JPH05953A - 白内障予防及び治療剤 - Google Patents
白内障予防及び治療剤Info
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- JPH05953A JPH05953A JP30797891A JP30797891A JPH05953A JP H05953 A JPH05953 A JP H05953A JP 30797891 A JP30797891 A JP 30797891A JP 30797891 A JP30797891 A JP 30797891A JP H05953 A JPH05953 A JP H05953A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、一般式
【化１】
で表わされるカルボン酸アミド誘導体を有効成分として
含有することを特徴とする白内障予防及び治療剤を提供
する。 【効果】本発明は、各種分類に属する白内障に対し、特
に糖尿病性白内障に対し顕著な予防及び治療効果を有し
ている。
含有することを特徴とする白内障予防及び治療剤を提供
する。 【効果】本発明は、各種分類に属する白内障に対し、特
に糖尿病性白内障に対し顕著な予防及び治療効果を有し
ている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は白内障予防及び治療剤、
より詳しくは特定のカルボン酸アミド誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする白内障予防及び治療剤
に関する。
より詳しくは特定のカルボン酸アミド誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする白内障予防及び治療剤
に関する。
【０００２】
【従来技術とその課題】白内障は、俗に「白そこひ」と
いわれ、一般に水晶体が混濁する疾病である。該疾病は
主に １）老人性白内障、 ２）打撲、刺傷、切傷等の外傷による外傷性白内障、 ３）眼球の非外傷性疾患に続発する併発白内障、 ４）糖尿病患者にみられる糖尿病性白内障、及び ５）先天性白内障 に分類されるが、その原因は未だ解明されていない現状
にある。
いわれ、一般に水晶体が混濁する疾病である。該疾病は
主に １）老人性白内障、 ２）打撲、刺傷、切傷等の外傷による外傷性白内障、 ３）眼球の非外傷性疾患に続発する併発白内障、 ４）糖尿病患者にみられる糖尿病性白内障、及び ５）先天性白内障 に分類されるが、その原因は未だ解明されていない現状
にある。
【０００３】現在、斯かる疾病の治療剤としては、２種
の薬草を主成分とするシネラリア点眼薬、水晶体蛋白変
性作用を防止する等の作用を有するカタリン点眼薬、フ
ァコリジン点眼薬、酸化還元系を調整する等のタチオ
ン、グルタチオン等の他に、内服薬としての唾液腺ホル
モンであるパロチン、チオブロニン等が知られている
が、之等は尚白内障治療薬として改善されるべき問題が
あり、之等に代わる新しい白内障治療薬の開発が望まれ
ている。
の薬草を主成分とするシネラリア点眼薬、水晶体蛋白変
性作用を防止する等の作用を有するカタリン点眼薬、フ
ァコリジン点眼薬、酸化還元系を調整する等のタチオ
ン、グルタチオン等の他に、内服薬としての唾液腺ホル
モンであるパロチン、チオブロニン等が知られている
が、之等は尚白内障治療薬として改善されるべき問題が
あり、之等に代わる新しい白内障治療薬の開発が望まれ
ている。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】上記現状に鑑み、本発
明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）及び
一般式（２）で表わされる特定のカルボン酸アミド誘導
体が、白内障の予防及び治療に有効であることを見出
し、ここに本発明の新しい白内障予防及び治療剤を提供
するに至った。
明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）及び
一般式（２）で表わされる特定のカルボン酸アミド誘導
体が、白内障の予防及び治療に有効であることを見出
し、ここに本発明の新しい白内障予防及び治療剤を提供
するに至った。
【０００５】即ち、本発明は一般式
【０００６】
【化４】
【０００７】〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキ
ル基又は基
アルキル基、シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキ
ル基又は基
【０００８】
【化５】
【０００９】を示す。該基においてＲ5 、Ｒ6 及びＲ7
はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボ
キシル基又は水酸基を、Ａは低級アルキレン基を、ｌは
０又は１を示す。またＲ1 及びＲ2 は之等が結合する窒
素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を介するか又は介
することなく互いに結合して複素環基を形成してもよ
く、該複素環基は低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基
を有することのあるフェニル基で置換されていてもよ
い。Ｒ3 は水素原子、アルキル基又はフェニル低級アル
キル基を示す。Ｒ4 は低級アルキル基又はフェニル基を
示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕で表わされ
るカルボン酸アミド誘導体を有効成分として含有するこ
とを特徴とする白内障予防及び治療剤に係わる。
はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボ
キシル基又は水酸基を、Ａは低級アルキレン基を、ｌは
０又は１を示す。またＲ1 及びＲ2 は之等が結合する窒
素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を介するか又は介
することなく互いに結合して複素環基を形成してもよ
