WO2019232664A1 - 一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物 - Google Patents

一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物 Download PDF

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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a class of sulfonyl-substituted furan compounds, or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition containing at least the above-mentioned compound for use in treating an autoimmune disease.
  • Autoimmune diseases are a type of diseases caused by the body's immune response to autoantigens and causing damage to its own tissues.
  • autoimmune diseases such as multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), and rheumatoid arthritis (RA). ), Psoriasis (psoriasis), etc.
  • Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease based on chronic inflammation of the synovium of the joints, which can cause joint swelling and pain, which in turn can lead to cartilage destruction, joint deformities, and eventually disability in varying degrees. Failure to give proper treatment usually results in joint destruction and deformity, and affects patients' quality of life.
  • Psoriasis commonly known as "psoriasis"
  • psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease that is prone to recurrence.
  • the characteristic damage is red pimples or plaques covered with multiple layers of silvery white scales.
  • the incidence is most frequent in young adults and more in men than in women. .
  • the etiology and pathogenesis are not completely clear. Studies have found that the pathogenesis of this disease is related to genetic factors, infection with streptococcus, immune dysfunction, metabolic disorders, and endocrine changes.
  • Psoriasis is a relapsed, refractory disease that causes great physical and mental harm to patients.
  • the invention relates to a new class of sulfonyl-substituted furan compounds, which can effectively inhibit various types of inflammation.
  • the present invention provides a sulfonyl-substituted furan compound and a derivative thereof having an activity of suppressing an autoimmune disease.
  • the purpose of the present invention is to use the compound for treating various autoimmune diseases, or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof.
  • the invention also provides methods and intermediates for preparing the compounds of the invention or their stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and at least one compound of the invention or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the invention also provides a method for treating inflammation, which comprises administering to a host a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, A solvate or a prodrug thereof.
  • a preferred embodiment is the treatment of various inflammations.
  • the invention also provides the compound or a stereoisomer, tautomer, medicament for use in therapy
  • the present invention also provides the compound or a stereoisomer, a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or a prodrug thereof, for preparing a medicine for treating an autoimmune disease.
  • the present invention provides a compound of general formula selected from the compounds of formula I, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, as shown below:
  • R 1 -R 2 are independently selected from one or more of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, containing 1-4 selected from N Substituted or unsubstituted 5-10 membered heterocyclic ring of hetero atom in O, O or S, or substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S, R 1 and R 2 may be fused to form a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group or a substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl group
  • R 3 is independently selected from one or more substituted or unsubstituted C 6-10 aryl groups, substituted or unsubstituted 5-10 membered heterocyclic rings containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S;
  • X is selected from N or O.
  • said substituted means that the corresponding group is replaced by halogen, NH 2 , OH, carbonyl, ester, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkoxy, C 2-6 alkyne Is substituted with one or more of a radical, a C 3-10 cycloalkyl, a C 6-10 aryl, a 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R 1 and R 2 may be fused to form a six-membered ring.
  • the invention also provides a method for preparing the compound, which includes the following steps:
  • Substituted diketone, phenylpropionaldehyde and substituted sodium sulfinate are prepared by reaction at room temperature under an inert atmosphere.
  • the substitution refers to methyl, carbonyl, phenyl, fluorine, chlorine, ester or C 2-6 alkane Oxy substituted.
  • composition comprising the above-mentioned compound as shown in I, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant, carrier or diluent.
  • the dosage form of the composition is selected from plain tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, dispersible tablets, capsules, granules, oral solutions or oral suspensions.
  • the compound represented by I, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can be used for the preparation of a medicament for treating inflammation or an autoimmune disease, said inflammation or
  • the autoimmune disease is selected from: wherein the disease is acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, metastatic melanoma, Kaposi's sarcoma, multiple myeloma, solid tumor, visual neovascularization, and hemangioma in young children , B-cell lymphoma, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple vasculitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, allergic rhinitis, multiple sclerosis, transplant rejection, type I Diabetes, membranonephritis, inflammatory bowel disease, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thyroiditis, cold-temperature lect
  • the invention also provides methods and intermediates for preparing the compounds of the invention, their stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs.
  • the invention also provides a method for treating inflammation (or the use of a compound of the invention or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for treating these diseases)
  • the method includes administering to the host a therapeutically effective amount of at least one compound of the present invention, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof.
  • the invention also provides methods of treating diseases (or the use of a compound of the invention or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for treating these diseases) Including administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula I, wherein the disease is acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, metastatic melanoma, Kaposi's sarcoma, multiple myeloma, solid Tumors, visual neovascularization and infantile hemangiomas, B-cell lymphoma, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple vasculitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, allergic rhinitis , Multiple sclerosis, transplant rejection, type 1 diabetes, membranous nephritis, inflammatory bowel disease,
  • the invention also provides a method for treating a disease, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with other therapeutic agents.
  • the invention also provides the compounds or their stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs for use in therapy.
  • the invention is directed to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and one or more active ingredients.
  • alkyl as used herein includes both branched and straight chain saturated hydrocarbon groups having a specific number of carbon atoms.
  • C 1-10 alkyl (or alkylene) is intended to be C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 and C10 alkyl.
  • C 1-6 alkyl means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkyl group may be unsubstituted or substituted such that one or more of its hydrogen atoms are replaced by other chemical groups.
  • alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene or alkynylene these groups are substituted with one to three alkyl substituents as described above.
  • substituted refers to the replacement of any one or more hydrogen atoms on a specified atom or group with a selected specified group, provided that the general valence of the specified atom is not exceeded.
  • 2 hydrogen atoms on the atom are replaced.
  • Ketone substituents are not present on the aromatic fragments.
  • substituents are named to the central structure. For example, it is understood that when (cycloalkyl) alkyl is a possible substituent, the point of attachment of the substituent to the central structure is in the alkyl moiety.
  • carbocyclic rings include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, pentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, adamantyl, Cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadiene, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane, [2.2.2] bicyclooctane, Fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, anthracenyl, and tetrahydronaphthyl (naphthyl).
  • heteroaryl refers to substituted and unsubstituted aromatic 5- or 6-membered monocyclic groups, 9- or 10-membered bicyclic groups, and 11 to 14-membered tricyclic groups having at least one ring in at least one ring
  • One heteroatom O, S or N
  • the heteroatom-containing ring preferably has 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N.
  • Each ring of a heteroaryl-containing heteroaryl may be Contains one or two oxygen or sulfur atoms and / or from 1 to 4 nitrogen atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is 4 or less, and each ring has at least one carbon atom.
  • Exemplary bicyclic heteroaryl groups include indolyl, benzothiazolyl, benzodioxenyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinyl Phenyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolazinyl, benzofuranyl, chromone, coumarin, benzopyranyl, fluorinyl, quinoxalinyl, indazole Group, pyrrolopyridyl, fluoropyridyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl and the like.
