CN101857602A - 普卢利沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了普卢利沙星的制备方法，本发明通过利用N-氯代丁二酰亚胺和BF3进行氯代反应，通过生成中间体6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，不但大大提高了收率，而且避免了有毒易于挥发的氯磺酸或磺酰氯的使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及普卢利沙星的制备方法。
背景技术
普卢利沙星是氟喹诺酮类抗菌药，化学名为6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。本品为脂溶性前药，在体内经酯酶水解为ulifloxacin后发挥广谱抗菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、军团菌和衣原体等均有活性。
6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯是合成普卢利沙星的关键中间体，目前主要可通过以下3条路线进行合成。
路线一：
路线二：
路线三：
其中路线一需要高温和使用毒性较大的ClCO2Et，保护-脱保护反应影响了收率；路线二、三虽然是经过了优化改进，反应条件相对温和，但是仍需要用到毒性较大的氯磺酸或磺酰氯，在反应中不但容易造成环境污染，而且整个反应收率较低。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供普卢利沙星的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。
普卢利沙星的制备方法，包括以下步骤：
(1)三氟化硼水溶液加入到化合物和N-氯代丁二酰亚胺中，室温搅拌反应完全后，向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩后得到化合物
(II)；
(2)将化合物和乙酸钠溶于四氢呋喃中，回流反应后，冷却、倾入冰水中，过滤，水洗至中性，丙酮洗涤，干燥得化合物
(3)将化合物加入DMF溶液中，室温搅拌下加入无水哌嗪，搅拌过夜，过滤，固体用乙醚洗涤，50--70℃减压干燥，得化合物
(4)化合物
加入到含有叔丁醇的氢氧化钾水溶液中，50--70℃搅拌反应完全后，减压蒸去叔丁醇，用醋酸中和过量的氢氧化钾，过滤，水洗固体后，再用丙酮和乙醚洗涤，得到化合物
(5)化合物
碳酸氢钾加入DMF溶液中，冰浴下搅拌，滴入含有DMDO-Br的DMF溶液，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌5分钟，撤去冰浴，室温搅拌反应5h，将反应液倒入冰水中，用3％冰醋酸水溶液调节pH至6～7；过滤，固体用丙酮洗涤，干燥，得式化合物
即为普卢利沙星。
在本发明中，叔丁醇的氢氧化钾水溶液优选为100ml溶液中含5gKOH、75ml叔丁醇和25ml水。
在本发明中，化合物
的制备方法并非为现有技术，其制备方法用化学方程式表示为：
有益效果：
本发明中化合物收率比现有技术高，现有技术中收率一般为50-60％，而本发明收率在80％以上，避免了有毒易于挥发的氯磺酸或磺酰氯的使用，不但减少了对操作工人身体的损害，而且是一种环境友好的合成工艺，易于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。
普卢利沙星的制备方法，包括以下步骤：
式I化合物的合成
(a)在反应瓶中，加入3，4-二氟苯胺360g和三乙胺1200ml，冰水浴冷却至-5℃，滴加200ml二硫化碳。滴毕，冷却下搅拌过夜。过滤，滤饼用异丙醚洗涤，室温真空干燥得淡黄色粉末560g，母液放置析晶得170g黄色产物，合并，收率：85.5％；
(b)在反应瓶中，加入530g(a)反应的化合物，900ml二氯甲烷和300ml三乙胺，搅拌下冷却至-6℃，滴加180ml氯甲酸乙酯，滴毕后于室温搅拌反应20分钟，将反应液倾如1Kg冰水中，搅拌均匀，分层，取有机层，水层用300ml二氯甲烷提取一次，合并有机层，依次用300ml的1M稀盐酸溶液洗涤，水洗，最后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，减压蒸馏，收集68-70℃(4mmHg)的馏分，得淡黄色油状产物170g，收率57.4％；
(c)氢氧化钾67.2g悬浮于2500ml 1，4-二氧六环中，搅拌下滴加丙二酸二乙酯192g，搅拌30分钟后，滴加170g(b)反应的化合物，室温搅拌反应18小时，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，干燥得369.4g，直接投入下步反应；