く、該複素環基は低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基
を有することのあるフェニル基で置換されていてもよ
い。Ｒ3 は水素原子、アルキル基又はフェニル低級アル
キル基を示す。Ｒ4 は低級アルキル基又はフェニル基を
示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕で表わされ
るカルボン酸アミド誘導体を有効成分として含有するこ
とを特徴とする白内障予防及び治療剤に係わる。
【００１０】本発明白内障予防及び治療剤において有効
成分として用いる上記一般式（１）の化合物中、好まし
いものは下記一般式（２）で表わされ、その内でも４−
ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−
２−シアノフェニル）ベンズアミドは最適である。
成分として用いる上記一般式（１）の化合物中、好まし
いものは下記一般式（２）で表わされ、その内でも４−
ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−
２−シアノフェニル）ベンズアミドは最適である。
【００１１】
【化６】
【００１２】上記一般式（１）で表わされるカルボン酸
アミド誘導体は、本発明者らが既に抗炎症剤等の薬理用
途に有効な化合物として開発し（特開昭６１−１５１９
９号公報参照）、その後高脂血症治療剤の有効成分とし
て（特開昭６３−２６４４２１号公報参照）、開発した
公知化合物であり、之等公報に記載の方法により得られ
る。
アミド誘導体は、本発明者らが既に抗炎症剤等の薬理用
途に有効な化合物として開発し（特開昭６１−１５１９
９号公報参照）、その後高脂血症治療剤の有効成分とし
て（特開昭６３−２６４４２１号公報参照）、開発した
公知化合物であり、之等公報に記載の方法により得られ
る。
【００１３】また一般式（２）で表わされるカルボン酸
アミド誘導体もまた、先に本発明者らが高脂血症治療剤
の有効成分として開発したものであり（特願平２−１１
６５２５号）、その製造の詳細は後記する通りである。
アミド誘導体もまた、先に本発明者らが高脂血症治療剤
の有効成分として開発したものであり（特願平２−１１
６５２５号）、その製造の詳細は後記する通りである。
【００１４】しかるに、上記各公報には該カルボン酸ア
ミド誘導体が、白内障の予防及び治療に有効であること
につき一切記載はなく、上記公報以外にかかるカルボン
酸アミド誘導体が何等かの薬理用途を有することに関し
て報告はなく、勿論その眼科領域への応用も提案された
例はない。
ミド誘導体が、白内障の予防及び治療に有効であること
につき一切記載はなく、上記公報以外にかかるカルボン
酸アミド誘導体が何等かの薬理用途を有することに関し
て報告はなく、勿論その眼科領域への応用も提案された
例はない。
【００１５】しかして、本発明は上記一般式（１）及び
一般式（２）で表わされる各誘導体が、従来公知の薬理
用途とは全く関連しない白内障の予防及び治療効果を奏
することを見出し完成されたものであり、殊に之等誘導
体に見られる予防及び治療効果は、前記したいずれの分
類に属する白内障に対しても認められ、とりわけ糖尿病
性白内障に対して顕著である。
一般式（２）で表わされる各誘導体が、従来公知の薬理
用途とは全く関連しない白内障の予防及び治療効果を奏
することを見出し完成されたものであり、殊に之等誘導
体に見られる予防及び治療効果は、前記したいずれの分
類に属する白内障に対しても認められ、とりわけ糖尿病
性白内障に対して顕著である。
【００１６】本発明の白内障予防及び治療剤は、上記一
般式（１）及び一般式（２）に包含される少なくとも１
種の化合物を有効成分として含有することを必須の要件
として、一般には、該化合物と共に、通常使用される無
毒性製剤担体を利用して、投与方法に応じた各種の製剤
形態に調製され、目的の予防及び治療剤として白内障患
者に適用され、また該疾患の予防剤として用いられる。
ここで製剤担体としては、調製される製剤形態に応じて
通常用いられる各種の希釈剤乃至溶剤、充填剤、増量
剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、賦
形剤、湿潤剤等を例示できる。また上記製剤には、必要
に応じて、通常用いられる溶解補助剤、緩衝剤、保存
剤、着色剤、香料、風味剤等を適宜添加することもでき
る。
般式（１）及び一般式（２）に包含される少なくとも１
種の化合物を有効成分として含有することを必須の要件
として、一般には、該化合物と共に、通常使用される無
毒性製剤担体を利用して、投与方法に応じた各種の製剤
形態に調製され、目的の予防及び治療剤として白内障患
者に適用され、また該疾患の予防剤として用いられる。
ここで製剤担体としては、調製される製剤形態に応じて
通常用いられる各種の希釈剤乃至溶剤、充填剤、増量
剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、賦
形剤、湿潤剤等を例示できる。また上記製剤には、必要
に応じて、通常用いられる溶解補助剤、緩衝剤、保存
剤、着色剤、香料、風味剤等を適宜添加することもでき
る。
【００１７】本発明治療剤の上記製剤形態は、特に限定
されず、適宜決定でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等の経口
投与剤や注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤
等）、点眼剤等の非経口投与剤の各種形態を採用でき
る。
されず、適宜決定でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等の経口
投与剤や注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤
等）、点眼剤等の非経口投与剤の各種形態を採用でき
る。
【００１８】上記各種形態の本発明薬剤は、通常の方法
により調製される。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