  • phrases "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that, within the scope of sound medical evaluation, are suitable for use in contact with human and animal tissues without additional toxicity, irritation, An allergic reaction or other problem or complication with a reasonably reasonable benefit / risk ratio.
  • prodrugs are preferably administered orally, since hydrolysis under many conditions occurs substantially under the influence of digestive enzymes.
  • Parenteral administration can be used, and the esters are themselves active, in those instances, hydrolysis occurs in the blood.
  • physiologically hydrolyzed esters of compounds of formula I include C 1-6 alkylbenzyl, 4-methoxybenzyl, indanyl, phthaloyl, methoxymethyl, C 1-6 alkanoyloxy -C 1-6 alkyl such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or propoxymethyl, C 1-6 alkoxycarbonyloxy-C 1-6 alkyl, such as methoxycarbonyl-oxymethyl Or ethoxycarbonyloxymethyl, glycyloxymethyl, phenylglycyloxymethyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl ) -Methyl and other well-known physiologically hydrolyzed esters, such as in the fields of pen
  • compositions for oral administration include suspensions, which may contain, for example, microcrystalline cellulose for transmission, alginic acid or sodium alginate as a suspending agent, methyl cellulose as a viscosity enhancer, and the prior art Known sweeteners or flavors; immediate release tablets may contain, for example, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate and / or lactose and / or other excipients, binders Bulking agents, disintegrating agents, diluents and lubricants are those known in the art.
  • the compounds of the present invention can also be delivered orally by sublingual and / or buccal administration, such as compression molding, compressed or lyophilized tablets.
  • compositions for spray or inhalation administration include solutions which may contain benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers that enhance absorption and / or biological activity, and / or other soluble or dispersing agents Such as those known in the art.
  • compositions for rectal administration include suppositories, which may contain, for example, suitable non-irritating excipients, such as cocoa butter, synthetic glycerides or polyvinyl glycols, which are solid at ordinary temperatures, but dissolve and / Or dissolve into the stomach and release the drug.
  • suitable non-irritating excipients such as cocoa butter, synthetic glycerides or polyvinyl glycols, which are solid at ordinary temperatures, but dissolve and / Or dissolve into the stomach and release the drug.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention can be determined by one of ordinary skill in the art and includes, for mammals, exemplary doses from about 0.05 to 1000 mg / kg; 1-1000 mg / kg; 1-50 mg / kg; 5-250 mg / kg 250-1000 mg / kg, depending on the amount of active compound per kilogram of body weight per day, which can be administered in a single dose or in separate divided doses, such as from 1 to 4 times per day.
  • Example 13 In a manner similar to the preparation of Example 13, the following compounds were prepared using only different raw materials.
  • Example 17 1- (5-(((4-chlorophenyl) sulfonyl) (phenyl) methyl) -2-methylfuran-3-yl) ethan-1-one
  • Example 20 1- (5-(((4-methoxyphenyl) sulfonyl) (phenyl) methyl) -2-methylfuran-3-yl) ethan-1-one
  • Example 22 1- (5-(((4-ethylphenyl) sulfonyl) (phenyl) methyl) -2-methylfuran-3-yl) ethan-1-one
  • Example 25 1- (5-(((4-fluorophenyl) sulfonyl) (phenyl) methyl) -2-methylfuran-3-yl) ethan-1-one
  • Serum hemolysin level test Under the sterilization operation, blood was collected from the veins under the chicken wings, placed in a 100 ml vaccine bottle, added with Alsever ⁇ s solution equivalent to five times the volume of chicken blood, and stored in a refrigerator at 4 ° C. Just before use, wash 3 times with sodium chloride injection, the first 2 centrifugal forces are 250g, and centrifuge for 5min, discard the supernatant and the leukocyte layer at the interface, and finally centrifuge again for 450g for 2 consecutive times, and centrifuge for 5min until the hematocrit is constant. According to this value, a 50 ml / L chicken red blood cell suspension was prepared with sodium chloride injection.
  • guinea pig sera were mixed and used as the specific volume concentration when measuring the A value.
  • Kunming mice were randomly divided into groups, and the compounds of the present application were administered at 25, 50, and 100 mg / kg, respectively, and a normal control group and a model group were set up, with 10 mice in each group.
  • the normal control group and the model group were administrated with physiological sodium chloride solution at a rate of 20ml / kg per day, and the remaining groups were administrated with drugs of different concentrations such as physiological sodium chloride solution at a daily rate. kg intragastrically for 7 days.

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Abstract

一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物，其以如下（I）所示： />所述化合物及其衍生物具有消炎免疫活性。

Description

一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物 技术领域
本发明涉及一类磺酰基取代呋喃类化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物。本发明进一步涉及含有至少上述化合物的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。
背景技术
自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的一类疾病。目前国内外对IL-12家族的研究主要围绕自身免疫性疾病，如多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)、银屑病(psoriasis)等。
