KR840001559B1

KR840001559B1 - 니코틴 아미드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001559B1
Application number: KR1019800004506A
Authority: KR
Inventors: 다까시 모리; 사까에 다까꾸; 후미아끼 마쓰우라; 야스시 무라가미; 유기후미 노다; 다모쓰 야마자끼; 도모히로 네이찌; 히로시 나까끼무라; 시게유끼 가따오까; 다까시 마쓰노; 순이찌 하따; 시게루 다까나시
Original assignee: 쥬우가이세이야꾸 가부시끼 가이샤; 우에노 기미오
Priority date: 1980-11-26
Filing date: 1980-11-26
Publication date: 1984-10-05
Also published as: KR830004254A

Abstract

내용 없음.

Description

니코틴 아미드 유도체의 제조방법

본 발명은 니코린 아미드 유도체, 특히 1,2-비스(니코틴 아미드)프로판, 이의 제법 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 의약의 발명에 관한 것이다.

동맥 경화증이나 혈전증등의 혈액, 혈관계 질환에 기인하는 사망자수는 높기 때문에 우수한 치료제의 출현이 요망되어 왔다.

더우기, 최근 뇌신경 외과 영역에 있어서 주목되고 있는 현상으로서 뇌출혈 환자의 뇌혈관이 수일 내지 수주간 후에 경련을 일으켜서, 이것에 의한 혈류 장해 때문에 위독한 전상태의 뇌장해를 야기시키는 것을 들 수가 있다.

이 뇌혈관 연축 현상의 원인은 반드시 명확치는 않으나 대체로 교통사고나 지망막(蜘綱膜)하출혈 등에 의해 뇌척추액중에 혼입된 동맥혈의 성분 내지는 그 변성물에 의한 것이라고 추정되고 있다.

그러나, 그와 같은 추정에 의해서도 그의 예방은 물론 치료 내지 관해(寬解) 수단은 아직 발견되지 않고, 그의 발견이 특히 요망되고 있는 것이 현상이다.

본 발명자들은 이들의 기술적 과제를 해결할 말은 화합물을 처음으로 제조하고 선별을 행한 결과, 각종의 니코틴 아미드 유도체 중 1,2-비스(니코틴아미드)프로판이 특이적으로 우수한 약리작용을 나타내어 본 발명의 목적을 달성할 수 있음을 발견하고, 또 검토를 거듭 행하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 화합물, 1,2-비스(니코틴 아미드)프로판은, 이를테면 니코틴산 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 1,2-디아미노프로판과를 통상 아미드 형성 반응에 채용되는 조건하에서 축합시킴으로서 얻을 수가 있다. 니코틴상의 반응성 유도체로서는 산 염화물 등의 산 할로겐화물, 산무수물 및 탄산, 황산, 인산 등과의 혼합산 무수물, 저급알킬에스테르 등이 사용된다.

반응은 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 통상 사용되는 불활성 용매 중에서 수행하는데, 니코틴상의 반응성 유도체가 저급 알킬에스테르인 경우에는 무용매에서, 또 산 염화물인 경우에는 용매 중에서 트리케틸아민 등의 염기성 조제를 존재시켜 반응시킴으로서 좋은 효과를 얻을 수가 있다.

반응 온도는 특정되어 있지 않고, -10내지 150℃사이에서 수행된다. 특히, -5내지 10℃가 바람직하나, 니코틴산 유도체가 저급 알킬에스테르인 경우는 고온에서, 특히 100내지 130℃가 바람직하다. 반응시에는 니코틴상의 반응성 유도체는 과잉으로, 즉 한쪽의 원료인 디아민에 대하여 2.3내지 5배 몰량의 사용이 목적물의 양호한 수득량을 얻는데 필요하다.