丸剤等の経口投与剤は、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷ
ん、マンニット等の賦形剤；シロップ、アラビアゴム、
ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチル
セルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、
ポリエチレングリコール等の崩壊剤；タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等
の滑沢剤；ラウリン酸ナトリウム、グリセロール等の湿
潤剤等を利用して常法に従い調製される。また注射剤、
液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤等は、例えばエチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール、ゴマ油等の有効成分を溶解させるための溶
剤；ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテ
ル、レシチン等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース等のセルロース誘導
体やトラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等の懸濁
剤；パラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニ
ウム、ソルビタン酸塩等の保存剤等を適宜使用して常法
に従い調製される。点眼剤は滅菌蒸留水を基剤として、
リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の
緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張化剤、塩化ベンザトニ
ウム、クロロブタノール等の防腐剤等を適宜使用して、
通常の方法により調製される。
により調製される。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
丸剤等の経口投与剤は、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷ
ん、マンニット等の賦形剤；シロップ、アラビアゴム、
ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチル
セルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、
ポリエチレングリコール等の崩壊剤；タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等
の滑沢剤；ラウリン酸ナトリウム、グリセロール等の湿
潤剤等を利用して常法に従い調製される。また注射剤、
液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤等は、例えばエチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール、ゴマ油等の有効成分を溶解させるための溶
剤；ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテ
ル、レシチン等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース等のセルロース誘導
体やトラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等の懸濁
剤；パラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニ
ウム、ソルビタン酸塩等の保存剤等を適宜使用して常法
に従い調製される。点眼剤は滅菌蒸留水を基剤として、
リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の
緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張化剤、塩化ベンザトニ
ウム、クロロブタノール等の防腐剤等を適宜使用して、
通常の方法により調製される。
【００１９】本発明の白内障予防及び治療剤の投与量
は、製剤形態、投与経路、患者の年齢、体重、感受性、
疾患の程度等に応じて任意に決定でき、特に限定される
ものではないが、通常経口投与剤では各製剤形態中に含
有される有効成分の量が、１日体重１ｋｇ当たり、約
０．０５〜８０ｍｇ前後、好ましくは約０．１〜５０ｍ
ｇの範囲となる量とされるのが適当であり、これは勿論
必要に応じて適宜増減することができる。また点眼剤の
場合の投与量は一般に１回の有効投与量が約０．３〜２
μｇ程度となる範囲から選択されるのがよい。
は、製剤形態、投与経路、患者の年齢、体重、感受性、
疾患の程度等に応じて任意に決定でき、特に限定される
ものではないが、通常経口投与剤では各製剤形態中に含
有される有効成分の量が、１日体重１ｋｇ当たり、約
０．０５〜８０ｍｇ前後、好ましくは約０．１〜５０ｍ
ｇの範囲となる量とされるのが適当であり、これは勿論
必要に応じて適宜増減することができる。また点眼剤の
場合の投与量は一般に１回の有効投与量が約０．３〜２
μｇ程度となる範囲から選択されるのがよい。
【００２０】以下、本発明において有効成分として用い
られる前記一般式（２）の化合物の製造につき詳述すれ
ば、該化合物は下記反応式−１に示す方法により製造す
ることができる。
られる前記一般式（２）の化合物の製造につき詳述すれ
ば、該化合物は下記反応式−１に示す方法により製造す
ることができる。
【００２１】
【化７】
【００２２】〔式中Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ6'及びＲ7'は上記に
同じ。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸塩化物誘導
体（Ａ）とアミン類（Ｂ）とを反応させることにより、
一般式（２）の化合物を得ることができる。