类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。
银屑病俗称“牛皮癣”，是一种常见的易于复发的慢性炎症性皮肤病，特征性损害为红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑.青壮年发病最多，男性发病多于女性。病因和发病机理未完全明确，研究发现，本病的发病与遗传因素、感染链球菌、免疫功能异常、代谢障碍及内分泌变化等有关。银屑病是复发性、难治性疾病，对患者造成极大的身体上和精神上的伤害。
本发明涉及一类新的磺酰基取代呋喃类化合物，其可有效的抑制各类炎症。
发明内容
本发明提供了一种具有抑制自身免疫性疾病活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物。
本发明目的是所述化合物用于治疗各种自身免疫性疾病，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
本发明也提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药的方法和中间体。
本发明也提供了包括药物上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药的药物组合物。
本发明也提供了治疗炎症的方法，包括根据治疗需要，向寄主施予治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
优选的具体实施方式是治疗各种炎症。
本发明也提供了用于治疗的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上
可接受的盐、溶剂化物或其前药。
本发明也提供了所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、 溶剂化物或其前药，用于制备治疗自身免疫性疾病的药物。
本发明的这些和其它特征将以更详细的方式继续说明。
本发明提供了选自式I化合物的一个通式化合物，或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，如下所示：
Figure PCTCN2018000245-appb-000001
其中
R 1-R 2独立的选自一个或多个氢、氘、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6卤代烷基、取代或未取代的C 2-6烯基、取代或未取代的C 2-6炔基、取代或未取代的C 3-10环烷基、取代或未取代的C 6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基，R 1和R 2可稠合形成取代或未取代的C 6-10芳基或或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基；
R 3独立的选自一个或多个取代或未取代的C 6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环；
X选自N或O。
优选地，其中所述的取代的，指的是相应的基团被卤素、NH 2、OH、羰基、酯基、C 1-6烷基、C 2-6烷氧基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的5-10元杂芳基中的一个或多个所取代。
更优选地，R 1和R 2可稠合形成六元环。
更优选地，所述六元环为环己基或苯环。
优选地，所述取代基为甲基、羰基、苯基、氟、氯、酯基或C 2-6烷氧基。
优选地，选自下述实施例1-实施例34所记载的化合物。
本发明还提供了所述的化合物的制备方法，其包括下述步骤：
取代二酮、苯基丙醛和取代亚磺酸钠在惰性气氛下室温反应制备得到，所述取代指的是被甲基、羰基、苯基、氟、氯、酯基或C 2-6烷氧基取代。
一种组合物，其包括上述如I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的助剂、载体或稀释剂。
优选地，所述组合物的剂型选自素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或口服混悬液。
所述的如I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物可用于用于制备治疗炎症或自身免疫性疾病的药物的用途，所述炎症或自身免疫性疾病选自：其中所述疾病是急性髓性白血病、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、视觉新生血管作用和幼儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮、风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷温凝集素疾病、埃文斯综合症、溶血性尿毒综合症/血栓性血小板减少性紫癜、肉瘤样病、舍格伦综合症、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明也提供了制备本发明化合物、其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明也提供了治疗炎症的方法(或本发明的化合物或其立体异构体、互变异构 体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备治疗这些疾病药物的用途)，包括根据治疗需要，向寄主施予治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
本发明也提供了治疗疾病的方法(或本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备治疗这些疾病药物的用途)，包括根据治疗需要向患者施予治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病是急性髓性白血病、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、视觉新生血管作用和幼儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮、风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷温凝集素疾病、埃文斯综合症、溶血性尿毒综合症/血栓性血小板减少性紫癜、肉瘤样病、舍格伦综合症、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明也提供了治疗疾病的方法，包括根据治疗需要向患者施予治疗有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐，与其它治疗试剂联合使用。
本发明也提供了所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗。
在另一具体实施方式中，式I化合物选自示例化合物或示例化合物的组合或此处的其它具体实施方式。
在另一具体实施方式中，本发明目的在于包括式(I)化合物和一种或多种活性组分的药物组合物。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C 1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C 1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C 2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C 2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
当提到取代烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基，这些基团以如上所述的一到三个取代烷基的取代基。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。当取代基是氧或酮(即＝O)，那么原子上的2个氢原子被取代。酮取代基不存在芳香片段上。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分 离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O) 2H或S(O)H基。
术语“环烷基”指的是环烷基，包括单-、双-或多环体系。C 3-7环烷基目的是包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、还丁基、环戊基、环己基、降冰片基及其类似物。此处用到的“碳环”或“碳环残余”指的是任何稳定3、4、5、6或7-元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13-元双或三环，其可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香性的。这些碳环实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包含于碳环(如[2.2.2]双环辛烷)的定义中.如果没有其它说明，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”，目的是包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非临近碳原子出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。指出的是桥总是将单环转化为双环。当环是桥连的，环的取代基也存在于桥上。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
术语“卤素”或“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O，S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子.含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。式I化合物的盐可以如式I化合物与一定量的酸或碱形成，如等量，在媒介中如在其中盐可沉淀或其水媒介中，然后进行冻干作用。
示例性的酸式加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤素乙酸形成，如三氟乙酸)、 己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如此处提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如甲苯磺酸盐、十一酸盐及其类似物。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱形成的盐(如有机胺)如三烷基胺如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N′-双苄乙二胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似药物上可接受的胺和与氨基酸的盐如精氨酸、赖氨酸及其类似物。碱式含氮基团可与试剂季铵化如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)和其它物质。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药物上可接受的”指的是那些化合物、材料、组合物和/或剂型，在完好的医疗评价范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有额外的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有相称的合理收益/风险比例。
此处用到的“药物上可接受的盐”指的是公开化合物的衍生物，其中父系化合物是以酸或其碱式盐修饰。药物上可接受盐的实例包括但不限于碱式基团如胺的无机或有机酸式盐；和酸式基团如羧酸的碱或有机盐。药物上可接受的盐包括传统的非毒性盐或父系化合物形成季铵盐，如由非毒性无机或有机酸。例如，这些传统的非毒性盐包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸及其类似物。
