CN102093393B - 一种制备普卢利沙星及其中间产物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备普卢利沙星的方法。制备普卢利沙星的方法包括使式(6)化合物与尤利沙星在还原剂存在下与进行反应；本发明也涉及作为中间产物的式(6)化合物及其制备方法，其制备方法包括将化合物4经水解反应，形成化合物5，化合物5再经氧化反应制得。本发明提供的制备方法工艺较简单，重现性好，使用的原料和试剂容易获得且毒性小，杂质含量少，适合工业化生产。

Description

一种制备普卢利沙星及其中间产物的方法
技术领域
本发明涉及一种普卢利沙星的制备方法，涉及新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，它是用于制备普卢利沙星的中间体，还涉及制备该新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物的方法。
背景技术
普卢利沙星(Prulifloxacin，式1)为日本新药公司与明治制果公司共同进行开发研制的喹诺酮类药物，2002年10月8日由日本新药公司和明治制果公司共同在日本上市。普卢利沙星为第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对以绿脓杆菌(也称铜绿假单胞菌)为首的革兰氏阴性菌抗菌能力强，可用于全身感染的治疗。临床试验的结果表明，本品在临床治疗的效果，以感染性肠炎、化脓性疾患、胆道感染和妇科感染症为最佳，其次在呼吸道感染症、尿路感染症、外科领域感染症与眼科感染症等感染疗效也很好。普卢利沙星是尤利沙星(Uliflourxacin，式2)的前体药物，具有口服吸收好，在体内无积蓄，脑脊液中无分布，副作用小，半衰期长(8～9小时)等优良的药动性质，因此备受关注。
Figure G2009102629943D00011
目前，尤利沙星的合成大多按文献Journal of Medicinal Chemistry，3 5，4727(1992)以及Journal of Heterocyclic Chemistry，34，1773(1997)的路线进行，反应条件容易实现，反应步骤较短，所用的原料国内均有工业品出售，因此普卢利沙星的制备大多数以尤利沙星的烷基化反应途径为主
中国专利CN1024194C报道了普卢利沙星的如下工艺路线：
Figure G2009102629943D00021
中国专利CN1199975C报道了普卢利沙星的如下工艺路线：
Figure G2009102629943D00022
以上两篇文献报道的路线不可避免地会有氨基的双取代副产物以及氨基和羧基的双烷基化副产物，这些杂质较难除去，严重影响这些工艺的工业化价值。
本发明有效克服了以上工艺缺点，提供了一条工业化前景较好的新颖的制备普卢利沙星的工艺路线。
发明内容
本发明首先提供一种普卢利沙星的新的制备方法，同时提供一种新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，它是用于制备普卢利沙星的中间体，另外还提供制备该新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物的方法。
本发明涉及的一个方面是制备式1的普卢利沙星的方法，该方法包括：将式6的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物与尤利沙星在惰性溶剂和还原剂存在下进行反应。合成路线如Scheme 1所示。
Figure G2009102629943D00023
所述惰性溶剂包括但不限于：二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇一种或多种的组合。优选的惰性溶剂是二氯甲烷。
所述的还原剂包括但不限于：硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。优选的还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
反应温度没有特别限制，通常为10～100℃，较佳地为30～50℃。
反应时间没有特别限制，通常为1～24小时，较佳地为1～5小时。
本发明也涉及可用作合成中间体的式6的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，该化合物如结构式所定义。
本发明的另一个方面是制备式6的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，合成路线如Scheme2所示
Figure G2009102629943D00031
包括以下步骤：
1.化合物3经取代溴化反应，形成化合物4。
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括氯苯、四氯化碳等惰性溶剂。
溴化试剂没有特别限制，可采用本领域常规的溴素、溴代琥珀酰亚胺(NBS)及其他溴化试剂。一种优选的溴化试剂是NBS。
可用的引发剂包括但并不限于：过氧苯甲酰、或偶氮二丁腈，优选过氧苯甲酰。
反应温度没有特别限制，通常为25～100℃，较佳地为70～90℃。
反应时间没有特别限制，通常为1～24小时，较佳地为2～5小时。
2.化合物4经水解反应，形成化合物5。
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括但并不限于：1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是四氢呋喃和水的混合物(两者的混合比例为1∶1至5∶1)。