同じ。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸塩化物誘導
体（Ａ）とアミン類（Ｂ）とを反応させることにより、
一般式（２）の化合物を得ることができる。
【００２３】上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤
の存在下に実施される。ここで用いられる脱酸剤として
は、反応に悪影響を与えない公知の各種のものをいずれ
も使用できる。その具体例としては、例えばトリエチル
アミン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン
類を好ましく例示できる。また溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至
脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサ
ン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。
の存在下に実施される。ここで用いられる脱酸剤として
は、反応に悪影響を与えない公知の各種のものをいずれ
も使用できる。その具体例としては、例えばトリエチル
アミン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン
類を好ましく例示できる。また溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至
脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサ
ン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。
【００２４】上記反応におけるカルボン酸塩化物誘導体
（Ａ）とアミン類（Ｂ）との使用割合は、特に限定され
ないが、通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用い
るのがよい。また上記脱酸剤は、通常カルボン酸塩化物
誘導体（Ａ）に対して等モル量〜少過剰量用いられるの
が好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のい
ずれでも進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範
囲の温度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約
０．５〜１０時間程度で終了する。
（Ａ）とアミン類（Ｂ）との使用割合は、特に限定され
ないが、通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用い
るのがよい。また上記脱酸剤は、通常カルボン酸塩化物
誘導体（Ａ）に対して等モル量〜少過剰量用いられるの
が好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のい
ずれでも進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範
囲の温度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約
０．５〜１０時間程度で終了する。
【００２５】上記反応式−１に示す方法により得られる
目的化合物は、慣用される分離手段により反応系内より
単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手段と
しては、溶媒抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等を採用することができる。
目的化合物は、慣用される分離手段により反応系内より
単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手段と
しては、溶媒抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等を採用することができる。
【００２６】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため本発
明白内障予防及び治療剤有効成分化合物の製造例を挙
げ、次いで本発明製剤の調製例を処方例として挙げる。
明白内障予防及び治療剤有効成分化合物の製造例を挙
げ、次いで本発明製剤の調製例を処方例として挙げる。
【００２７】
【製造例１】２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル
３．９４ｇ（２０ミリモル）、トリエチルアミン２．２
２ｇ（２２ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン
０．４９ｇ（４ミリモル）とを、乾燥ジクロロメタン４
０ｍｌに溶解させ、これに氷冷撹拌下に、４−ジエトキ
シホスフィノイルメチルベンゾイル クロリド５．８１
ｇ（２０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン４０ｍｌ溶液
をゆっくり滴下した。室温で１０時間撹拌した後、反応
混合物中に水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、
芒硝上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１：２で溶出）で精製し、ベンゼン−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、無色結晶の４−ジエトキシホスフィノ
イルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）
ベンズアミド２．９４ｇを得た。融点：１６５〜１６６
℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶）
３．９４ｇ（２０ミリモル）、トリエチルアミン２．２
２ｇ（２２ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン
０．４９ｇ（４ミリモル）とを、乾燥ジクロロメタン４
０ｍｌに溶解させ、これに氷冷撹拌下に、４−ジエトキ
シホスフィノイルメチルベンゾイル クロリド５．８１
ｇ（２０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン４０ｍｌ溶液
をゆっくり滴下した。室温で１０時間撹拌した後、反応
混合物中に水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、
芒硝上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１：２で溶出）で精製し、ベンゼン−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、無色結晶の４−ジエトキシホスフィノ
イルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）
ベンズアミド２．９４ｇを得た。融点：１６５〜１６６
℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶）
【００２８】
【製造例２〜７】製造例１と同様にして、第１表に示す
各化合物を得た。
各化合物を得た。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【処方例１】錠剤の調製
有効成分として４−ジエトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（「化合物
Ａ」という）を、１錠当り２５０mg含有する錠剤（１０
００錠）を、次の処方によって調製した。
Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（「化合物
Ａ」という）を、１錠当り２５０mg含有する錠剤（１０
００錠）を、次の処方によって調製した。
【００３２】
成 分 量（ｇ）
化合物Ａ ２５０
乳糖（日本薬局方品） ３３．３
コーンスターチ（日本薬局方品） １６．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） １２．８
メチルセルロース（日本薬局方品） ６．０
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １．５
全 量 ３２０
上記処方に従い化合物Ａ、乳糖、コーンスターチ及びカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、
メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メッシ
ュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠
剤にプレスした。
ルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、
メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メッシ
ュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠
剤にプレスした。
【００３３】
【処方例２】カプセル剤の調製
有効成分として４−ジエトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミド
（「化合物Ｂ」という）を、１カプセル当り２５０mg含
有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処
方によって調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミド
（「化合物Ｂ」という）を、１カプセル当り２５０mg含
有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処
方によって調製した。
【００３４】成 分 量（ｇ）
化合物Ｂ ２５０
結晶セルロース（日本薬局方品） ３０
コーンスターチ（日本薬局方品） １７
タルク（日本薬局方品） ２ステアリン酸マグネシウム （日本薬局方品） １
全 量 ３００
上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物
となるように充分混和した後、所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填して目的のカプセルを
得た。
となるように充分混和した後、所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填して目的のカプセルを
得た。
【００３５】
【処方例３】顆粒剤の調製
有効成分として４−ジエトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−フェニルベンズアミド（「化合物Ｃ」という）を、
１ｇ当り５００mg含有する顆粒剤（１０００ｇ）を、次
の処方によって調製した。
Ｎ−フェニルベンズアミド（「化合物Ｃ」という）を、
１ｇ当り５００mg含有する顆粒剤（１０００ｇ）を、次
の処方によって調製した。
【００３６】
成 分 量（ｇ）
化合物Ｃ ５００
コーンスターチ（日本薬局方品） ２５０
乳糖（日本薬局方品） １００
結晶セルロース（日本薬局方品） １００
カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ４０
ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方品） １０
全 量 １０００
上記処方に従い化合物Ｃ、コーンスターチ、乳糖、結晶
セルロース及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、５０℃
で２時間乾燥して目的顆粒剤を得た。
セルロース及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、５０℃
で２時間乾燥して目的顆粒剤を得た。
