SE461650B - B -dihydropolyprenylalkoholderivat och farmaceutisk komposition innehaallande detsamma - Google Patents

B -dihydropolyprenylalkoholderivat och farmaceutisk komposition innehaallande detsamma

Info

Publication number
SE461650B
SE461650B SE8303013A SE8303013A SE461650B SE 461650 B SE461650 B SE 461650B SE 8303013 A SE8303013 A SE 8303013A SE 8303013 A SE8303013 A SE 8303013A SE 461650 B SE461650 B SE 461650B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
compounds
solution
water
added
Prior art date
Application number
SE8303013A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8303013D0 (sv
SE8303013L (sv
Inventor
M Yamamoto
S Araki
H Yamamoto
I Yamatsu
T Suzuki
A Kajiwara
Y Suzuki
H Arai
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57089806A external-priority patent/JPS58206517A/ja
Priority claimed from JP10620382A external-priority patent/JPS58225014A/ja
Priority claimed from JP18364282A external-priority patent/JPS5973513A/ja
Priority claimed from JP18364382A external-priority patent/JPS5973533A/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of SE8303013D0 publication Critical patent/SE8303013D0/sv
Publication of SE8303013L publication Critical patent/SE8303013L/sv
Publication of SE461650B publication Critical patent/SE461650B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

461 650 (b) Den resulterande föreningen med formeln III redu- ceras med användning av ett reduktionsmedel, såsom natríumbor- hydrid, till bildning av en förening med den allmänna formeln CH3 (IIH3 CN I | H-(CH2-C=CH-CH2#š-CH2-CH-- H-COOR (IV) där n och R har de ovan angivna betydelserna. (c) Den resulterande föreningen med formeln IV under- kastas ester- och nitril-hydrolys i närvaro av ett starkt alkali, såsom kaliumhydroxid, till bildning av en förening med den allmänna formeln CH3 CH3 COOH I I I H-(CH2-C=CH-CHí+H- CH2-CH- H-COOH (V) där n har den ovan angivna betydelsen. (d) Den resulterande föreningen med formeln V dekar- boxyleras i närvaro av t ex pyridín och koppar till bildning av en förening med den allmänna formeln 5:53 913 H-(CH2C=CH-CHä+E-CH2-CH-CH2-COOH (VI) där n har den ovan angivna betydelsen. (e) Den resulterande föreningen med formeln VI redu- ceras med användning av ett reduktionsmedel, såsom litium- aluminiumhydrid, vitrit, natríum-bis(2-metoxietoxi)aluminium- hydrid eller liknande, till bildning av en av de önskade föreningarna med formeln I: cn en . n 3 | 3 H-(cn2-c=cH-cn_,_-)í- cnz-cn-cnz-cnzofl (I) där n har den ovan angivna betydelsen. (f) Den alkoholiska hydroxylgruppen i den erhållna föreningen med formeln I omvandlas till en aktiv grupp, såsom en tosyl- eller mesylgrupp, varefter föreningen omsättes med en 461 650 motsvarande alkylalkohol i närvaro av en bas, såsom kalium- hydroxid, till bildning av motsvarande alkyleter. Motsvarande ester kan också framställas genom att föreningen omsättes med en motsvarande alifatisk eller aromatisk acylklorid eller syra- anhydrid.
Framställningsmetod 2 En förening med den allmänna formeln “EHß “ä - H- ( CHZ-æcn-cnz-»ñ- cH2-c-cn3 ( II J där n är ett heltal från 5 till 7, underkastas en Wittig-Homer- -reaktion tillsammans med tríetylfosfonoättiksyra i närvaro av en bas till bildning av en förening med den allmänna formeln CH3 l CH3 H-(caz-c=cH-cH¿+;-ca I 2-C=CH-COOCZHS (VII) där n har den ovan angivna betydelsen.
Den resulterande föreningen med formeln VII hydroly- seras med användning av en bas, såsom kaliumhydroxid, till bildning av en förening med den allmänna formeln eH3 HCH3 I H-(CH2-C=CH-CHj+H-CH2-C=CH-COOH (VIII) där n har den ovan angivna betydelsen.
Föreningen med formeln VIII reduceras sedan med använd- ning av metallískt natrium eller liknande till bildning av en förening med den allmänna formeln oH3 çn3 H-(cH2-c=cH-cH¿fi;;-cnz-ca-cflz-coon (vx) Motsvarande alkohol och derivat därav kan framställas på det sätt som beskrives under framställningsmetod 1. 461 650 Framställningsmetod 3 En förening med den allmänna formeln clzn3 o n H- ( cH2-c=cH-cH2-ä-n- CH2-c-cH3 (II) där n är ett heltal från 5 till 7, underkastas en Wittig-Homer- -reaktion tillsammans med dietylfosfonoacetonitril i närvaro av en bas till bildning av en förening med den allmänna formeln “fflß 912 H-(CH2-C=CH-CH2-)-r CH2-C=CH-CN (IX) där n har den ovan angivna betydelsen.
Den resulterande föreningen med formeln IX reduceras med användning av ett reduktionsmedel, såsom metalliskt magnesium, i ett blandat lösningsmedel, såsom metanol plus THF, till bildning av en förening med den allmänna formeln ÉH3 ÉH3 H-(CH2-C=CH-CH2')T1_ CH2- H-CHZ-CN (X) där n har den ovan angivna betydelsen.