本发明药物上可接受的盐可由含有碱式或酸式片段的父系化合物，通过常规化学方法合成。通常地，这些盐可由这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量比的适合碱或酸在水或有机溶剂，或其两种混合物中进行制备；通常地，非水媒介如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。
本发明化合物的所有立体异构体是被考虑的，既以混合物或纯或基本纯的形式。立体异构体可包括通过一个或多个手性原子的取代的光学异构体的化合物，以及通过限制旋转一个或多个键(阻转异构体)的光学异构体化合物。本发明化合物的定义包括所有可能立体异构体和其混合物。其尤其包括外消旋形式和具有特别活性的分离光学异构体。通过物理方法拆分外消旋形式，例如分布结晶、分离或立体异构衍生物的结晶或通过手性柱色谱分离。通过常规方法由外消旋盐得到独立的光学异构体如与光学活性的酸形成的盐，然后结晶。
本发明化合物的前药和溶剂化物也是被考虑的。术语“前药”表示化合物，基于施予受体，通过代谢性或化学方法经历化学反应生成式I化合物，和/或盐和/或其溶剂化物。在体内转化以提供生物活性试剂(即式I化合物)的任何化合物是本发明范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成作为前药的生理学可水解酯， 通过在体内水解生成式I化合物自身。这些前药优选口服施予，由于许多条件下的水解基本出现在消化酶的影响下。可使用肠胃外施予，酯自身是活性的，在那些实例中，水解出现在血液中。式I化合物的生理学水解酯实例包括C 1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C 1-6链烷酰氧基-C 1-6烷基如乙酰氧甲基、特戊酰氧甲基或丙氧甲基、C 1-6烷氧羰氧基-C 1-6烷基，如甲氧羰基-氧甲基或乙氧基羰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基和其它使用的熟知的生理学水解酯，例如在盘尼西林和cephalogensporin领域中。这些酯可通过现有技术中已知的常规技术进行制备。多种形式的前药是现有技术中熟知的。
“药物上可接受的载体”一般指的是通常在该领域中接受的，可传递生物活性试剂至动物，尤其是哺乳动物。配制药物上可接受载体，根据本领域普通技术人员所熟知的许多因素。这些包括没有限制被配制的活性试剂的类型和特性；含试剂组合物施予的受体；组合物施予途径；和定向治疗指示。药物上可接受的载体包括水性和非水性液态媒介，以及多种固态和半固态剂型。这些载体包括许多不同组分和添加剂，除了活性试剂之外，这些额外组分由于多种原因包含于配方中，如活性试剂、粘合剂等的稳定性，这是本领域普通技术人员所熟知的。
本发明式I化合物可以治疗症状的任何适合方式施予，取决于位点专一治疗或传递药物的量。局部投药通常优选皮肤相关疾病，癌性或癌性前症状的系统性治疗，但其它传递模式也是考虑的。例如口服施予化合物，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或包括糖浆剂的液体配方形式；局部如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏；舌下给药；脸颊地；胃肠外给药如通过皮下、静脉注射、肌肉注射或胸骨内注射或灌注术(如无菌水或非水溶液或悬浮液)；经鼻的如通过吸入喷雾；局部地如以乳液或软膏形式；经直肠地如以栓剂形式；或脂质体地。可施予含非毒性、药物上可接受赋形剂或稀释剂的剂量单位配方。可以立即释放或延缓释放的形式施予所述化合物。立即释放或延缓释放可以适合的药物组合物获得，在部分延缓释放的实例中，使用设备如皮下移植或渗透泵。
口服施予的示例性组合物包括悬浮液，其可含有如用于传输的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和现有技术中已知的那些甜味剂或调味剂；立即释放的片剂可含有如微晶纤维素、磷酸二钙盐、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂如现有技术中已知的那些。本发明化合物也可通过舌下和/或颊部施予进行口服传递，如压模、压缩或冻干片剂。示例性组合物可包括快速溶解的稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精类。包含在这些配方中也可以是高分子量赋形剂如纤维素
Figure PCTCN2018000245-appb-000002
或聚乙烯二醇(PEG)；有助于粘膜附着的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(如
Figure PCTCN2018000245-appb-000003
)；和控制释放的试剂如聚丙烯酸共聚物(如
Figure PCTCN2018000245-appb-000004
)。也可加入润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂有助于制备和使用。
喷雾法或吸入施予的示例性组合物包括溶液，所述溶液可含有苄基醇或其它适合防腐剂、提高吸收性和/或生物活性的吸收促进剂、和/或其它可溶性或分散性试剂如现有技术中已知的那些。
肠胃外施药的示例性组合物包括注射溶液或悬浮液，其可含有如适合的非毒性、肠胃可接受稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、格林氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其它适合的分散或润湿和悬浮试剂，包括合成的单或甘油二酯类，和脂肪酸包括油酸。
直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含如适合的非刺激性赋形剂，如可可 脂、合成甘油酯类或聚乙烯二醇类，在普通温度下为固体，但溶解和/或溶入肠胃内释放药物。
治疗有效量的本发明化合物可由本领域普通技术人员确定，并对哺乳动物而言包括示例性剂量约从0.05至1000mg/kg；1-1000mg/kg；1-50mg/kg；5-250mg/kg；250-1000mg/kg，按照每天每千克体重的活性化合物量，其可以单一剂量或以单独的分开剂量形式施予，如每天从1到4倍。可以理解的是，对于特别受体的特殊剂量水平和药剂频率可改变病取决于多种因素，包括使用的特殊化合物活性、所述化合物代谢稳定性和作用长度、种族、年龄、体重、一般健康状况、受体性别和饮食、施予模式和时间、排泄速率、药物组合和特殊疾病的严重程度。用于治疗的优选受体包括动物，最优选哺乳种族如人类和家禽动物如狗、猫、马及其类似物。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均购自Sigma Biochemical and Organic Compounds for Research and Diagnostic Clinical Reagents公司。
实施例1：6，6-二甲基-2-(苯基(苯磺酰基)甲基)-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
在25mL的施兰克试管中加入一个搅拌子，再加入5，5-二甲基环己烷-1，3-二酮1a(0.6mmol，1.2当量)，3-苯基丙醛2a(0.5mmol，1.0当量)，苯亚磺酸钠3a(0.7mmol，1.4当量)和TFA(1.0mmol，2.0equiv)于CH 2Cl 2(3mL)中。在室温下，氮气氛围下搅拌反应，至到通过TLC监测2a消耗完毕。接着除去溶剂，粗产物用柱色谱分离(用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)得到纯样品。
Figure PCTCN2018000245-appb-000005
黄色固体，m.p.131-134℃.Yield：81％，160mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.62-7.55(m，3H)，7.46-7.32(m，7H)，6.81(s，1H)，5.39(s，1H)，2.70(s，2H)，2.35(s，2H)，1.11(s，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.4，166.8，146.8，137.4，133.9，130.3，130.1，129.4，129.2，128.8，128.7，121.0，108.5，70.7，51.9，37.3，35.2，28.6，28.5.ESI-MS m/z(％)395(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 23H 22O 4S C，70.03H，5.62；Found：C，69.75H，5.64.
以类似于实施例1的制备方法，仅用不同的原料制备下述化合物.
实施例2：2-(苯基(苯磺酰基)甲基)-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000006
黄色固体，202-205℃.Yield：77％，141mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.61-7.53(m，3H)，7.44-7.29(m，7H)，6.84(s，1H)，2.83-2.80(m，2H)，2.47-2.44(m，2H)，2.14(t，J＝6.4Hz 2H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ194.0，167.7，146.4，137.3，134.0，130.3，130.2，129.3，129.2，128.8，128.7，122.2，108.6，70.6，37.5，23.3，22.4.ESI-MS m/z(％)367(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 20O 4S C，68.83H，4.95；Found：C，68.51 H，4.97.
实施例3：6-苯基-2-(苯基(苯磺酰基)甲基)-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000007
棕色固体，123-126℃.Yield：74％，164mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.60-7.52(m，5H)，7.42-7.22(m，10H)，6.87(s，1H)，5.43(s，1H)，3.54-3.39(m，1H)，3.12-2.91(m，2H)，2.72(d，J＝8.4Hz 2H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ192.6，166.9，147.1，142.2，137.3，134.0，130.3，129.4，129.2，129.0，128.8，128.8，127.4，126.8，126.7，122.1，108.6，70.6，44.8，41.0，31.1.ESI-MS m/z(％)443(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 27H 22O 4S C，73.28H，5.01；Found：C，72.88H，5.04.
实施例4：2-(((4-甲氧苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-6-苯基-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000008
棕色固体，147-150℃.Yield：78％，184mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.51-7.28(m，12H)，6.88-6.83(m，3H)，5.35(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58-3.50(m，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.77(d，J＝8.8Hz 2H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ192.6，166.7，164.0，147.4，142.2，131.5，130.6，130.3，130.2，129.3，129.0，128.7，127.4，126.8，122.1，114.0，108.4，70.9，55.7，44.9，41.1，31.2.ESI-MS m/z(％)473(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 28H 24O 5S 71.17；H，5.12；Found：C，70.86；H，5.15.