【００３７】以下、本発明薬剤の有効成分化合物につき
行なわれた薬理試験例を挙げる。
行なわれた薬理試験例を挙げる。
【００３８】
【薬理試験例１】ウィスター系ラット（雄性、６週齢、
１群＝２５匹）に、ストレプトゾトシン６５ｍｇ／ｋｇ
を静脈内投与して糖尿病ラットを作成し、上記投与の５
日後より、糖尿病状態のラットにコレステロール食（コ
レステロール０．２５％、コール酸ナトリウム０．４０
％及びオリーブ油２．５０％を含む食餌）を自由摂取さ
せて飼育を続けた（コントロール群）。また実験群には
上記コレステロール食の自由摂取と共に、供試薬物とし
ての製造例１の化合物の３０ｍｇ／ｋｇ／日を１２週間
に亘って経口投与した。
１群＝２５匹）に、ストレプトゾトシン６５ｍｇ／ｋｇ
を静脈内投与して糖尿病ラットを作成し、上記投与の５
日後より、糖尿病状態のラットにコレステロール食（コ
レステロール０．２５％、コール酸ナトリウム０．４０
％及びオリーブ油２．５０％を含む食餌）を自由摂取さ
せて飼育を続けた（コントロール群）。また実験群には
上記コレステロール食の自由摂取と共に、供試薬物とし
ての製造例１の化合物の３０ｍｇ／ｋｇ／日を１２週間
に亘って経口投与した。
【００３９】得られた結果を第１図に示す。
【００４０】図において縦軸は白内障発症ラット匹数
（匹）及び発症率（％）を、横軸はストレプトゾトシン
投与５日目を基準日（０日）とする経過日数（週）をそ
れぞれ示し、図中（１）はコントロール群（供試薬物非
投与）を、（２）は実験群（供試薬物投与群）を示す。
（匹）及び発症率（％）を、横軸はストレプトゾトシン
投与５日目を基準日（０日）とする経過日数（週）をそ
れぞれ示し、図中（１）はコントロール群（供試薬物非
投与）を、（２）は実験群（供試薬物投与群）を示す。
【００４１】上記第１図より、本発明白内障予防及び治
療剤の有効成分化合物であるカルボン酸アミド誘導体を
投与した実験群では、非投与のコントロール群に比べ
て、白内障発症率が顕著に抑制されており、このことか
ら本発明治療剤は白内障の予防及び治療に優れた効果を
奏し得ることが明らかである。
療剤の有効成分化合物であるカルボン酸アミド誘導体を
投与した実験群では、非投与のコントロール群に比べ
て、白内障発症率が顕著に抑制されており、このことか
ら本発明治療剤は白内障の予防及び治療に優れた効果を
奏し得ることが明らかである。
【００４２】
【薬理試験例２】供試薬物として下記各化合物を用い薬
理試験例１と同一試験を繰り返した。
理試験例１と同一試験を繰り返した。
【００４３】８週間後の白内障発症ラット匹数を計数し
た結果を、供試ラット匹数を分母として下記第２表に示
す。尚、第２表には、コントロール群（供試薬物非投
与）の同結果を併記する。
た結果を、供試ラット匹数を分母として下記第２表に示
す。尚、第２表には、コントロール群（供試薬物非投
与）の同結果を併記する。
【００４４】供試化合物
Ａ…４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ−フェニル
ベンズアミド Ｂ…４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ−（ｐ−ク
ロロフェニル）ベンズアミド Ｃ…４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（ｍ，ｐ−ジクロロフェニル）ベンズアミド Ｄ…４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ−（ｐ−ト
リフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
ベンズアミド Ｂ…４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ−（ｐ−ク
ロロフェニル）ベンズアミド Ｃ…４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（ｍ，ｐ−ジクロロフェニル）ベンズアミド Ｄ…４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ−（ｐ−ト
リフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
【００４５】
【表３】
【００４６】第２表より、上記各化合物（カルボン酸ア
ミド誘導体）を投与した実験群では白内障発症率が抑制
され、このことから本発明治療剤は白内障の予防及び治
療に優れた効果を奏することが判る。
ミド誘導体）を投与した実験群では白内障発症率が抑制
され、このことから本発明治療剤は白内障の予防及び治
療に優れた効果を奏することが判る。
【図１】薬理試験例１に従って行なわれた本発明白内障
予防及び治療剤有効成分化合物の白内障予防効果を明ら
かにする試験結果を示すグラフである。
予防及び治療剤有効成分化合物の白内障予防効果を明ら
かにする試験結果を示すグラフである。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子、アルキル基、
シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキル基又は基 【化２】 を示す。該基においてＲ5 、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基又は
水酸基を、Ａは低級アルキレン基を、ｌは０又は１を示
す。またＲ1 及びＲ2 は之等が結合する窒素原子と共
に、窒素原子又は酸素原子を介するか又は介することな
く互いに結合して複素環基を形成してもよく、該複素環
基は低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有すること
のあるフェニル基で置換されていてもよい。Ｒ3 は水素
原子、アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。
Ｒ4 は低級アルキル基又はフェニル基を示す。Ｘは酸素
原子又は硫黄原子を示す。〕で表わされるカルボン酸ア
ミド誘導体を有効成分として含有することを特徴とする