Föreningen med formeln X hydrolyseras sedan med använd- ning av t ex kaliumhydroxid till bildning av en förening med den allmänna formeln CH3 en3 | H-(CH2-C=CH-CH§+š-CH2-CH-CH2-COOH (VI) Man arbetar därefter på samma sätt som beskrives under framställningsmetod 1 för framställning av motsvarande alkohol och derivat därav.
Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition, vilken innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare och en farmaceutískt verksam mängd av ett 6,Y-dihydropolyprenylalko- holderivat med den allmänna formeln 5 461 650 CH3 CH3 I I H-(CH2~C=CH-CH2+E-CH2-CH-CH -CH OR (I) 2 2 där n är ett heltal från 5 till 7, och R betecknar en väte- atom, en lågalkylgrupp, en alifatisk acylgrupp eller en bensoylgrupp.
Den ovan angivna farmaceutiska kompositionen är verksam såsom profylaktiskt, terapeutiskt medel för humana och animala sjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar och såsom fylaktiskt medel mot humana och animala infektionssjukdomar.
Immunologin har gjort anmärkningsvärda framsteg under senare år, och olika sjukdomar tros nu bero på bristfälligt immunförsvar. Såsom exempel på sjukdomar beroende på brist- fälligt immunförsvar kan man nämna cancer, mikrobism, astma, reumartrit och autoímmun sjukdom.
Förutom enkel mikrobism beroende på blott och bar invasion av patogena bakterier, har ökningen av komplicerad mikrobism innefattande olika fundamentala besvär blivit ett allvarligt problem. Mikrobism framkallad av cancer är t ex ett av de besvärligaste kliniska problemen. Cancer medför en minsk- ning av allmän och lokal motståndskraft, och komplicerade och sekundära sjukdomar inträffar i ett lättinfekterat tillstànd.
Infektioner på grund av cancer antager ofta formen av infek- tioner i andningsorganen, urinvägarna, placenta och huden i det inledande skedet och resulterar vanligtvis i lunginflammation och sepsis i det slutliga skedet. Mekanismen för infektioner beroende på tumörer är vanligen följande.
Vid utveckling av leukemi, malignt lymfom eller cancer försämras funktionen av normala vävnader och celler, särskilt lymfatiska celler och granulocytceller, så att en patient lätt blir infekterad och utsättes för samtidiga infektions- sjukdomar. I ett dylikt fall resulterar administrering av anti- bíotika icke i ett fullständigt botande, utan vanligtvis er- hàlles sådana problem som upprepad infektion, mikrobiell substítution eller svårbehandlad infektion. Ett fullständigt botande kan sålunda icke förväntas vid användning av konven- tionella antibiotika och kemoterapeutiska medel, utan patienten kan botas endast efter förbättring av de biofylaktiska funk- tionerna. Utveckling av läkemedel för förbättring av organis- 461 650 mens biofylaktiska funktioner är följaktligen mycket önskvärd.
Antibiotika har även använts för att bota bakterie- infektioner hos djur, såsom kreatursbesättningar och fjäderfän, och olika antibiotika har minskat antalet och typerna av allvarliga infektionssjukdomar beroende på patogena bakterier.
Missbruk av antibiotika inom boskapsskötseln har emellertid förorsakat allvarliga sociala problem, såsom rester av läke- medel i olika produkter, ökning av antalet läkemedelsresistenta bakterier och mikrobiell substitution. Värddjurets fylaktiska förmåga har sålunda minskats kraftigt och återställande -av funktioner verksamma mot infektionssjukdomar har också för- sämrats, sà att mikrobismen är svår att bota och värddjuret har en tendens att utsättas för förnyad infektion. Spontana infek- tionssjukdomar (opportunistiska infektioner) minskar dessutom kreatursbesättningarnas produktionsförmåga med åtföljande stora förluster. Värddjurets immunologiska egenskaper och biofylak- tiska funktioner måste följaktligen förbättras.
Vid omfattande forskning efter läkemedel som normali- serar de immunologiska funktionerna och förbättrar de bio- fylaktiska funktionerna har man nu överraskande funnit, att de ovan angivna polyprenylföreningarna är verksamma såsom profylaktiskt/terapeutiskt medel för humana och animala sjuk- domar beroende på bristfälligt immunförsvar och särskilt såsom fylaktiskt medel mot humana och animala infektionssjukdomar.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är med andra ord verksamma när det gäller att normalisera humana och animala immunologiska funktioner och förbättra motstándskraften mot infektioner. Föreningarna är sålunda användbara såsom pro- fylaktiskt/terapeutiskt medel för humana och animala sjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar och såsom fylaktiskt medel mot olika infektionssjukdomar.
Hos människor är föreningarna enligt föreliggande uppfinning verksamma mot reumartrit, autoimmun sjukdom, cancer, astma, olika infektionssjukdomar, såsom sepsis, lunginflamma- tion, meningit och andra infektíonssjukdomar framkallade av virus. 461 650 När det gäller djur är föreningarna enligt föreliggande uppfinning verksamma mot diarréer, lunginflammation (SEP, AR, hemofilus, Pasteurella) och TGE hos svin, mot lunginflammation (mykoplasma, hemofilus) och Mareks sjukdom hos fåglar, och mot diarréer, lunginflammation och mastit hos nötkreatur.
Vid botande av humana och animala infektionssjukdomar med hjälp av föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan den terapeutiska verkan förbättras avsevärt genom användning av föreningarna enligt uppfinningen i kombination med antibiotika.
Detta är viktigt, eftersom de ovan nämnda sociala problemen till följd av missbruk av antibiotika också kan lösas.