实施例5：2-(((4-甲氧苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-6，6-二甲基-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000009
黄色固体，139-142℃.Yield：82％，174mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.51-7.44(m，4H)，7.38-7.31(m，3H)，6.85-6.81(t，J＝9.8Hz 3H)，5.36(s，1H)，3.83(s，3H)，2.71(s，2H)，2.35(s，2H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.5，166.8，163.9，147.2，131.4，130.5，130.3，129.3，128.7，128.7，121.0，108.2，70.9，55.7，51.9，37.3，35.2，28.6，28.5.ESI-MS m/z(％)425(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 24H 24O 5S C，67.90；H，5.70；Found：C，67.55；H，5.72.
实施例6：2-(((4-氯苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-6，6-二甲基-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000010
黄色固体，164-167℃.Yield：80％，172mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.54(d，J＝8.0Hz 2H)，7.46-7.32(m，7H)，6.85(s，1H)，5.38(s，1H)，2.70(s，2H)，2.36(s，2H)， 1.12(s，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.3，166.8，146.5，140.8，135.9，130.7，130.3，129.8，129.5，129.1，128.9，121.1，108.7，70.9，51.9，37.3，35.2，28.6，28.5.ESI-MS m/z(％)429(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 23H 21ClO 4S C，64.41；H，4.94；Found：C，64.10；H，4.96.
实施例7：2-(((4-氯苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-6-苯基-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000011
棕色固体，133-136℃.Yield：79％，188mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.53-7.28(m，14H)，6.93(d，J＝10.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，3.59-3.48(m，1H)，3.19-3.00(m，2H)，2.78(d，J＝9.2，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ192.5，166.9，146.7，142.1，140.9，130.7，130.3，130.2，129.6，129.1，129.0，128.9，127.4，126.8，122.1，108.9，70.9，44.8，41.1，31.2.ESI-MS m/z(％)477(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 27H 21ClO 4S C，67.99；H，4.44；Found：C，67.64；H，4.47.
实施例8：2-(((4-乙基苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-6，6-二甲基-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000012
棕色固体，145-148℃.Yield：83％，175mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.30-7.51(m，7H)，7.20(d，J＝7.6Hz，2H)，6.80(s，1H)，5.36(s，1H)，2.63-2.73(m，5H)，2.34(s，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz 3H)，1.15(s，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.4，166.7，151.1，147.0，134.5，130.3，129.3，129.2，128.6，128.2，121.1，108.3，70.7，51.9，37.3，35.2，28.6，28.5，21.0，14.2.ESI-MS m/z(％)423(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 25H 26NO 4S C，71.06；H，6.20；Found：C，70.73；H，6.23.
实施例9：6，6-二甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000013
棕色固体，168-171℃.Yield：71％，156mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.15(d，J＝8.0Hz 2H)，7.74(d，J＝8.0Hz 2H)，7.39-7.26(m，5H)，6.81(s，1H)，5.43(s，1H)，2.63(s，2H)，2.28(s，2H)，1.04(s，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.3，167.2，150.8，145.7，143.2，130.7，130.3，129.9，129.2，129.0，123.8，121.1，109.2，70.7，51.9，37.3，35.2，28.6，28.5.ESI-MS m/z(％)440(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 23H 21NO 6S C，62.86；H，4.82；N，3.19；Found：C，63.01；H，4.80；N，3.17.
实施例10：2-(((2-氯苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-6，6-二甲基-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000014
棕色固体，160-163℃.Yield：84％，180mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.66(d，J＝8.0Hz 1H)，7.14-7.48(m，8H)，6.80(s，1H)，5.45(s，1H)，2.55(s，3H)，2.32(s，3H)，1.08(s，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.3，166.7，146.8，139.0，135.6，133.9，132.4，131.5，130.4，130.3，129.8，129.4，129.2，128.7，126.3，123.0，108.3，69.9，51.9，37.2，35.1，28.6，28.4，20.5.ESI-MS m/z(％)429(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 20O 4S C，64.40；H，4.93；Found：C，64.09；H，4.95.
实施例11：6-苯基-2-(苯基(邻甲苯磺酰基)甲基)-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000015
棕色固体，136-139℃.Yield：81％，185mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.67(d，J＝8.0Hz 1H)，7.45-7.15(m，13H)，6.89(d，J＝7.2Hz 3H)，5.46(s，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.16-2.95(m，2H)，2.74(d，J＝8.8Hz 2H)，2.55(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ192.5，166.7，147.1，147.1，142.2，142.2，139.0，139.0，135.6，133.9，132.5，131.6，131.3，129.4，128.9，128.7，127.4，126.8，122.1，108.6，70.0，44.9，41.1，31.2，20.5.ESI-MS m/z(％)457(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 28H 24O 4S C，73.66；H，5.30；Found：C，73.31；H，5.33.
实施例12：6，6-二甲基-2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000016
黄色固体，138-140℃.Yield：83％，170mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.32-7.48(m，6H)，7.19(d，J＝8.0Hz 2H)，6.78(s，1H)，5.35(s，1H)，2.71(s，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，2H)，1.12(s，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ195.9，166.7，145.0，134.3，131.8，130.3，129.4，129.3，128.7，127.9，127.6，121.0，108.3，70.7，51.9，37.3，35.2，28.6，28.5，21.0.ESI-MS m/z(％)409(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 24H 24NO 4S C，70.56；H，5.92；Found：C，70.22；H，5.95.
实施例13：1-(2-甲基-5-(苯基(苯磺酰基)甲基)呋喃-3-基)乙-1-酮
在25mL的施兰克试管中加入一个搅拌子，再加入戊烷-2，4-二酮1d(1.2mmol)，3-苯基丙醛2a(1.0mmol)，苯亚磺酸钠3a(1.0mmol)和TFA(10mol％)于CH 2Cl 2(3mL)。在室温下，氮气氛围下搅拌反应，至到通过TLC监测2a消耗完毕。接着除去溶剂，粗产物用柱色谱分离(用石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱)得到纯样品。
Figure PCTCN2018000245-appb-000017
褐色油状液体.Yield：79％，140mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.61-7.55(m，3H)，7.44-7.29(m，7H)，6.84(s，1H)，5.37(s，1H)，3.82(s，3H)，2.39(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.7，159.2，143.7，137.4，133.9，130.3，130.2，129.3，129.2，128.8，128.7，122.6，112.4，70.6，29.2，14.4.ESI-MS m/z(％)355(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 18O 4S C，67.78H，5.12；Found：C，67.49H，5.14.
以类似于实施例13的制备方法，仅用不同的原料制备下述化合物.
