(1H,'
, s),
7,55(5H, ph, s), 8,10(1E, 5-proton, d).
På tilsvarende mate måte ble følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 7. 6 ,8-difluor-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl )metyl-l-piperazinyl]-4-okso-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt 255'C (dekomponering).
Elementanalyse for C2o<E>i7F2N3O^S
Beregnet (%) C:51,61 H:3,68 N:9,03
Funnet (%) C:51,92 H:3,85 N:8,57
Masseanalyse (C20E17<F>2K3O6S), M<+>:465.
Eksempel 8.
6,8-difluor-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl )metyl-l-piperazinyl] -4 -okso-4H-[l ,3]tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt 168-171°C.
Elementanalyse for C2iH19F2N306S,%H20
Beregnet {%) C:51,63 H:4,13 N:8,60
Funnet (%) C:51,47 H:3,92 N:8,46
Masseanalyse (C2iH1gF2N30^)S), M<+>:479.
Eksempel 9. 6 ,8-difluor-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-l-piperazinyl]-4-okso-l-fenyl-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt 160-161°C (dekomponering).
Elementanalyse for C26H21F2N3O5S
Beregnet (%) C:57,61 H:3,91 N:7,76
Funnet (%) C:57,26 H:3,97 N:7,64
Masseanalyse ( C2é,h21f2n3°6s ) • M<+>:541.
Eksempel 10.
6-fluor-8-metoksy-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-l-piperazinyl]-4-okso-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karl)oksylsyre. Smeltepunkt 158-159°C.
Elementanalyse for C22H22FN307S
Beregnet (%) C:53,76 H:4,51 N:8,55
Funnet (*) C:53,47 E:4,64 N:8,69
Masseanalyse (C22<H>22FN3°7S)» M<+>:529.
Forsøkseksempel.
I det følgende angis resultatet av farmakologiske under-søkelser som viser anvendeligheten av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
1. Måling av minimale vekst-inhiberingskonsentrasjoner (MIC). Forsøksfremgangsmåte: Ifølge en standard fremgangsmåte fra Japan Chemotherapeutic Society [Chemotherapy, 29(1), side 76-79, 1981], ble agarplate-fortynningsfremgangsmåten benyttet og MIC-verdien ble målt. Følgelig ble det anvendt buljong for måling av følsomhet og den bakterielle væsken ble dyrket ved 37°C i 18 timer og ble fortynnet i et omfang på 10<6>CFU/ml ved anvendelse av nevnte medium. Dette ble inokulert på et agarmedium inneholdende legemiddel for måling av følsomheten ved anvendelse av en "microplanter", dyrket ved 37°C i 18 timer, og MIC ble målt. Ofloksacin ble benyttet som sammen-ligning/kontroll. Det fremgår at forbindelsen fremstilt
ifølge foreliggende oppfinnelse viser sterk antibakteriell aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa og både gram-positive og negative bakterier. (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl )metyl-delen til forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse blir lett frigjort i agarmediet. Som et resultat av dette viser dataene ifølge tabell 1 MIC-konsentrasjonene til 6-fluor-l-metyl-3-okso-7-(l-piperazinyl)-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]quinolin-3-karboksylsyre. 2. Terapeutisk virkning på infeksjon i mus.
Forsøksfremgangsmåte: E. coli KC-14 og P. aeruginosa E-2 ble suspendert i 5% mucin og 0,5 ml av suspensjonen ble injisert intraperitoneal t i hammus av stamme ddY (kroppsvekt ca.
20 g; fire uker gamle; 10 mus pr. gruppe). Mengden av bakterie inokulert var 5,1 x IO<4> CFU/mus for E. coli og 7,5 x IO<4> CFTJ/mus for P. aeruginosa. Legemidlet ble gitt oralt og ut fra overlevelsesraten etter 1 uke ble ED50 beregnet ved hjelp av en "Probit" metode. Som sammenligning/kontroll ble ofloksacin benyttet. Resultatet er angitt i tabell 2.