可使用的水解试剂包括但并不限于：无机酸或者无机碱。无机酸优选硫酸、盐酸，无机碱选自碳酸钙、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。一种优选的水解试剂是碳酸钙。
反应温度没有特别限制，通常为50～100℃，优选在回流温度下进行。
反应时间没有特别限制，通常为1～48小时，较佳地为3～24小时。
3.化合物5经氧化反应，形成化合物6
在该步骤中，可采用的惰性溶剂包括但并不限于：二氯甲烷、氯苯、四氯化碳、氯仿或其组合。一种优选的惰性溶剂是二氯甲烷。
可使用的氧化剂包括但并不限于：或二氧化锰。优选的氧化剂是二氧化锰。
反应温度没有特别限制，通常为10～100℃，较佳地为50～70℃。
反应时间没有特别限制，通常为1～24小时，较佳地为3～10小时。
本发明提供的普卢利沙星合成方法，工艺较简单，重现性好，使用的原料和试剂容易获得且毒性小，适合工业化生产，制备得到的普卢利沙星收率稳定且纯度高，杂质含量低(HPLC测定可小于1.5％)。
本发明提供的式6的的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，除可作为制备普卢利沙星的中间体外，也可作为用于于制备普卢利沙星类似物的中间体。
本发明制备得到的普卢利沙星可用于治疗感染性疾病。
具体实施方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目。元素分析用Elementa Vario EL III型元素分析仪测定；质谱用Agilent1 100 LC-MS质谱仪测定；HPLC为岛津系统。
实施例1化合物4(DMDO-Br)的制备
在装有温度计、球形冷凝管的500mL三口瓶中，将DMDO((4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮)，15.8g，0.14mol)、AIBN(偶氮二异丁腈，2.2g)溶于氯苯(100mL)中，将体系温度预热至70℃，分三批加入NBS(30.5g，0.17mol)，维持体系内温90-110℃，加完NBS后，反应10分钟，冷却体系至0～10℃，保温搅拌1小时，过滤除去不溶物，滤液冷藏待用，直接用于下一步反应(HPLC：85.6％)
实施例2化合物5的制备
三口瓶中，化合物4(上步反应溶液，含化合物4为119.0mmol)溶于四氢呋喃(200ml)，然后加入CaCO3(42.1g，421mmol)和水(200ml)，混合物加热回流，TLC板监测反应。反应完毕，过滤，浓缩。残留物加CH2Cl2(90ml)和H2O(100ml)搅拌溶解，分液，水相CH2Cl2(50ml×2)萃取，干燥，浓缩得12.37g粗产物，乙酸乙酯(25ml)重结晶得黄色针状晶体，即化合物5(10.8g)，HPLC测定的纯度为98.7％，产率为60.0％(从化合物3的DMDO合并计算)。
实施例3化合物6的制备
将化合物5(5.6g，43.3mmol)溶于氯苯(270ml)中，加入MnO2(34.7g，398.9mmol)，混合物60℃搅拌，反应完毕，过滤，滤饼氯苯(60ml)洗涤。滤液浓缩，得浅黄色固体状的化合物6(5.1g)，产率92.0％。
实施例4  普卢利沙星的合成
在1L三颈瓶中加入化合物2(10.5g；30.0mmol)，甲醇(60mL)，化合物6(3.8g，30.0mmol)，分批加入NaHB(OAc)3(9.5g，45.0mmol)，室温下反应3h，监测反应完全，停止反应，调节pH值6～7，旋除溶剂，加三氯甲烷(200mL)溶解，水洗(400mL×1)，有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得黄色固体11.1g，产率：80.0％。MS：461。

Claims (6)

1.一种制备普卢利沙星的方法，其特征在于使下式6表示的化合物与尤利沙星在还原剂和有机溶剂存在下进行反应：
Figure FDA0000408701550000011
所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的制备普卢利沙星的方法，其特征在于所述的还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
3.根据权利要求1所述的制备普卢利沙星的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷。
4.一种式6表示的化合物，
Figure FDA0000408701550000012
5.权利要求4所述的化合物在制备普卢利沙星中的用途。
6.一种制备权利要求4所述的化合物的方法，其特征在于将化合物4在选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、水中的一种或多种溶剂中经水解反应，形成化合物5，化合物5再在选自二氯甲烷、氯苯、四氯化碳、氯仿中的一种或多种有机溶剂中经氧化反应，形成化合物6，
Figure FDA0000408701550000013
所述水解反应采用的水解试剂选自无机酸或者无机碱；
所述氧化反应采用的氧化试剂选自DMP、IBX、二氧化锰中的一种或多种；
所述DMP的化学结构为
Figure FDA0000408701550000021
IBX的化学结构为
Figure FDA0000408701550000022
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