实施例14：2-甲基-5-(苯基(苯磺酰基)甲基)呋喃-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018000245-appb-000018
棕色固体，78-81℃.Yield：84％，137mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.61-7.54(m，3H)，7.43-7.27(m，7H)，6.85(s，1H)，5.32(s，1H)，2.48(s，3H)，1.54(s，9H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ162.9，159.3，143.3，137.5，133.8，130.5，130.3，129.3，129.2，128.7，128.6，116.4，113.1，80.8，70.7，28.3，13.8.ESI-MS m/z(％)413(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 23H 24O 5S C，66.97H，5.86；Found：C，66.64H，5.89.
实施例15：2-甲基-5-(苯基(苯磺酰基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯
Figure PCTCN2018000245-appb-000019
棕色固体，103-107℃.Yield：76％，141mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.62-7.55(m，3H)，7.45-7.30(m，7H)，6.86(s，1H)，5.34(s，1H)，3.81(s，3H)，2.50(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ163.9，160.1，143.9，137.5，133.8，130.3，129.3，128.7，128.7，128.2，114.7，112.8，70.6，51.4，13.7.ESI-MS m/z(％)371(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 18O 5S C，64.85H，4.90；Found：C，64.53H，4.92.
实施例16：1-(2-甲基-5-(苯基(邻甲苯磺酰基)甲基)呋喃-3-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000020
棕色油状液体，Yield：71％，131mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.68(d，J＝8.0Hz 1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.34-7.16(m，5H)，6.85(s，1H)，5.41(s，1H)，2.54(s，3H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.7，159.1，143.8，139.1，135.6，133.9，132.4，131.5，130.3，130.3，130.1，129.4，129.3，129.2，128.7，126.3，122.5，112.4，69.9，29.1，20.5，14.3.ESI-MS m/z(％)369(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 20O 4S C，68.46；H，5.47；Found：C，68.15；H，5.49.
实施例17：1-(5-(((4-氯苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-2-甲基呋喃-3-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000021
棕色固体，87-91℃.Yield：77％，150mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.53(d，J＝8.4Hz 2H)，7.44-7.31(m，7H)，6.86(s，1H)，5.36(s，1H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.6，159.4，143.4，140.8，135.9，130.7，130.2，129.5，129.1，128.8，122.6，112.6，107.2，70.7，29.2，14.4.ESI-MS m/z(％)389(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 17ClO 4S C，61.78；H，4.41；Found：C，62.10；H，4.39.
实施例18：甲基2-甲基-5-(苯基(邻甲苯磺酰基)甲基)呋喃-3-羧酸酯
Figure PCTCN2018000245-appb-000022
黄色固体，125-128℃.Yield：70％，135mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.66(d，J＝8.0Hz 1H)，7.45(t，J＝7.6Hz 3H)，7.34(t，J＝7.6Hz 3H)，7.26-7.16(m，2H)，6.85(s，1H)，5.41(s，1H)，3.80(s，3H)，2.55(s，3H)，2.48(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ163.9，160.0，143.9，139.1，135.7，133.8，132.4，131.6，130.3，130.1，129.3，128.7，126.3，114.6，112.7，69.9，51.4，20.5，13.7.ESI-MS m/z(％)385(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 20O 5S C，65.61；H，5.24；Found：65.29；H，5.26.
实施例19：1-(2-甲基-5-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)呋喃-3-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000023
棕色固体，72-75℃.Yield：144mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.40-7.35(t，J＝9.6Hz 4H)，7.26-7.20(m，3H)，7.11(d，J＝8.0Hz 2H)，6.78(s，1H)，5.33(s，1H)，2.43(s，3H)，2.29(s，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.8，159.0，145.0，144.0，134.4，130.5，130.2，129.4，129.2，128.6，122.5，112.3，70.4，29.1，21.6，14.4.ESI-MS m/z(％)369(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 20O 4S C，68.46；H，5.47；Found：C，68.13；H，5.49.
实施例20：1-(5-(((4-甲氧苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-2-甲基呋喃-3-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000024
棕色油状液体，Yield：75％，144mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.50-7.31(m，7H)，6.86(d，J＝6.4Hz 3H)，5.34(s，1H)，3.83(s，3H)，2.53(s，3H)，2.40(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.8，164.0，159.1，144.1，131.4，130.7，130.2，129.2，128.7，128.7，122.5，114.0，112.2，70.7，55.7，29.2，14.4.ESI-MS m/z(％)385(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 20O 5S C，65.61；H，5.24；Found：C，65.29；H，5.26.
实施例21：5-(((4-甲氧苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯
Figure PCTCN2018000245-appb-000025
棕色油状液体，Yield：72％，144mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.42-7.33(m，4H)，7.25(t，J＝7.2Hz 3H)，6.77(s，3H)，5.24(s，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，2.43(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ164.0，163.9，159.9，144.3，131.4，130.7，130.2，129.1，128.8，114.6，113.9，112.5，70.7，55.7，51.4，13.8.ESI-MS m/z(％)401(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 20O 6S C，62.99；H，5.03；Found：C，63.27；H，5.01；
实施例22：1-(5-(((4-乙基苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-2-甲基呋喃-3-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000026
棕色油状液体，Yield：76％，145mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.51-7.43(m，4H)，7.32(t，J＝7.6Hz 3H)，7.22(d，J＝7.6Hz 2H)，6.81(s，1H)，5.32(s，1H)，2.70(q，J ＝7.2Hz 2H)，2.50(s，3H)，2.37(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz 3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.7，159.0，151.1，144.0，134.6，130.5，130.2，129.3，129.1，128.6，128.2，122.5，112.3，70.5，29.1，28.8，15.1，14.3.ESI-MS m/z(％)383(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 22H 22O 4S C，69.09；H，5.80；Found：C，68.75；H，5.83.
实施例23：5-(((4-氯苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-2-甲基呋喃-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018000245-appb-000027
棕色油状液体，Yield：83％，186mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.53(d，J＝8.0Hz 2H)，7.43-7.31(m，7H)，6.80(s，1H)，5.32(s，1H)，2.50(s，3H)，1.54(s，9H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ162.8，159.4，143.0，140.7，136.0，130.8，130.3，130.2，129.4，129.0，128.8，116.5，113.3，81.0，70.8，28.3，13.8.ESI-MS m/z(％)447(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 23H 23ClO 5S C，61.81；H，5.19；Found：C，62.14；H，5.16.
实施例24：5-(((4-氟苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-2-甲基呋喃-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018000245-appb-000028
棕色油状液体，Yield：80％，172mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.62-7.58(m，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.10(t，J＝8.4Hz 2H)，6.81(s，1H)，5.35(s，1H)，2.50(s，3H)，1.54(s，9H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ167.2，164.6，162.8，159.4，143.2，133.3，132.2，132.1，130.4，130.2，129.3，128.7，116.4，116.1(J＝92Hz)，115.1，113.2，80.9，70.8，28.3，13.8.ESI-MS m/z(％)431(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 23H 23FO 5S C，64.17；H，5.39；Found：C，64.50；H，5.36.
