CN101070327A - 普卢利沙星及其关键中间体nm441的制备方法 - Google Patents

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刘定明
吴宾
王思清
石卫兵
颜文革
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YABANG CHEMICAL GROUP CO Ltd
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Abstract

本发明提供制备式(1)化合物的方法。其中R结构如图。

Description

普卢利沙星及其关键中间体NM441的制备方法
技术领域:
本发明涉及一制备氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星,及其关键中间体NM441的新方法
背景技术:
喹诺酮类抗菌药是今年迅速发展起来的抗感染药,已占世界抗生素市场的18.5%,平均年增长率为7%,是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。其发展分为4个阶段:第一阶段为发展初期,产品为萘啶酸、吡哌酸,仅有中等抗菌活性,药代动力学及安全性不理想,目前基本属于淘汰品种。第二阶段开始,喹诺酮进入快速发展时期,其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲,已经超过了青霉素族,达到了第一代、第二代头孢菌素的效果,代表药有诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星。第三阶段是进入20世纪90年代以来的新上市产品,与老的氟喹诺酮类化合物相比,药效学上抗菌普扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌、衣原体、支原体及细胞内至病菌,抗菌活性也大大提高,同时药代动力学及安全性也有了很大改善,综合临床疗效达到了新的水平,学术界公认已完全达到了或超过了第三代头孢菌素的效果。第四阶段是指20世纪90年代后期开始研制,并已陆续进入临床试验的最新一代喹诺酮产品,有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰,对大部分致病菌来讲,已经达到或超过了抗菌药物的王牌β-内酰胺类抗生素。
普卢利沙星片剂商品名Quisnon,由日本新药公司和明治制果公司共同研发的新一代氟喹诺酮类抗菌药,于2002年7月31日获准在日本上市。该品对抗革兰氏阴性及阳性菌均具有很好的活性,特别是对绿脓杆菌为首的抗革兰阴性菌的抗菌力强,毒副作用小,口服吸收良好,耐受性好,反复给药在体内无蓄积性是其最显著的特征,因而受到关注。
目前报道的制备普卢利沙星的技术方法均是以3,4-二氟苯基异硫氰酸酯为起始原料制备得到,工艺复杂,原材料价格高,本发明提供的工艺方法以3-氯-4-氟苯基异硫氰酸酯为起始原料制备得到,具有原材料价格便宜易得,工艺简单,成本低的特点。
发明内容:
本发明提供一种制备氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星,及其关键中间体NM441的新方法,其结构如下:
Figure A20061004018500071
其中,R为:
Figure A20061004018500072
该方法包括以下步骤:
步骤1:将初始化合物KCH(COOC2H5)2经烃化反应得到式(3)化合物。
所述初始化合物3-氯-4-氟苯基异硫氰酸酯是已知化合物,可以通过J.Heterocyclic Chem.,29,1117(1992)中的技术制备得到。
所述烃化反应的条件为:采用烃化剂为KCH(COOC2H5)2;反应底物与烃化剂的摩尔配比在1∶1~1∶2之间;反应温度在-10~50℃之间,优选10~45℃;该反应在烃类、醚类或者醇类溶剂中进行,如苯,甲苯,二甲苯,四氢呋喃,二氧六环,乙醇等,优选乙醇。
步骤2:将式(3)化合物经乙酯化反应得到式(4)化合物。
Figure A20061004018500082
所述乙酯化反应的条件为:采用溴乙烷,硫酸二乙酯,原甲酸三乙酯等为乙基化剂,优选硫酸二乙酯;反应底物与酯化剂的摩尔配比在1∶1~1∶2之间;反应温度在-10~50℃之间,优选10~45℃;该反应在烃类、醚类或者醇类溶剂中进行,这里我们选用乙醇。