När det gäller sådana djur som nötkreatur och fjäderfän ökar föreningarna enligt föreliggande uppfinning organismens motståndskraft mot infektioner, och föreningarna är följaktli- gen verksamma såsom grundläkemedel för nyfödda. Föreningarna är dessutom verksamma när det gäller att mildra stress beroende på massuppfödning, transport och liknande, och de är också använd- bara för att förbättra vaccinationseffekt.
Det är följaktligen ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma en ny profylaktisk/terapeutisk kompo- sition för behandling av humana och animala sjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar. Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en ny fylaktisk komposition verk- sam mot humana och animala infektionssjukdomar.
Nedan anges typiska exempel på föreningar med formeln I. Uppräkningen är endast illustrerande och icke begränsande. 3,7,11,15,19,23-hexametyl-6,10,14,18,22-tetrakosapenta- en-1-ol; 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18,22,26-oktako- sahexaen-1-ol; i 3,7,11,15,19,23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,30- -dotriakontaheptaen-1-cl.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begrän- sande exempel. 461 650 Exempel 1 3,7;11,15,19,23-hexametyl-6,10,14,18,22-tetrakosapentaenol En blandning av 40 g 6,10,14,18,22,26-hexametyl-5,9,- 13,17,21,25-heptakosahexaen-2-on, 25 g etylcyanoacetat, 15 g ättiksyra och 500 ml aceton kokades under áterflöde vid 84-85°C och underkastades dehydrokondensation under omrörning. Efter omsättning under 7 h tvättades reaktionsprodukten med vatten, och det organiska skiktet isolerades. Återstoden kyldes_med hjälp av is och omrördes, varvid 100 ml av en etanollösning innehållande 13 g natriumborhydrid tillsattes. Efter avslutad reduktion sönderdelades överskottet av reduktionsmedel med 10-procentig ättiksyra, varefter reaktionsblandningen tvâttades -med vatten och koncentrerades. Koncentratet löstes i 200 ml propylenglykol. Efter tillsättning av 26 g kaliumhydroxid om- rördes lösningen vid 160°C under 3 h. Reaktionslösningen kyldes i is, och efter tillsättning av 100 ml 6 N saltsyra extra- herades den med n-hexan. Det organiska skiktet tvättades med vatten och torkades, varefter produkten koncentrerades. 42 g av en dikarboxylsyra erhàllen såsom oren reak- tionsprodukt löstes i 200 ml pyridin. Efter tillsättning av 1 g kopparpulver kokades lösningen under återflöde i 2 h för âstadkommande av dekarboxylering. Pyridin avlägsnades genom vakuumdestillation, och 100 ml vatten och 300 ml n-hexan till- sattes. Kopparpulvret avlägsnades genom vakuumfiltrering, och 200 ml 1 N HCl sattes till filtratet. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och koncentrerades.
Koncentratet renades till en färglös, oljig produkt genom kolonnkromatografi på silikagel. Härvid erhölls 30 g 3,7,11,15,19,23-hexametyl-6,10,14,18,22-tetrakosapentaensyra.
Under iskylning och omrörning sattes denna produkt droppvis till 300 ml av en etersuspension av 4 g litiumalu- miniumhydrid. Efter kontinuerlig omrörning av suspensionen under 30 min tillsattes i tur och ordning 4 ml vatten, 4 ml 15-procentig natriumhydroxidlösning och 12 ml vatten. De ut- fällda kristallerna avfiltrerades och tvättades två gånger med 200 ml eter. Filtratet koncentrerades, och koncentratet renades till en färglös, oljig produkt genom kolonnkromatografi på 461 650 sílikagel. Härvid erhölls titelföreningen, dvs 3,7,11,15,19,23- -hexametyl-6,10,14,18,22-tetrakosapentaenol.
Produkten hade följande fysikalisk-kemiska egenskaper.
Elementaranalys för C30H52O: Beräknat: C 84,04; H 12,23% Funnet: C 84,06; H 12,23% IR-spektrum (nujol):vmaxcm_1- 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR-spektrum: 6(CDCl3): _ 5,07 (m, SH), 3,65 (t, J=7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 2,59 (s, 15H), 1,1-1,8 (m, ßñ), 0,90 (d, J=7 Hz, 3H) Mass-spektrum (M/E): 428 Exempel 2 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18,22,26-oktakosahexaenol 82 g 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-2,6,10,14,18,22,26- oktakosaheptaensyra löstes i 1 l n-amylalkohol, varpå 74 g metalliskt natrium tillsattes portionsvis under kraftig omrör- ning av lösningen. Sedan det metalliska natriumet hade löst sig fullständigt, hälldes reaktionslösningen i isvatten och sur- gjordes genom tillsättning av 300 ml 6 N saltsyra. Lösningen extraherades sedan med 1 1 n~hexan, varpå extraktet tvättades med vatten, torkades och koncentrerades. Härvid erhölls 38 g färglös, oljig 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18,22,26- -oktakosahexaensyra såsom oren produkt. Produkten sattes dropp- vis till 500 ml av en etersuspensíon av 10 g litiumalumínium- hydrid under iskylning och omrörning. Efter fortsatt omrörning under 30 min tillsattes i tur och ordning 10 ml vatten, 10 ml av en 15-procentig natriumhydroxidlösning och 30 ml vatten. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades tvâ gånger med 200 nü. eter. Filtratet. koncentrerades, och koncentratet renades genom kolonnkromatografi på silikagel. Härvid erhölls titelföreníngen, dvs 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18;- 22,26-oktakosahexaenol, såsom en färglös, oljig produkt.