实施例25：1-(5-(((4-氟苯基)磺酰基)(苯基)甲基)-2-甲基呋喃-3-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000029
棕色油状液体，Yield：78％，145mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.57-7.61(m，2H)，7.42-7.31(m，5H)，7.10(t，J＝8.4Hz 2H)，6.86(s，1H)，5.35(s，1H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ193.6，167.2，164.7，159.3，143.5，133.4，133.4，132.2，132.1，130.2，129.4，128.8，116.2(J＝88Hz)，112.5，70.8，29.1，14.4.ESI-MS m/z(％)373(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 17FO 4S C，64.50；H，4.60；Found：C，64.81；H，4.62.
实施例26：2-甲基-5-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)呋喃-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018000245-appb-000030
棕色油状液体，Yield：80％，171mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.41-7.47(m，4H)，7.18-7.32(m，5H)，6.79(s，1H)，5.31(s，1H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，1.54(s，9H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ162.9，159.2，144.8，143.5，130.6，130.2，129.3，129.0， 128.7，128.6，116.3，112.9，80.8，70.7，28.3，21.6，13.8.ESI-MS m/z(％)427(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 17FO 4S C，74.43；H，4.09；Found：C，74.07；H，4.11.
实施例27：3-((4-乙酰基-5-甲基呋喃-2-基)(苯基)甲基)戊-2，4-二酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000031
棕色油状液体，Yield：87％，136mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.33-7.23(m，5H)，6.26(s，1H)，4.82(d，J＝11.6Hz 1H)，4.61(d，J＝12.0Hz 1H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，2.20(s，3H)，1.93(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ201.8，201.6，193.9，157.8，152.3，138.1，129.0，128.2，127.7，122.2，107.2，73.0，44.6，30.2，29.1，29.0，14.4；ESI-MS m/z(％)313(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 19H 20O 4C，73.06；H，6.45；Found：C，72.71；H，6.46.
实施例28：3-((4-乙酰基-5-甲基呋喃-2-基)(3，5-二甲基苯基)甲基)戊-2，4-二酮
Figure PCTCN2018000245-appb-000032
棕色油状液体，Yield：84％，143mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.28(s，1H)，6.88(s，1H)，6.26(s，1H)，4.75(d，J＝12.0Hz 1H)，4.61(d，J＝12.0Hz 1H)，2.52(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)，2.21(s，3H)，1.96(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ202.0，201.7，193.9，157.7，152.6，138.5，138.0，129.4，125.9，122.2，107.0，72.9，44.5，30.1，29.1，29.0，21.3，14.4；ESI-MS m/z(％)341(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 24O 4C，74.09；H，7.11；Found：C，73.75；H，7.14.
实施例29：3-(苯基(苯磺酰基)甲基)咪唑[1，2-a]吡啶
Figure PCTCN2018000245-appb-000033
黄色固体，177-180℃.Yield：65％，113mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.08(d，J＝6.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.63-7.30(m，11H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，6.80(t，J＝6.8Hz，1H)，5.71(s，1H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ146.4，137.2，135.5，134.0，130.6，130.1，129.4，129.1，128.9，128.9，126.4，125.1，123.6，118.0，115.9，112.9，67.9.ESI-MS m/z(％)349(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 16N 2O 2S C，68.95；H，4.63；N，8.04；Found：C，68.63；H，4.65；N，8.08.
实施例30：6-氯-3-(苯基(苯磺酰基)甲基)咪唑[1，2-a]吡啶
Figure PCTCN2018000245-appb-000034
黄色固体，m.p.170-173℃.Yield：75％，143mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.52-7.19(m，11H)，7.05(d，J＝9.6Hz，1H)，5.62(s，1H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ144.7，137.0，136.4，134.2，130.4，130.1，129.5，129.1，129.0， 128.9，126.4，121.6，121.3，118.3，116.7，67.6.ESI-MS m/z(％)383(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 15ClN 2O 2S，C，62.74；H，3.95；N，7.32；Found：C，62.35；H，3.97；N，7.35.
实施例31：6-溴-3-(苯基(苯磺酰基)甲基)咪唑[1，2-a]吡啶
Figure PCTCN2018000245-appb-000035
黄色固体，m.p.200-203℃.Yield：62％，132mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.61-7.23(m，12H)，5.65(s，1H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ144.8，137.0，136.2，134.2，130.3，130.1，129.6，129.2，129.0，128.9，128.5，123.7，118.6，116.6，107.9，67.6.ESI-MS m/z(％)427(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 20H 15BrN 2O 2S，C，56.22；H，3.54；N，6.56；Found：C，56.43；H，3.56；N，6.59.
实施例32：8-甲基-3-(苯基(苯磺酰基)甲基)咪唑[1，2-a]吡啶
Figure PCTCN2018000245-appb-000036
黄色固体，m.p.199-202℃.Yield：45％，81mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ7.96(s，1H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54-7.29(m，8H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.70(t，J＝6.8Hz，1H)，5.70(s，1H)，2.57(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ146.6，137.2，134.7，134.0，130.1，129.3，129.1，128.9，128.6，127.8，126.4，123.9，121.3，116.2，112.9，67.9，16.9.ESI-MS m/z(％)363(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 18N 2O 2S C，69.59；H，5.01；N，7.73；Found：C，69.27；H，5.03；N，7.76.
实施例33：6-氯-3-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)咪唑[1，2-a]吡啶
Figure PCTCN2018000245-appb-000037
黄色固体，m.p.135-138℃.Yield：70％，139mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46-7.32(m，7H)，7.17(t，J＝7.2Hz，3H)，5.59(s，1H)，2.37(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ145.4，136.4，134.0，130.5，130.1，129.6，129.5，129.2，128.9，128.7，126.5，126.3，121.6，121.2，118.3，67.6，21.6.ESI-MS m/z(％)397(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 17ClN 2O 2S，C，63.55；H，4.32；Cl，8.93；N，7.06；Found：C，63.24；H，4.34；N，7.09.
实施例34：6-溴-3-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)咪唑[1，2-a]吡啶
Figure PCTCN2018000245-appb-000038
黄色固体，m.p.175-178℃.Yield：68％，150mg. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.50-7.32(m，9H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，5.65(s，1H)，2.37(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ145.4，136.2，134.1，130.5， 130.1，129.6，129.5，129.2，129.0，129.0，128.3，123.7，118.6，107.7，67.6，21.7.ESI-MS m/z(％)441(100)[M+H] +；Anal.Calcd for C 21H 17BrN 2O 2S C，57.15；H，3.88；N，6.35；Found：C，56.87；H，3.90；N，6.39.