(d)将46.4g(c)反应的化合物悬浮于500ml乙醇中，冰水浴下搅拌滴加硫酸二乙酯18.5g，滴毕室温搅拌反应4小时后升温到50℃搅拌1小时，蒸除溶剂，残余物加水800ml，每次用300ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状物42.3g，直接用于下步反应；
(e)将40g(d)反应的化合物溶于200ml二甲苯中，加热回流4小时，冷却后加入正己烷200ml，过滤，滤饼用正己烷重结晶，得白色晶体11.6克，收率31.2％；
(f)10g式(e)反应的化合物悬浮于20ml乙酸酐中，加入0.5g对二甲氨基吡啶，室温搅拌反应3小时。反应液倾入冰水中，析出晶体，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用正己烷重结晶，得10.4g浅黄色固体，收率：92％
式II化合物的合成
40ml30％三氟化硼水溶液加入到35.5克式I化合物和13.5克的N-氯代丁二酰亚胺中，室温搅拌反应3小时，反应完全后，向反应瓶中加入50ml水，用二氯甲烷30mlX3萃取，合并有机层，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色固体37.0克，收率95.0％。
式III化合物的合成
19.5克式II化合物和乙酸钠24.6克溶于250ml四氢呋喃中，回流反应8小时，冷却后，倾入1000ml冰水中，过滤，水洗至中性，丙酮洗涤，60℃真空干燥，得类白色固体13.2克，收率85％。
式IV化合物的合成
在250ml反应瓶中，加入5g式III化合物，160mLDMF，室温搅拌下加入4.6g无水哌嗪，室温搅拌过夜，过滤，固体用乙醚洗涤，50℃减压干燥，得淡黄色固体4.3g，收率71％。
式V化合物的合成
在250ml反应瓶中加入4.3g式IV化合物，100mlKOH溶液液(5gKOH、75ml叔丁醇、25ml水)，60℃搅拌反应30min，减压蒸去叔丁醇，醋酸中和，过滤，固体水洗，然后用丙酮和乙醚洗涤，得到3.3g淡黄色粉状固体，收率82.5％。
式VI化合物的合成
在50mL反应瓶中，加入2.5g式V化合物，10ml DMF和0.79g碳酸氢钾，冰浴冷却下搅拌，滴入DMDO-Br(1.6g)的DMF溶液10ml，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌5分钟，撤去冰浴，室温搅拌反应5h，将反应液倒入至100ml冰水中，用3％冰醋酸水溶液调节pH至6～7；过滤，固体用丙酮洗涤，80℃减压干燥，得黄色固体3.4g；在250ml反应瓶中，加入3.4g普卢利沙星粗品，加入150ml乙腈，搅拌升温至回流，待固体全部溶解，加入活性碳1.5g，搅拌脱色20分钟，趁热过滤，滤液冷却至4℃左右使析晶，过滤，80℃减压烘约8小时，得淡黄色结晶性粉末1.5g，收率45.4％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (2)
1.普卢利沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)三氟化硼水溶液加入到化合物和N-氯代丁二酰亚胺中，室温搅拌反应完全后，向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩后得到化合物
(II)；
(2)将化合物和乙酸钠溶于四氢呋喃中，回流反应后，冷却、倾入冰水中，过滤，水洗至中性，丙酮洗涤，干燥得化合物
(3)将化合物
加入DMF溶液中，室温搅拌下加入无水哌嗪，搅拌过夜，过滤，固体用乙醚洗涤，50--70℃减压干燥，得化合物
(4)化合物
加入到含有叔丁醇的氢氧化钾水溶液中，50--70℃搅拌反应完全后，减压蒸去叔丁醇，用醋酸中和过量的氢氧化钾，过滤，水洗固体后，再用丙酮和乙醚洗涤，得到化合物
(5)化合物
碳酸氢钾加入DMF溶液中，冰浴下搅拌，滴入含有DMDO-Br的DMF溶液，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌5分钟，撤去冰浴，室温搅拌反应5h，将反应液倒入冰水中，用3％冰醋酸水溶液调节pH至6～7；过滤，固体用丙酮洗涤，干燥，得式化合物
2.根据权利要求1所述的普卢利沙星的制备方法，其特征在于，所述的叔丁醇的氢氧化钾水溶液优选为100ml溶液中含5gKOH、75ml叔丁醇和25ml水。
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