Produkten hade följande fysikalisk-kemiska egenskaper. 461 650 10 Elementaranalys för C35H6OO: Beräknat: C 84,61; H 12,17% Funnet: C 84,60; H 12,18% m-1: IR-spektrum (nujol):vmaxc 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR-spektrum: 6(CDCl3): 5,07 (m, GH), 3,65 (t, J=7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 22H), 1,67 (S, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J=7 Hz, sa) - Mass-spektrum (M/E): 496 - Exempel 3 3,7,11,15,19,23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,30-dotria- kontaheptaenol 21 g 3,7,11,15,19,23,27,31-oktametyl-2,6,10,14,18,22,- 26,30-dotriakontaoktaenonitril löstes i 250 ml metanol och 100 ml THF, varefter 24 g metalliskt natrium tillsattes- Reaktions- lösningen omrördes vid rumstemperatur under 30 min och kyldes i is, när skumbildning och värmeutveckling inträffade. Efter reaktion under 2 h tillsattes 500 ml 6 N saltsyra, och reak- tíonsprodukten extraherades med 500 ml n-hexan. Det organiska skiktet koncentrerades, och koncentratet :enades genom kolonn- kromatografi på silikagel. Härvid erhölls 16 g 3,7,11,15,19,- 23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriakontaheptaenonit- ril.
Den resulterande föreningen löstes i 100 ml propylen- glykol, och efter tillsättning av 12 g kaliumhydroxid omrördes lösningen vid 160°C under 3 h. Reaktionslösningen kyldes med is, och efter tillsättning av 100 ml 6 N saltsyra extraherades den med n-hexan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och koncentrerades, varvid 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31- oktametyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriakontaheptaensyra erhölls såsom oren reaktionsprodukt. Produkten sattes droppvis till 200 ml av en etersuspension av 2 g litiumaluminiumhydrid. Efter fortsatt omrörning under 30 min tillsattes i tur och ordning 2 ml vatten, 2 ml 15-procentig natriumhydroxidlösning och 6 ml 461 650 11 vatten. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades två gånger med 100 ml eter. Filtratet koncentrerades, och koncentratet renades genom kolonnkromatografi på silikagel.
Härvid erhölls 14 g av titelföreningen, dvs 3,7,11,15,19,23,- 27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriakontaheptaenol i en vit, vaxartad form.
Produktens fysikalisk-kemiska egenskaper anges nedan.
Elementaranalys för C4OH68O: Beräknat: C 85,03; H 12,13% Funnet: C 85,04; H 12,12% .
IR-spektrum (nujol):vmaxcm_1' 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR-spektrum: 6(CDCl3): 5,07 (m, 7H), 3,65 (t, J=7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J=7 Hz, 314) Mass-spektrum (M/E): 564 Exempel 4 3,7,11,15,19,23~hexametyl-6,10,14,18,22-tetrakosapentaenyl- -metyleter 4 g 3,7,11,15,19,23-hexametyl-6,10,14,18,22-tetrakosa- pentaenol löstes i 20 ml pyridin, varefter 10 g p-toluensul- fonylkloríd tillsattes. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 2 h. 20 g isvatten tillsattes, och lösningen omrördes under 30 min. Lösningen extraherades där- efter med 100 ml n-hexan. Extraktet tvättades med 1 N saltsyra och därefter med vatten, torkades och koncentrerades. Kon- centratet löstes i 20 ml dioxan.'10 ml natriummetylat (en 28- -procentig metanollösníng) tillsattes, och den resulterande lösningen kokades under återflöde och under omrörning i 4 h.
Reaktionslösningen kyldes i is, och 50 ml 6 N saltsyra till- sattes. Man extraherade med 200 ml n-hexan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och koncentrerades. Kon- centratet renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man erhöll 3 g av titelföreníngen, dvs 3,7,11,15,19,23-hexa- 461 650 12 metyl-6,10,14,18,22-tetrakosapentaenyl-metyleter, såsom en _färglös olja. ~ Produkten hade följande fysikalisk-kemiska egenskaper.
Elementaranalys för C31H54O: Beräknat: C 84,09; H 12,29% Funnet: C 84,09; H 12,30% IR-spektrum (nujol):vmaxcm_1: 2930, 2830, 1650, 1450, 1380 NMR-spektrum: 6(CDCl3): _ 5,08 (m, SH), 3,37 (t, J=7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,8- 2,2 (m, 18H), 1,67 (S, 3H), 1,59 (S, 15H), 1,1-1,8 (m, SH), 0,90 (d, J=7 Hz, 3H) Mass-spektrum (M/E): 442 Exemgel 5 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18,22,26-oktakosahexaenyl- -acetat 3,5 g 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18,22,26- -oktakosahexaenol löstes i 20 ml pyridin, varefter 10 ml ättik- syraanhydrid tillsattes. Efter tillsättníng av 20 g ísvatten omrördes lösningen under 1 h, varpå den extraherades med 100 ml n-hexan. Extraktet tvättades med 1 N saltsyra och därefter med vatten, torkades och koncentrerades. Koncentratet renades genom kolonnkromatografi pà sílíkagel, varvid man erhöll 3 g av ti- telföreningen, dvs 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18,- 22,26-oktakosahexaenyl-acetat, såsom en färglös olja.
Produkten hade följande fysikalisk-kemiska egenskaper.