生物活性测试：
健康昆明种小鼠、豚鼠和鸡由广东药科大学实验中心提供。
碳粒廓清指标的检测：取小鼠，随机分组，每组10只，分别按照100、25mg/kg施予本申请化合物。对照组给生理氯化钠溶液，1次/d，连续4d，末次给药后1h，于尾静脉注射用生理氯化钠溶液稀释4倍的墨汁10ml/kg。于注射墨汁后30s及6min用特制取血吸管从小鼠眼眶静脉丛取血0.025ml，立刻吹入0.1％Na 2CO 3溶液中，吸管于该液中吸入、吸出数次，以充分洗出吸管壁附着之血液，取血完毕，以0.025ml正常小鼠血溶于2ml，0.1％Na 2CO 3液校零，于分光光度计，在波长675nm处测吸光度(A)，按下式计算吞噬指数(K)及吞噬系数(校正吞噬指数)α：
K＝(lgA 1-lgA 2)/T 1-T 2
Figure PCTCN2018000245-appb-000039
其中，T为时间，W为体质量，WLS为肝脾合重。
血清溶血素水平实验：在灭菌操作下，自鸡翼下静脉采血，置100ml疫苗瓶中，加入相当于鸡血容积5倍的Alsever`s溶液混匀，4℃冰箱贮存。临用时，用氯化钠注射液洗涤3次，前2次离心力为250g，离心5min，弃上清液和界面的白细胞层，最后再连续2次离心450g，离心5min，直至红细胞比容恒定，按此值，用氯化钠注射液配成50ml/L浓度的鸡红细胞混悬液。取3只豚鼠血清混合，测定A值时配成比容浓度使用。取昆明种小鼠，随机分组，分别按照25、50、100mg/kg施予本申请化合物，并设置正常对照组、模型组，每组10只。正常对照组和模型组每天20ml/kg灌胃生理氯化钠溶液，其余各组每天灌胃与生理氯化钠溶液等容量不同浓度药物，本申请化合物按照低、中和高剂量组按20ml/kg灌胃给药，连续7d。于给药第8天，除正常对照组外，各组按0.2ml/只腹腔注射50mg/L鸡红细胞进行免疫，免疫后继续给药7d，末次注射1h后，于眼球后静脉丛取血，分离血清，取血清50μl稀释至5ml，取稀释血清2ml与50mg/L鸡红细胞混悬液0.5ml、100ml/L补体0.5ml混合，在37℃水浴中保温30min后，0℃冰浴中30min，中止反应。离心，取上清液于分光光度计540nm处测A值。另设不加血清的空白管，即50mg/L鸡红细胞混悬液1ml，100ml/L补体1ml混合，在37℃水浴保温30min后，0℃冰浴中30min，中止反应。离心，取其上清液作为比色时调“0”的基准。以A值为指标，比较各组间的差异。
数据处理采用SPSS软件进行数据处理，数据以
Figure PCTCN2018000245-appb-000040
表示，组间均数比较采用单因素方差分析检验。
表1本申请化合物对小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响
Figure PCTCN2018000245-appb-000041
Figure PCTCN2018000245-appb-000042
机体的免疫由特异性免疫和非特异性免疫所组成。单核巨噬细胞是机体最重要的防御系统，主要介导非特异性免疫，单核巨噬细胞的吞噬能力是平衡机体非特异性免疫功能的标志之一。墨汁中的颗粒状异物进人小鼠血液循环后，可迅速被单核细胞清除，主要为肝脏和脾脏中的巨噬细胞所吞噬。当异物量恒定时，其血流中异物的清除率可以反映单核细胞的吞噬功能。吞噬指数代表的就是碳粒的清除速率。因为肝脏与脾脏的重量不同，所以需要对吞噬指数进行校正，校正后的指数称之为吞噬系数，反映的是每单位组织重量的吞噬活性。结果发现本申请化合物可以明显提高小鼠的吞噬系数，说明本申请化合物可以增强正常小鼠非特异性免疫功能.
表2本申请化合物对小鼠血清溶血素水平的影响
Figure PCTCN2018000245-appb-000043
溶血素实际上是初次免疫反应的抗体。溶血素能间接反应抗体生成的多少，而抗体是血清杀灭病原体的重要活性物质，是体液免疫的标志。正常细胞受鸡红细胞免疫后，即可产生抗鸡红细胞抗体(溶血素)，这种抗体在体外与鸡红细胞补体一起温育，即可使鸡红细胞溶解，释出血红蛋白，使溶液呈红色，颜色的深浅，反映了红细胞溶出量的多少，而红细胞溶血与血清中的抗体含量有关。因此，测定其上清液的A值，可间接判断血清中抗体形成的数量，A值越大，说明产生抗体量越多。

Claims (9)

  1. 一种如式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于如下所示：
    Figure PCTCN2018000245-appb-100001
    其中
    R 1-R 2独立的选自一个或多个氢、氘、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6卤代烷基、取代或未取代的C 2-6烯基、取代或未取代的C 2-6炔基、取代或未取代的C 3-10环烷基、取代或未取代的C 6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基，R 1和R 2可稠合形成取代或未取代的C 6-10芳基或或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基；
    R 3独立的选自一个或多个取代或未取代的C 6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环；
    X选自N或O。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：其中所述取代的，指的是相应的基团被卤素、NH 2、OH、羰基、酯基、C 1-6烷基、C 2-6烷氧基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的5-10元杂芳基中的一个或多个所取代。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：R 1和R 2可稠合形成六元环。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：所述六元环为环己基或苯环。
  5. 根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：所述取代基为甲基、羰基、苯基、氟、氯、酯基或C 2-6烷氧基。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于选自下述化合物：
    Figure PCTCN2018000245-appb-100002
    Figure PCTCN2018000245-appb-100003
  7. 权利要求1-5任一所述的化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
    取代二酮、苯基丙醛和取代亚磺酸钠在惰性气氛下室温反应制备得到，所述取代指的是被甲基、羰基、苯基、氟、氯、酯基或C 2-6烷氧基取代。
  8. 一种组合物，其特征在于包括权利要求1-5任一所述的如I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的助剂、载体或稀释剂；优选地，所述剂型选自素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或口服混悬液。
  9. 1-6任一所述的如I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物用于制备治疗炎症或自身免疫性疾病的药物的用途，所述炎症或自身免疫性疾病选自：其中所述疾病是急性髓性白血病、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、视觉新生血管作用和幼儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮、风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷温凝集素疾病、埃文斯综合症、溶血性尿毒综合症/血栓性血小板减少性紫癜、肉瘤样病、舍格伦综合症、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。
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