步骤3:将式(4)化合物经闭环反应得到式(5)化合物。
Figure A20061004018500083
所述闭环反应的条件为:采用芳香烃或卤代芳香烃类作溶剂进行回流,如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等,优选二甲苯;反应温度在110~200℃之间。
步骤4:将式(5)化合物经氯化反应得到化合物(6a)和(6b)。
Figure A20061004018500091
所述氯化反应的条件为:采用N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯等为氯化剂进行氯代,反应底物与氯化剂的摩尔配比在1∶1~1∶5之间,优选1∶1.5;反应温度在20~80℃之间,优选50~80℃;该反应在烃类、卤代烃类溶剂中进行,如正己烷,环己烷,二氯甲烷,三氯甲烷等,优选环己烷。
步骤5:将式(6)化合物经闭环反应得到式(9)化合物。
所述闭环反应的条件为:采用无机碱缚酸剂进行闭环反应,如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠等,优选乙酸钾;反应底物与缚酸剂的摩尔配比在1∶1~1∶10之间,优选1∶3.5;反应温度在50~75℃之间;该反应在醚类溶剂中进行,如四氢呋喃,二氧六环,优选四氢呋喃。
步骤6:将式(9)化合物经水解反应得式(10)化合物。
Figure A20061004018500093
所述水解反应的条件为:采用的无机碱进行水解反应,如氢氧化钾、氢氧化钠等,优选氢氧化钾;反应底物与碱的摩尔配比在1∶1~1∶5之间,优选1∶2.5;应温度在20~80℃之间,优选40~60℃;该反应在醇-水体系中进行,如甲醇-水体系,乙醇-水体系,叔丁醇-水体系,优选叔丁醇-水体系,反应底物与醇-水的质量配比在1∶1∶1~1∶50∶50之间,优选1∶10∶8。
步骤7:将式(10)化合物在缚酸剂存在下进行烃化反应得到式(1)化合物。
Figure A20061004018500101
其中R为:
Figure A20061004018500102
所述烃化反应的条件为:采用烃化剂为无水哌嗪或5-甲基-4甲基哌嗪-1,3-二氧杂环戊烯二酮;反应底物与烃化剂的摩尔配比在1∶1~1∶3.5之间;反应温度在-10~50℃之间,优选0~45℃;该反应在醚类或偶极非质子溶剂中进行,如乙二醇单甲醚,乙二醇单二醚,N,N′-二甲基甲酰胺,N,N′-二甲基乙酰胺,HMPA等,优选N,N′-二甲基甲酰胺。
其中5-甲基-4-甲基哌嗪-1,3-二氧杂环戊烯二酮是已知化合物,可以通过CN200410024277.4中的技术制备得到。
同时,式(9)化合物也可以通过式(5)化合物经以下方法制备。
步骤1:
将式(5)化合物经酰化反应得到式(7)化合物。
Figure A20061004018500111
所述酰化反应的条件为:
步骤1的反应条件为:采用酰氯或酸酐为酰化剂进行酰化,如甲酰氯,乙酰氯,丙酰氯,乙酸酐等,优选乙酸酐;反应底物与酰化剂的摩尔配比在1∶1~1∶3之间,优选1∶1.5;反应温度在-10~50℃之间,优选-5~15℃;该反应在卤代烃类溶剂中进行,如二氯甲烷,三氯甲烷,优选二氯甲烷。
步骤2:
将式(7)化合物经氯代反应得到式(8)化合物。
Figure A20061004018500112
所述氯代反应的条件为:采用    为氯代剂进行氯化,如NCS,磺酰氯等,优选NCS;反应底物与酯化剂的摩尔配比在1∶1~1∶3.5之间,优选1∶1.5;反应温度在0~80℃之间,优选20~50℃;该反应在烃类、卤代烃类溶剂中进行,如正己烷,环己烷,二氯甲烷,三氯甲烷等,优选环己烷。
步骤3:将式(8)化合物经闭环反应得到式(9)化合物。
Figure A20061004018500121
所述闭环反应的条件为:采用无机碱缚酸剂进行闭环反应,如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠等,优选乙酸钾;反应底物与缚酸剂的摩尔配比在1∶1~1∶10之间,优选1∶3.5;反应温度在50~75℃之间;该反应在醚类溶剂中进行,如四氢呋喃,二氧六环,优选四氢呋喃。以上步骤制备式(1)化合物的方法可以通过下列反应方程式加以更详细的说明:
本发明的方法,与现有技术相比,其优点在于,原材料便宜,收率高,反应步骤少,成本低,更能满足大规模生产的需要。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1:[[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]亚甲基]巯钾丙二酸二乙酯(3)
将研细的KOH(90%)66g悬浮于1,4-二氧六环2000ml中,搅拌下在20~30℃于1小时内滴加丙二酸二乙酯170g(1.06mol),其间不断析出白色乳状固体,滴加完毕后再于20~30℃保温搅拌1小时,随即倾入3-氟-4-氯苯基异硫氰酸酯198g(1.06mol),反应放热升温到35℃左右,于45℃保温反应3小时,滤集固体,少许乙醚淋洗,干燥,得目标产物366g(收率:90%)。
实施例2:1-((3-氯-4-氟-苯基)胺基)-1-(乙基硫代)-丙二酸二乙酯(4)
将308.4g(0.8mol)化合物3溶解于DMF1000ml中,搅拌下在20~30℃于1小时内滴加硫酸二乙酯185g(1.2mol),滴加完毕后再于20~30℃保温搅拌1小时,再升温到45℃保温搅拌反应2小时,将反应液倒入4L冰水中,以1000ml*3二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸镁干燥3小时以上,80℃以下减压浓缩至干,得淡黄色油状物258g(收率:85.2%),为目标产物。
实施例3:1-(3-氯-4-氟-苯基)胺-1-(乙基硫代)-亚甲基-丙二酸二乙酯(4)
将乙醇钾(98%)85.7g(1mol)悬浮于无水乙醇1000ml中,搅拌下在20~30℃于1小时内滴加丙二酸二乙酯168g(1.05mol),其间不断析出白色乳状固体,滴加完毕后再于20~30℃保温搅拌1小时,随即倾入3-氟-4-氯苯基异硫氰酸酯187.5g(1mol),反应放热,再于45℃保温反应3小时,冷却降温到25℃滴加硫酸二乙酯200g(1.3mol),滴加完毕后于20~30℃保温搅拌1小时,再升温到45℃保温搅拌反应2小时,将反应液倒入4L冰水中,以1000ml*3二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸镁干燥3小时以上,45℃以下减压浓缩至干,得淡黄色油状物304g(收率:80.3%),为目标产物。
实施例4:6-氟-7-氯-4-羟基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)
将303g(0.8mol)化合物4溶解于二甲苯2000ml中,搅拌升温至回流反应3小时,随后冰水冷却降温到0℃,冲入正己烷2000ml,0℃下搅拌析晶3小时,滤集析出的固体,烘干,得目标产物208g(收率:79%)。
实施例5:6-氟-7-氯-4-羟基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)
将300.4g(0.8mol)化合物4溶解于邻二氯苯1000ml中,搅拌升温至回流反应0.5小时,随后冰水冷却降温到0℃,冲入正己烷2000ml,0℃下搅拌析晶3小时,滤集析出的固体,烘干,得目标产物183g(收率:69.4%)。
实施例6:6-氟-7-氯-1-氯代-4-氧代-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(6a)
6-氟-7-氯-4-氧代-2-(1-氯代乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯(6b)
将33g(0.1mol)化合物5悬浮于正己烷200ml中,搅拌升温至回流,于1小时内缓缓滴加磺酰氯30g(0.22mol)和300ml正己烷的溶液,滴完后减压膜除溶剂至干,残余物柱层析,洗脱剂:(正己烷∶乙酸乙酯=3∶1),得目标产物31.3g(收率:86%)。
实施例7:6-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)噻丁啶并(3,2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)
将32.8g(0.1mol)化合物8溶于THF300ml中,加入无水乙酸钾49g(0.5mol),升温搅拌回流反应3小时,冰水降温到室温,将反应混合物倒入冰水中,滤集析出固体,少许甲醇淋洗,干燥,得目标产物22.5g(收率:75.1%)。