Elementaranalys för C37H62O: Beräknat: C 82,46; H 11,60% Funnet: C 82,45; H 11,60% IR-spektrum (nujol):vmaxcm_1: 2930, 1735, 1650, 1450, 1380 NMR-spektrum: 6 (cDc13) = 5,07 (m, 45), 4,08 (t, J=7 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,8- 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, SH), 0,90 (d, J=7 Hz, 3H) Qi' 461 650 13 Mass-spektrum (M/E): 538 Exempel 6 3,7,11,15,19,23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriakonta- heptaenyl-bensoat 3,2 g 3,7,11,15,19,23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,- 26,30-dotriakontaheptaenol löstes i 20 ml pyridin, varpå 5 g bensoylklorid tillsattes. Lösningen omrördes vid rumstempera- tur under 2 h. Efter tillsättning av 20 g isvatten omrördes lösningen under ytterligare 30 min, varefter den extraherades med användning av 100 ml n-hexan. Extraktet tvättades med 1 N saltsyra och därefter med vatten, torkades och koncentrerades.
Koncentratet renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man erhöll 2,7 g av titelföreningen, dvs 3,7,11,1S,19,- 23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriakontaheptaenyl- -bensoat i en vit, vaxartad form.
Produkten hade följande fysikalisk-kemiska egenskaper.
Elementaranalys för C47H72O2: Beräknat: C 84,37; H 10,85% Funnet: C 84,38; H 10,83% -1 m 2 IR~spektrum (nujol): vmaxc 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380 NMR-spektrum: 6(CDCl3): 7,20~8,15 (m, SH), 5,07 (m, 7H), 4,36 (t, J=7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 26H), 1,67 (S, 3H), 1,59 (S, 21H), 1,1-1,8 (m, SH), 0,90 (d, J=7 Hz, 3H) Mass-spektrum (M/E): 668 Verkan av föreningarna enligt föreliggande uppfinning illustreras i följande experimentella exempel. (1) Fylaktisk verkan (a) Försöksmetod De nedan angivna provföreningarna administrerades intramuskulärt till hanmöss slc:ICR (ålder 6-7 veckor; vikt 22-30 9) i de mängder som anges i nedanstående tabell 1. Efter 24 h ympades mössen subkutant med kliniskt erhållen Escherichia 461 650 14 coli i en mängd av 2,8 x 108 bakterier per mus. Överlevnads- graden bestämdes med hjälp av antalet överlevande pá den 7:e dagen efter ínfekteringen. (b) Provföreningar Förening A: p _ OH 3,7,11,15,19,23-hexametyl-6,10,14,18,22-tetrakosapenta- en-1-ol Förening B: 4 OH 3,7,11,15,19,23,27-heptametyl-6,10,14,18,22,26-okta- kosahexaen-1-ol Förening C: OH 3,7,11,15,19,23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,30- -dotríakontaheptaen-1-61 Kontrollförening: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (c) Resultat De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 1. 461 650 15 Tabell 1 I Överlevnadsgrad efter Provförening Dos 1 vecka; antalet över- levande djur/antalet testade djur Förening A 100 mg/kg 9/10 + 90 (%) Förening B 50 ras/kg 6/10 -» so (fa) 1oo mg/kg 1o/1o »100 (Se) ' Förening C 50 mg/kg 5/10 + 50 (%) ' 100 mg/kg 9/10 + 90 (%) Ingen behandling 1/80 + 1,25 (%) Kontrollförening (MDP) 3,5 mg/kg 4/10 + 40 (%) (2) Fagocytos-ökande verkan av makrofager Varje provtagning administrerades intramuskulärt till hanmöss slc:ICR (ålder 8 veckor; vikt 22-30 g) i en mängd av 100 mg/kg. Efter 24 h genomfördes kol-clearance-test för mät- ning av den fagocytos-ökande verkan av makrofager. Kol- -clearance-testet genomfördes enligt den metod som har beskri- vits av G Biozzi, B Benacerraf och B N Halpern i Brit J Exp Path, 24, 441-457.
De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 2. Värdena på fagocytosförändringen i tabell 2 represen- terar relativa värden i förhållande till halveringstiden för blindprovet, som har satts till 100. 0 Tabell 2 Fagocytos- Provförening Antalet djur Halveringstid förändring (%) (min:s) Ingen behand- 48 8:01 100 ling Förening A 4 5:20 67 Förening B 4 5:15 65 Förening C 4 3:25 43 461 650 16 När fagocytosen ökas, minskar halveringstiden. Vid en minskning av 20% eller mera, dvs när det numeriska värdet är mindre än 80, främjas fagocytosen kraftigt. Bland föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar sålunda föreningarna A, B och C en ytterst kraftig fagocytosökande verkan.
Av de ovan angivna försöksresultaten framgår, att föreningarna enligt föreliggande uppfinning normalíserar de immunologiska funktionerna och ökar motstándskraften mot infektioner. I Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har -en ytterst låg giftighet och är mycket säkra att använda, varför de kan doseras kontinuerligt under långa tidsperioder. Även av detta skäl är föreningarna enligt uppfinningen mycket värdefulla.
När de ovan angivna provföreningarna A, B och C admi- nistreras peroralt till SD-råttor med en vikt av ca 200 g i en mängd av 500 mg/kg, observerades varken dödsfall eller biverk- ningar.
Dosen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning såsom profylaktiskt/terapeutiskt medel mot humansjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar eller såsom fylaktiskt medel mot humana infektionssjukdomar varierar avsevärt beroende på typen av sjukdom och sjukdomens allvarlighet och på typen av den använda föreningen. Till vuxna människor administreras vanligen ca 10-4 000 mg per dygn, företrädesvis 50-500 mg per dygn, antingen peroralt eller parenteralt. När föreningen administreras såsom fylaktiskt medel mot infektionssjukdomar, kan den naturligtvis administreras i kombination med anti- biotika. Såsom exempel på doseringsformer kan man nämna pulver, fina partiklar, granuler, tabletter, kapslar, injektions- preparat osv. Föreningarna enligt uppfinningen beredes till läkemedel på vanligt sätt med användning av vanliga bärare.