> Det fremgår at forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har sterk terapeutisk effekt på infeksjonssykdommer i mus.
Det er åpenbart fra omtalen og resultatene ovenfor at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive ved langt mindre doser enn de konvensjonelle antibakterielle midlene, ikke bare overfor P. aeruginosa, men også overfor både gram-positive og nevative bakterier og de viser et vidt antibakterielt spektrum.
Oral virksomhet på systemiske infeksjoner i mus
ED50 (mg/kg)
Tall i ( ) er 95 % konfidensgrenser.
A formel I hvor R er hydrogen
*<2> B formel I hvor R er DMDO = eksempel 2 1 foreliggende oppfinnelse
*<3> C formel II hvor R er hydrogen = NFLX
*<4> D formel II hvor R er DMDO = NFLX-DMDO
Kjemiske strukturer for de undersøkte forbindelsene:
Forsøksfremgangsmåten som er anvendt er den samme som den som er angitt under pkt. 2 med en liten modifikasjon. Denne modifikasjonen er som følger:
Med hensyn på antallet dyr anvendt i en gruppe
under pkt. 2 — 10
I foreliggende forsøk - 7
Inokulerte mengder bakterier:
Under pkt. 2 - 5,1 x IO<4> CFU mus for E.coli 7,5 x IO<4> CFU mus for P.aeruginosa I foreliggende forsøk - 2,5 x IO<5> CFU mus for
både E.coli og P.aeruginosa Administrering av legemiddelet: Under pkt. 2 — 2 timer etter inoku-
lering
I foreliggende forsøk — 1 time etter inoku-lering
Det fremgår fra dataene at forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som er maskert med DMDO er 9,7 ganger så effektiv ved systemiske infeksjoner forårsaket av E.coli som utgangsforbindelsen og 20,0 ganger mer effektiv når infeksjonen skyldes P. aeruginosa. På den annen side er norfloksacin-DMDO bare 2,7 ganger så effektiv som norfloksacin selv mot bånde E.coli og P.aeruginosa. En slik drastisk forbedring av den antibakterielle aktiviteten kan ikke forventes av fagmannen på bakgrunn av teknikkens stand.
Videre er absorpsjon etter oral administrering bedre enn for konvensjonelle legemidler hvorpå de raskt omvandles til aktiv form raskt og viser god terapeutisk effekt.
Videre er forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse svært lite toksiske og kan følgelig anvendes med høy sikkerhet som terapeutiske midler ved systemiske infeksjonssykdommer og lokale sykdommer, såsom infeksjonssykdommer i urin/galleveiene hos pattedyr innbefattende mennesker.
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater av den generelle formelen (I)
hvori
R<1> er hydrogen, C1_3~alkyl eller fenyl som kan være substituert med fluor;
R<2> er hydrogen eller C1_3~alkyl; og
R<3> er hydrogen, fluor eller C1_3~alkoksy,
og farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av den generelle formelen (II),
hvori R<1>, R<2> og R<3> har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse av den generelle formelen (III),
hvori X står for halogen, og eventuelt omvandling av den oppnådde forbindelsen av formel (I), hvori R<2> er alkyl og R<1 >og R<3> er som angitt ovenfor, til en tilsvarende forbindelse av formel (I), hvori R<2> er hydrogen og R<1> og R<3> er som angitt ovenfor,
og eventuelt, omvandling av den oppnådde forbindelsen av formel (I), hvori R<2> er alkyl og R<1> og R<3> har de ovenfor angitt betydningene, til en tilsvarende forbindelse av formel (I), hvori R<2> er alkyl og R<1> og R<3> er som angitt ovenfor,
og eventuelt, omvandling av den oppnådde forbindelsen av formel (I), hvori R<2> er hydrogen og R<1> og R<3> er som angitt ovenfor, til en tilsvarende forbindelse av formel (I), hvor R<2> er alkyl og R<1> og R<3> er som angitt ovenfor,
og eventuelt, omvandling av den oppnådde forbindelsen av formel (I), til et farmakologisk akseptabelt salt.