实施例8:6-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)噻丁啶并(3,2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)
将164.8g(0.5mol)化合物5,NCS 80.1g(0.6mol)悬浮于二氯甲烷2000ml中,紫外光照射下搅拌回流1.5小时,减压于40℃以下脱除溶剂至干,固体残余物中加入THF1250ml,无水乙酸钾230g(2.4mol),升温搅拌回流反应3小时,冰水降温到室温,将反应混合物倒入冰水中,滤集析出固体,少许甲醇淋洗,干燥,得目标产物113g(收率:69%)。
实施例9:6-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)噻丁啶并(3,2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)
将164.8g(0.5mol)化合物5悬浮于正己烷1800ml中,搅拌升温至回流,于回流状态下缓缓滴加磺酰氯,滴加时间约1.5小时,滴完后再回流反应4小时,减压于40℃以下脱除溶剂至干,固体残余物中加入THF1250ml,无水乙酸钾230g(2.4mol),升温搅拌回流反应3小时,冰水降温到室温,将反应混合物倒入冰水中,滤集析出固体,少许甲醇淋洗,干燥,得目标产物102g(收率:62.3%)。
实施例10:4-乙酰基-6-氟-7-氯-1-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(7)
将65.9g(0.2mol)化合物5悬浮于二氯甲烷450ml中,搅拌下冰水降温体系到0℃,加入三乙胺30.4g(0.3mol),继续搅拌10分钟,缓缓滴加乙酰氯16.4 g滴完后再于0℃搅拌反应1小时,将反应混合物倒入冰水中,以1N盐酸调节PH值=6~7,有机相水洗,无水硫酸镁干燥,减压脱除溶剂至干,残余物中加入正己烷250ml,搅拌析晶3小时,滤集析出固体,干燥,得目标产物71g(收率:95.6%)。
实施例11:4-乙酰基-2-(1-氯代乙基)硫代-6-氟-7-氯喹啉-3-羧酸乙酯(8)
将37.2g(0.1mol)化合物7悬浮于正己烷200ml中,搅拌升温至回流,于1小时内缓缓滴加磺酰氯30g(0.22mol)和300ml正己烷的溶液,滴完后减压脱除溶剂至干,残余物柱层析,洗脱剂:(正己烷∶乙酸乙酯=3∶1),得目标产物33.4g(收率:82.3%)。
实施例12:6-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)噻丁啶并(3,2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)
将40.1g(0.1mol)化合物8溶于THF300ml中,加入无水乙酸钠41g(0.5mol),升温搅拌回流反应3小时,冰水降温到室温,将反应混合物倒入冰水中,滤集析出固体,少许甲醇淋洗,干燥,得目标产物25.3g(收率:77.3%)。
实施例13:6-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)噻丁啶并(3,2-a)喹啉-3-羧酸(10)
将32.8g(0.1mol)化合物9悬浮于17.1 g(0.3mol)KOH,250ml叔丁醇,85ml水所配置的溶液中,搅拌升温至50℃保温反应1.5小时,将反应混合物冲入到1L冰水中,以1N醋酸调节PH=6~7,析出大量类白色固体,滤集析出固体,干燥,得目标产物28.4g(收率:94.8%)。
实施例14:6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1,3)噻丁啶并(3,2-a)喹啉-3-羧酸(1a)
将90g(0.3mol)化合物10,无水哌嗪34.5g,加入到吡啶120g(1.5mol)中,搅拌升温至回流反应12小时,将反应混合物冲入到3L冰水中,滤集固体,干燥,得目标产物  90.3g(收率:86.2%)。
实施例15:6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯二酮)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-(1,3)噻丁啶并(3,2-a)喹啉-3-羧酸(1b)