Vid framställning av ett fast preparat för peroral administrering sättes t ex ett utdrygningsmedel och eventuellt ett bindemedel, ett desintegreringsmedel, ett smörjmedel, ett färgämne, ett smakämne och liknande till den aktiva föreningen, och blandningen behandlas därefter pá vanligt sätt för fram- ställning av tabletter, belagda tabletter, granuler, pulver, kapslar eller liknande. i) m G3 461 650 17 Såsom exempel pà utdrygningsmedel kan man nämna laktos, majsstärkelse, renat socker, glukos, sorbitol, kris- tallin cellulosa och liknande. Såsom exempel på bindemedel kan man nämna polyvinylalkohol, polyvínyleter, etylcellulosa, metylcellulosa, gummi arabikum, dragant, gelatin, shellack, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylstärkelse, polyvinyl- pyrrolidon och liknande. Exempel på desintegreringsmedel är stärkelse, agar, gelatinpulver, kristallin cellulosa, kalcium- karbonat, natriumvätekarbonat, kalciumcitrat, dextrin, pektin och liknande. Exempel på smörjmedel är magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid, härdad vegetabilisk olja och liknande. Såsom färgämne kan man använda produkter som är godkända för användning i läkemedel. Såsom exempel på smak- ämnen kan man nämna kakaopulver, mentol, aromatiskt pulver, pepparmyntolja, borneol, pulveriserad kanelbark och liknande.
Tabletterna och granulerna kan på lämpligt sätt förses med en sockerbeläggning, en gelatinbeläggning eller liknande.
Vid framställning av ett injektionspreparat sättes ett pH-reglerande medel, en buffert, en stabilisator, ett kon- serveringsmedel, ett solubiliseringsmedel och liknande till den aktiva föreningen, och injektionspreparat för subkutan, intra- muskulär eller intravenös injicering framställes på vanligt sätt . n Läkemedlet enligt föreliggande uppfinning kan också administreras till kreatur och fjäderfän, antingen peroralt eller parenteralt. Peroral administrering genomföres vanligen genom att läkemedlet sättes till fodret. Parenteral admi- nistrering kan åstadkommas genom att man på vanligt sätt framställer ett injektionspreparat, vilket därefter administre- ras parenteralt, intramuskulärt eller intravenöst.
Nedan anges exempel på farmaceutiska kompositioner innehållande 3,7,11,15,19,23,27,31-oktametyl-6,10,14,18,22,26,- 30-dotriakontaheptaen-1-ol (nedan kallad "aktiv förening"), som är en av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. 461 650 18 (1) Kapslar aktiv förening 5 g mikrokristallin cellulosa 80 g majsstärkelse 20 g laktos 22 g polyvinylpyrrolidon 3 g totalt 130 g Komponenterna granulerades på vanligt sätt, och bland- ningen hälldes i 1 000 hårda gelatinkapslar. Varje kapsel innehöll 5 mg aktiv förening. (2) Pulver aktiv förening 50 g mikrokristallin cellulosa 400 g majsstärkelse 550 g totalt 1 000 g Den aktiva föreningen löstes först i aceton och adsor- berades sedan på mikrokristallin cellulosa, varpå cellulosan torkades. Cellulosan blandades sedan med majsstärkelse, och av blandningen framställdes pulver innehållande den aktiva föreningen i 20-faldig utspädning. (3) Tabletter aktiv förening 5 g majsstärkelse 10 g laktos 20 g kalciumkarboximetylcellulosa 10 g mikrokristallin cellulosa 40 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 g totalt 100 g Den aktiva föreningen löstes först i aceton och adsor- berades sedan på mikrokristallin cellulosa, varpå cellulosan torkades. Cellulosan blandades därefter med majsstärkelse, laktos och kalciumkarboximetylcellulosa, och en vattenlösníng 11' I) 461 650 19 av polyvinylpyrrolidon tillsattes såsom bindemedel. Blandningen granulerades på vanligt sätt. Efter tillsättning av talk såsom smörjmedel och blandning, framställdes tabletter om 100 mg av blandningen. Varje tablett innehöll 5 mg aktiv förening. (4) Injektionspreparat aktiv förening 10 g Nikkol HCO-60 (Produkt från 37 g Nikko Chemical Co) sesamolja 2 g natriumklorid 9 g propylenglykol 40 g fosfatbuffert (0,1 M; pH 6,0) 100 ml destillerat vatten till totalt 1 000 ml Den aktiva föreningen, Nikkol HCO-60, sesamolja och hälften av propylenglykolen blandades, och upplösning ástadkoms genom värmning vid ca 80OC. Fosfatbuffert och destillerat vatten innehållande i förväg löst natríumklorid och propylen- glykol upphettades till ca 80°C och sattes till den ovan beskrivna lösningen för framställning av 1 000 ml av en vattenlösning. Den resulterande vattenlösningen hälldes i 2 ml ampuller. Efter värmeförslutning steriliserades ampullerna i värme. Varje ampull innehöll 20 mg aktiv förening.

Claims (3)

461 650 20 P a t e n t k r a v
1. 8,7 -díhydropolyprenylalkoholderivat, k ä n n e - t e c k n a t a v att det har formeln CH3 cH3 I H-(CH2-C=CH-CH2“)'T CHz-CH-CHZ-CHZOR (I) där n är ett heltal från 5 till 7, och R betecknar väte, en lågalkylgrupp, en alifatisk acylgrupp eller en bensoylgrupp.