2 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-fluor-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl )metyl-l-piperazinyl]-4-okso-4H-[l ,3]-tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-fluor-8-metoksy-l-metyl-7-[4-(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl )metyl-l-piperazinyl]-4-okso-4H-[1,3]-tiazeto[3,2-a]-kinolin-3-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28155087 | 1987-11-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884958D0 NO884958D0 (no) | 1988-11-07 |
| NO884958L NO884958L (no) | 1989-05-08 |
| NO177934B true NO177934B (no) | 1995-09-11 |
| NO177934C NO177934C (no) | 1995-12-20 |
Family
ID=17640743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884958A NO177934C (no) | 1987-11-07 | 1988-11-07 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5086049A (no) |
| EP (1) | EP0315828B1 (no) |
| JP (1) | JPH0751579B2 (no) |
| KR (1) | KR950011747B1 (no) |
| CN (1) | CN1024194C (no) |
| AT (1) | ATE74608T1 (no) |
| CA (1) | CA1316925C (no) |
| DE (1) | DE3869907D1 (no) |
| DK (1) | DK172077B1 (no) |
| ES (1) | ES2031569T3 (no) |
| FI (1) | FI88618C (no) |
| IL (1) | IL88303A (no) |
| NO (1) | NO177934C (no) |
| ZA (1) | ZA888186B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3869906D1 (de) * | 1987-11-07 | 1992-05-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
| AU6641190A (en) * | 1989-11-17 | 1991-06-13 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| AU8650791A (en) * | 1990-10-03 | 1992-04-28 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| EP2275141A1 (en) | 1999-03-17 | 2011-01-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tastemasked pharmaceutical compositions |
| KR101088988B1 (ko) * | 2003-04-30 | 2011-12-01 | 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 | 퀴놀린카르복실산 유도체 용매화물의 결정 |
| CN100351258C (zh) * | 2003-04-30 | 2007-11-28 | 日本新药株式会社 | 喹啉羧酸衍生物溶剂化物的结晶 |
| JPWO2005073239A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2008-01-10 | 日本新薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体の精製方法 |
| CN1321997C (zh) * | 2004-03-03 | 2007-06-20 | 刘玉辉 | 一种稳定的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备抗感染药物中的应用 |
| CN100360539C (zh) * | 2005-09-23 | 2008-01-09 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 普卢利沙星的制备方法 |
| CN101003540A (zh) * | 2006-01-18 | 2007-07-25 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种抗感染化合物和用途 |
| WO2007082472A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory | Anti-infective quinolone compound, preparation method thereof and use thereof |
| US20110034690A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure prulifloxacin |
| EP2137194A2 (en) * | 2007-03-14 | 2009-12-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystals of prulifloxacin |
| WO2009093268A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of highly pure prulifloxacin |
| CN101565428B (zh) * | 2009-06-02 | 2011-06-29 | 重庆科瑞制药有限责任公司 | 普卢利沙星的制备方法 |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| CN102093393B (zh) * | 2009-12-15 | 2014-03-26 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种制备普卢利沙星及其中间产物的方法 |
| CN101768172B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-04-18 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法 |
| CN102198135B (zh) * | 2010-03-22 | 2013-05-08 | 北京联木医药技术发展有限公司 | 一种新型稳定的普卢利沙星盐酸盐在制备抗感染药物中的应用 |
| GB2498107A (en) * | 2010-06-30 | 2013-07-03 | Cipla Ltd | Crystalline form of prulifloxacin and processes for its preparation |
| CN114751873A (zh) * | 2022-04-25 | 2022-07-15 | 扬州市普林斯医药科技有限公司 | 一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57203067A (en) * | 1981-06-10 | 1982-12-13 | Kanebo Ltd | Novel quinolinecarboxylic acid derivatives, their preparations, and antibacterial agent comprising them as active ingredient |
| JPS59227887A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ナフチリジン誘導体 |
| US4659734A (en) * | 1983-08-15 | 1987-04-21 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Olinecarboxylic acid derivatives |
| DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS63107990A (ja) * | 1986-05-14 | 1988-05-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3881146T2 (de) * | 1987-09-22 | 1993-10-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Thiazetidin-Derivate. |
| DE3869906D1 (de) * | 1987-11-07 | 1992-05-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
-
1988
- 1988-10-19 JP JP63263568A patent/JPH0751579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 EP EP88117810A patent/EP0315828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 DE DE8888117810T patent/DE3869907D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-26 ES ES198888117810T patent/ES2031569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 AT AT88117810T patent/ATE74608T1/de active
- 1988-11-01 ZA ZA888186A patent/ZA888186B/xx unknown
- 1988-11-04 DK DK616388A patent/DK172077B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-05 CN CN88107689A patent/CN1024194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 NO NO884958A patent/NO177934C/no unknown
- 1988-11-07 CA CA000582460A patent/CA1316925C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 KR KR88014591A patent/KR950011747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 FI FI885128A patent/FI88618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 IL IL88303A patent/IL88303A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-08 US US07/682,434 patent/US5086049A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1316925C (en) | 1993-04-27 |
| KR890008150A (ko) | 1989-07-10 |
| NO884958D0 (no) | 1988-11-07 |
| CN1024194C (zh) | 1994-04-13 |
| DK172077B1 (da) | 1997-10-13 |
| FI885128A0 (fi) | 1988-11-07 |
| CN1033055A (zh) | 1989-05-24 |
| JPH0751579B2 (ja) | 1995-06-05 |
| DK616388A (da) | 1989-05-08 |
| DE3869907D1 (de) | 1992-05-14 |
| ZA888186B (en) | 1989-07-26 |
| FI88618B (fi) | 1993-02-26 |
| JPH01294680A (ja) | 1989-11-28 |
| AU608911B2 (en) | 1991-04-18 |
| ES2031569T3 (es) | 1992-12-16 |
| EP0315828A1 (en) | 1989-05-17 |
| NO177934C (no) | 1995-12-20 |
| US5086049A (en) | 1992-02-04 |
| ATE74608T1 (de) | 1992-04-15 |
| FI885128A (fi) | 1989-05-08 |
| IL88303A0 (en) | 1989-06-30 |
| EP0315828B1 (en) | 1992-04-08 |
| DK616388D0 (da) | 1988-11-04 |
| KR950011747B1 (en) | 1995-10-09 |
| AU2467388A (en) | 1989-05-11 |
| IL88303A (en) | 1993-05-13 |
| NO884958L (no) | 1989-05-08 |
| FI88618C (fi) | 1993-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO177934B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater | |
| RU2049779C1 (ru) | Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность | |
| JPH054968A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| KR880002353B1 (ko) | 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법 | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| US6114352A (en) | Quinolinone derivative and anti-allergic agent with said quinolinone derivative as the active ingredient | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| EP0286089B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, a composition comprising the same, process for preparing the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments | |
| JP2777661B2 (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| EP0088734B1 (en) | A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0315827B1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
| JPH0848629A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 | |
| KR0131999B1 (ko) | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100222081B1 (ko) | 7-[3-아미노메틸-4-(z)-치환된 옥심]피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| KR100222082B1 (ko) | 7-(3-아미노메틸-4-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP2666320B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
| KR0150742B1 (ko) | 신규한 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR0167486B1 (ko) | 6-메틸-5-아미노 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR0120278B1 (ko) | 7-(4-아미노-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR20020058036A (ko) | 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도 | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| US3969342A (en) | Derivatives of penicillanic acid and compositions containing them |