将90g(0.3mol)化合物10,5-甲基-4-哌嗪甲基-1,3-二氧杂环戊烯二酮65.5g(0.3mol),加入到吡啶120g(1.5mol)中,搅拌升温至回流反应15小时,减压脱除溶剂至干,得普卢利沙星粗品103g,粗品用1∶50的乙睛精制,得普卢利沙星精制品87.6g(收率:63.3%)。

Claims (5)

1、结构如下的式(1)化合物。
Figure A2006100401850002C1
其中R为:
Figure A2006100401850002C2
2、权力要求1的化合物的制备方法,其特征在于经过以下步骤:
步骤1:将初始化合物(2)经烃化反应得到式(3)化合物。
Figure A2006100401850002C3
步骤2:将式(3)化合物经酯化反应得到式(4)化合物。
Figure A2006100401850002C4
步骤3:将式(4)化合物经闭环反应得到式(5)。
Figure A2006100401850002C5
步骤4:将式(5)化合物经氯代反应得到式(6)化合物。
Figure A2006100401850003C1
步骤5:将式(6a)或者式(6b)化合物经闭环反应得到式(9)化合物。
Figure A2006100401850003C2
步骤6:将式(9)化合物经水解反应得到式(10)化合物。
Figure A2006100401850003C3
步骤7:将式(10)化合物经烃化反应得到式(1)化合物。
Figure A2006100401850003C4
其中R为:
Figure A2006100401850003C5
3、权利要求2的制备方法,其特征在于:
其中,式(9)化合物也可以通过式(5)化合物经以下方法制备。
步骤1:将式(5)化合物经乙酰化反应得到式(7)化合物。
Figure A2006100401850004C1
步骤2:将式(7)化合物经氯代反应得到式(8)化合物。
Figure A2006100401850004C2
步骤3:将式(8)化合物经闭环反应得到式(9)化合物。
Figure A2006100401850004C3
4、权力要求2的制备方法,其特征在于:
步骤1的反应条件为:采用KCH(COOC2H5)2为烃化剂,反应底物与烃化剂的摩尔配比在1∶1~1∶2之间,反应温度在-10~50℃之间,该反应在烃类、醚类或者醇类溶剂中进行。
步骤2的反应条件为:采用如溴乙烷、硫酸二乙酯等乙基化剂进行酯化,反应底物与酯化剂的摩尔配比在1∶1~1∶2之间反应温度在-10~50℃之间,该反应在烃类、醚类或者醇类溶剂中进行。
步骤3的反应条件为:采用如甲苯、二甲苯等芳香烃;氯苯、二氯苯等卤代芳香烃作溶剂进行闭环反应,反应温度在110~200℃之间。
步骤4的反应条件为:采用诸如N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯等氯化剂进行氯化,反应底物与氯化剂的摩尔配比在1∶1~1∶5之间,反应温度在20~80℃之间,该反应在烃类、卤代烃溶剂中进行。
步骤5的反应条件为:采用碱作缚酸剂进行闭环,反应底物与缚酸剂的摩尔配比在1∶1~1∶10之间反应温度在50~75℃之间,该反应在醚类溶剂中进行。
步骤6的反应条件为:式(9)化合物在无机碱存在下,在醇-水体系中进行水解,反应底物与无机碱的摩尔配比在1∶1~1∶5之间,反应底物与醇-水的质量配比在1∶1∶1~1∶15∶15之间反应温度在20~80℃之间。
步骤7的反应条件为:采用R为烃化剂,反应底物与烃化剂的摩尔配比在1∶1~1∶3.5之间,反应温度在-10~85℃之间,该反应在偶极非质子溶剂,醚类溶剂或者有机碱类溶剂中进行。
5、权利要求3的制备方法,其特征在于:
步骤1的反应条件为:采用乙酰氯,乙酸酐等为酰化剂进行酰化,反应底物与酰化剂的摩尔配比在1∶1~1∶3之间,反应温度在-10~50℃之间,该反应在烃类、卤代烃类或者醇类溶剂中进行。
步骤2的反应条件为:采用如NCS,磺酰氯等氯化剂进行氯化,反应底物与氯化剂的摩尔配比在1∶1~1∶3.5之间;反应温度在0~50℃之间,该反应在烃类、卤代烃类溶剂中进行。
步骤3的反应条件为:采用无机碱作缚酸剂进行闭环,反应底物与缚酸剂的摩尔配比在1∶1~1∶10之间反应温度在50~75℃之间,该反应在醚类溶剂中进行。
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