2. _ ß,y -díhydropolyprenylalkoholderivat enligt krav 1, _k ä n n e t e c k n a t a v att R betecknar väte.
3. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare och en farmaceutiskt verksam mängd av ett 8 ,Y-díhydropolyprenylalko- holderivat med formeln CH3 en3 I H-(CPlZ-CfiCH-CI-Izfiçç- CH2-CH-CH2-CH2OR (I) där n är ett heltal frân 5 till 7, och R betecknar väte, en lågalkylgruPP, en alífatisk acylgrupp eller en bensoylgrupp. Q]
SE8303013A 1982-05-28 1983-05-27 B -dihydropolyprenylalkoholderivat och farmaceutisk komposition innehaallande detsamma SE461650B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57089806A JPS58206517A (ja) 1982-05-28 1982-05-28 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP10620382A JPS58225014A (ja) 1982-06-22 1982-06-22 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364282A JPS5973513A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364382A JPS5973533A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8303013D0 SE8303013D0 (sv) 1983-05-27
SE8303013L SE8303013L (sv) 1983-11-29
SE461650B true SE461650B (sv) 1990-03-12

Family

ID=27467677

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8303013A SE461650B (sv) 1982-05-28 1983-05-27 B -dihydropolyprenylalkoholderivat och farmaceutisk komposition innehaallande detsamma
SE8801515A SE502924C2 (sv) 1982-05-28 1988-04-22 Farmaceutisk komposition innehållande en verksam mängd av 3,7,11,15-tetrametyl-hexadeka-1-en-3-ol eller 3,7,11,15- tetrametyl-1,6,10,14-hexadekatetraen-3-ol
SE8801514A SE502923C2 (sv) 1982-05-28 1988-04-22 Användning av en polyprenylförening för framställning av protylaktiskt/terapeutiskt medel för humana och animala sjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar
SE8801513A SE502922C2 (sv) 1982-05-28 1988-04-22 Användning av en polyprenylförening för framställning av profylaktiskt/terapeutiskt medel för humana och animala sjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8801515A SE502924C2 (sv) 1982-05-28 1988-04-22 Farmaceutisk komposition innehållande en verksam mängd av 3,7,11,15-tetrametyl-hexadeka-1-en-3-ol eller 3,7,11,15- tetrametyl-1,6,10,14-hexadekatetraen-3-ol
SE8801514A SE502923C2 (sv) 1982-05-28 1988-04-22 Användning av en polyprenylförening för framställning av protylaktiskt/terapeutiskt medel för humana och animala sjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar
SE8801513A SE502922C2 (sv) 1982-05-28 1988-04-22 Användning av en polyprenylförening för framställning av profylaktiskt/terapeutiskt medel för humana och animala sjukdomar beroende på bristfälligt immunförsvar

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4624966A (sv)
AT (1) AT389871B (sv)
CA (1) CA1310660C (sv)
CH (1) CH654823A5 (sv)
DE (2) DE3348500C2 (sv)
DK (1) DK171640B1 (sv)
ES (3) ES522789A0 (sv)
FR (5) FR2527597B1 (sv)
GB (7) GB2122610B (sv)
IT (1) IT1164256B (sv)
NL (1) NL194300C (sv)
SE (4) SE461650B (sv)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
JPS6112622A (ja) * 1984-06-29 1986-01-21 Kuraray Co Ltd 造血幹細胞の分化増殖促進剤
JPH0759504B2 (ja) * 1986-01-23 1995-06-28 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコ−ル含有注射剤
US5071879A (en) * 1989-04-28 1991-12-10 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
US5070107A (en) * 1989-04-28 1991-12-03 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
JP3166991B2 (ja) * 1992-08-17 2001-05-14 日清製粉株式会社 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤
US5602184A (en) * 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
SG43833A1 (en) * 1993-12-13 1997-11-14 Lidak Pharmaceuticals Sucrose ester-c20 to c25 alcohol formulations
US5714645A (en) * 1995-10-31 1998-02-03 Kuraray Co., Ltd. Process for producing all trans-form polyprenols
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols
US6440980B1 (en) * 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
US5952392A (en) * 1996-09-17 1999-09-14 Avanir Pharmaceuticals Long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides in the treatment of burns and viral inhibition
CA2269680A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-18 Pharmacia & Upjohn Company An oil composition of dihydropolyprenols
CA2234326C (en) * 1997-04-25 2001-07-31 Yoshin Tamai Process for preparing polyprenols
US6784207B2 (en) * 2000-08-04 2004-08-31 Roche Vitamins Inc. Phytanic acid derivative compositions
BR0213323A (pt) * 2001-10-16 2005-01-25 Avanir Pharmaceuticals Inibição viral por n-docosanol
US7015022B2 (en) * 2002-06-07 2006-03-21 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mammalian catalase-dependent oxidation processes and methods for stimulating oxidative activities
US20050158329A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
US11110043B2 (en) 2015-11-16 2021-09-07 Wwu Alkenone-based formulations for topical applications