白内障予防及び治療剤。 - 【請求項２】有効成分が、一般式 【化３】 〔式中Ｒ4'は低級アルキル基を、Ｒ5'はシアノ基を、Ｒ
6'はハロゲン原子を、Ｒ7'は水素原子又はハロゲン原子
をそれぞれ示す。〕で表わされるカルボン酸アミド誘導
体から選択される請求項１に記載の白内障予防及び治療
剤。 - 【請求項３】有効成分が４−ジエトキシホスフィノイル
メチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベン
ズアミドである請求項２に記載の白内障予防及び治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3307978A JP2835545B2 (ja) | 1990-11-27 | 1991-11-22 | 白内障予防及び治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32658190 | 1990-11-27 | ||
| JP2-326581 | 1990-11-27 | ||
| JP3307978A JP2835545B2 (ja) | 1990-11-27 | 1991-11-22 | 白内障予防及び治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05953A true JPH05953A (ja) | 1993-01-08 |
| JP2835545B2 JP2835545B2 (ja) | 1998-12-14 |
Family
ID=26565357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3307978A Expired - Fee Related JP2835545B2 (ja) | 1990-11-27 | 1991-11-22 | 白内障予防及び治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2835545B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618801A (en) * | 1994-01-07 | 1997-04-08 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Composition for preventing and treating cataract |
| US6365162B1 (en) | 1997-09-12 | 2002-04-02 | Da Min Enterprises Ltd. | Body cosmetic pigment composition and its production method |
| WO2002028398A1 (fr) * | 2000-09-29 | 2002-04-11 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Compositions destinees au traitement du diabete |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6212776A (ja) * | 1985-07-10 | 1987-01-21 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ロ−ダニン誘導体 |
| JPS62238286A (ja) * | 1986-04-08 | 1987-10-19 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | テトラゾ−ル誘導体 |
| JPS63264421A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高脂質血症治療剤 |
| JPH01156965A (ja) * | 1987-09-29 | 1989-06-20 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チオヒダントイン化合物 |
-
1991
- 1991-11-22 JP JP3307978A patent/JP2835545B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6212776A (ja) * | 1985-07-10 | 1987-01-21 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ロ−ダニン誘導体 |
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| JPS63264421A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高脂質血症治療剤 |
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| US6365162B1 (en) | 1997-09-12 | 2002-04-02 | Da Min Enterprises Ltd. | Body cosmetic pigment composition and its production method |
| WO2002028398A1 (fr) * | 2000-09-29 | 2002-04-11 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Compositions destinees au traitement du diabete |
| US7001896B2 (en) | 2000-09-29 | 2006-02-21 | Weidong Yin | Compositions for treating diabetes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2835545B2 (ja) | 1998-12-14 |
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