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53145922A (en) * 1977-05-26 1978-12-19 Eisai Co Ltd Remedy for peptic ulcer containing prenyl ketone compound
FR4055M (sv) * 1964-01-20 1966-04-04
GB1459233A (en) 1973-08-29 1976-12-22 Inst Rech Chim Biolog Medicament containing a higher alkanol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals
GB2002231B (en) * 1977-08-10 1982-03-17 Eisai Co Ltd Hypertension treating agent
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
JPS6058209B2 (ja) * 1978-12-01 1985-12-19 エーザイ株式会社 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ルおよびそれからなる血圧降下剤
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0041235B1 (en) * 1980-05-30 1985-02-13 Eisai Co., Ltd. Alpha,beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS5791932A (en) * 1980-11-28 1982-06-08 Kuraray Co Ltd Polyprenyl compound
EP0059258B1 (en) * 1980-12-24 1984-05-30 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases
JPS57106618A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Eisai Co Ltd Anticancer agent consisting of polyprenyl compound
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
DE69325935T2 (de) * 1992-03-17 2000-01-20 Eisai Co Ltd Hautbleichendes Mittel enthaltend Teprenone

Also Published As

Publication number Publication date
ES8507444A1 (es) 1985-09-01
GB2159711A (en) 1985-12-11
ES529754A0 (es) 1985-09-01
ES529753A0 (es) 1985-07-16
GB2159712B (en) 1987-04-01
IT8321364A0 (it) 1983-05-30
SE8303013D0 (sv) 1983-05-27
GB2159710B (en) 1987-04-08
FR2527597B1 (fr) 1989-02-10
US6288128B1 (en) 2001-09-11
ES8406992A1 (es) 1984-09-01
GB2159713A (en) 1985-12-11
GB8314419D0 (en) 1983-06-29
GB2159054A (en) 1985-11-27
GB2159055A (en) 1985-11-27
DE3348500C2 (de) 1998-10-22
ES8506567A1 (es) 1985-07-16
GB2159055B (en) 1987-04-08
ES522789A0 (es) 1984-09-01
SE8801513L (sv) 1988-04-22
SE8801513D0 (sv) 1988-04-22
GB2122610A (en) 1984-01-18
NL8301892A (nl) 1983-12-16
GB8508214D0 (en) 1985-05-09
GB2159711B (en) 1987-04-01
SE502922C2 (sv) 1996-02-19
IT8321364A1 (it) 1984-11-30
SE502924C2 (sv) 1996-02-19
NL194300C (nl) 2001-12-04
GB2159712A (en) 1985-12-11
NL194300B (nl) 2001-08-01
FR2532848A1 (fr) 1984-03-16
FR2527597A1 (fr) 1983-12-02
GB8508218D0 (en) 1985-05-09
GB2159054B (en) 1987-04-08
GB8508219D0 (en) 1985-05-09
FR2532844A1 (fr) 1984-03-16
SE8303013L (sv) 1983-11-29
GB8508217D0 (en) 1985-05-09
SE502923C2 (sv) 1996-02-19
GB8508220D0 (en) 1985-05-09
CA1310660C (en) 1992-11-24
DE3318989A1 (de) 1983-12-01
GB2122610B (en) 1987-04-01
DK239483D0 (da) 1983-05-27
IT1164256B (it) 1987-04-08
SE8801515L (sv) 1988-04-22
AT389871B (de) 1990-02-12
DK171640B1 (da) 1997-03-03
ATA197283A (de) 1989-07-15
SE8801515D0 (sv) 1988-04-22
DK239483A (da) 1983-11-29
SE8801514D0 (sv) 1988-04-22
SE8801514L (sv) 1988-04-22
DE3318989C2 (de) 1996-11-21
FR2569108A1 (fr) 1986-02-21
FR2532844B1 (fr) 1986-10-03
CH654823A5 (fr) 1986-03-14
GB2159710A (en) 1985-12-11
FR2532843A1 (fr) 1984-03-16
FR2532848B1 (fr) 1986-04-11
US4624966A (en) 1986-11-25
FR2569108B1 (fr) 1990-03-02
US6111131A (en) 2000-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE461650B (sv) B -dihydropolyprenylalkoholderivat och farmaceutisk komposition innehaallande detsamma
EP0196222B1 (en) Hypoglycemic agent
US3422196A (en) Utilizing 1 - (3,5 - dihydroxyphenyl)-1-hydroxy - 2 - isopropylaminoethane and salts thereof in the treatment of bronchial spasms
US5047428A (en) Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative
EP0002228B1 (en) Hydroxy naphthoquinone derivatives, their preparations for treating and preventing theileriosis in cattle and sheep, processes for their synthesis; naphthoquinone derivatives
US3176040A (en) Novel 2, 2'-(ethylenediimino)-di-1-butanols
JPS58154538A (ja) アルキルアミノアルコ−ル誘導体、その製造法、並びに該誘導体を有効成分とする新規薬剤
US5280048A (en) β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
JPH10287617A (ja) 新規ジテルペン類及びジテルペン類を有効成分とする抗ウイルス剤
JP2012097003A (ja) ビキシン誘導体及び細胞保護剤
US5658958A (en) β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives effective at mitigating stress in animals
FI62283B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat
JPH05953A (ja) 白内障予防及び治療剤
JPH0228108A (ja) 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
NL9900009A (nl) Beta, gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.
JPS6353968B2 (sv)
JPH0141624B2 (sv)
JPS58206517A (ja) 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
GB2159709A (en) Pharmaceutical compositions of polyprenyl ketones
JPS61254546A (ja) キノン化合物
JPS58225014A (ja) 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JPH0466575A (ja) ２―ニトロイミダゾール誘導体及びそれを含有する抗原虫剤
JPH02330B2 (sv)
JPH03246223A (ja) 抗高脂血症剤および抗動脈硬化症剤
JPH10182672A (ja) 新規有機スズ化合物および抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8303013-0

Format of ref document f/p: F