이와 같이 하여 얻어지니 1,2-비스(니코틴 아미드)프로판은 각종의 원인에 의한 혈관 연축을 예방 및 관해하며, 또 목동맥에 투여한 아라키돈산(arachindonic acid)에 의해 유발되는 뇌졸중양사(腦卒中樣死)를 저투여량으로 양호하게 예방하는 것 외에 혈중의 과산화 지질량을 저하시키는 작용을 가지고 있다.

또, 아라키돈산에서의 프로스타그란딘(prostaglandin) 생합성계에 작용하여 프로스타그란딘 I₂와 트롬복산 A₂의 생성비 I₂/A₂를 크게 하도록 작용한다고 하는 바람직한 생리작용을 갖는다.

그렇기 때문에 본 발명의 화합물은 항 혈전제, 혈관 연축억제제 및 동맥 경화 예방치료제 등의 의약으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 극히 저독성이며, 생쥐를 사용한 급성독성 시험에 있어서 1000mg/kg이상이라고 하는 성적을 나타내었다.

본 발명의 화합물은 상기 의약으로서 사용하는 경우 통상의 제제 기술 수단에 의해, 이를테면 정제, 과립제, 산제, 캡슐제로 하거나 또는 주사제로서 경구적, 비경구적으로 투여할 수 있다 정제, 자립제, 산제 캡슐제로 하는 경우에는 의약 담체로서는 유당, 전분, 덱스트린, 백당, 결정 셀룰로오스, 카올린, 탄산칼슘, 활석, 스테아린산 마그네슘 등이 바람직하다. 주사제로 하는 경우에는 증류수나 또는 염화나트륨, 염화칼륨등의 염 용액으로 용해하는 것이 바람직하다.

투여량은 경구 투여의 경우는 0.3∼6000mg/일, 바람직하게는 15∼1500mg/일 이며, 주사제투여의 경우는 0.1∼2,000mg/일, 바람직하게는 5∼500mg/일 이며, 목적하는 양을 1내지 수회 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물과 화학 구조상 유사하다고 생각되는 것으로서 하기의 화합물이 알려지고 있다.

그러나, 이들의 화합물에 대해서는 그의 의약 용도는 전혀 알려 있지 않을 뿐만 아니라, 본 발명자들의 실험에 의하면 이하의 시험예에 기재한 바와 같이 본 발명의 목적으로 하는 작용은 약하던가 또는 인정될 만한 약리 작용을 나타내지 않는 것이다.

또, 본 발명자들에 의해 얻어진 하기의 화합물 III도 본 발명의 화합물에 비하여 그 약리 작용은 극히 낮다.

[시험예 1]

수프라구도우레이계 암컷 쥐(체중 200내지 250g)에 약물을 경구 투여하고 30분 후 에테르 마취하에 좌목동맥으로부터 순행성으로 아라키돈산 20mg/kg을 투여하였다. 1시간후의 사망쥐 수의 조사 결과는 하기와 같다.

[시험예 2]

돼지 동맥 마이크로소옴 0.9mg/ml 및 쥐 혈소판 9×10⁸개/ml의 혼합액 1ml에 10㎕의 약물 용액을 가하고, 20℃에서 3분간 방치한 후, 10㎕의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 용해한 [1-C¹⁴]-아라키돈산(80nM, 4.7퀴리/M)을 첨가하여 23℃에서 3분간 반응시킨 후 0.5M구연산을 50㎕가하여 반응을 정지시켰다. 반응액에 초산에틸 8ml를 가하여 진탕하고, 유기층을 감압하에 농축 건고하여 잔사를 100㎕의 초산에틸에 용해하고 박층크로마토그래피를 행하였다. 전개용매로서 이소옥탄, 초산에틸, 초산, 물의 5 : 11 : 2 : 10의 혼합물 상층을 사용하였다.

전개종료후 라디오 크로마토스캔을 행하여 트롬복산 B₂및 6-케토프로스타그란딘 F₁α가 존재하는 부분의 실리카겔을 긁어 모아서 섬광 계수기로서 방사능을 측정하였다. 사용한 아라키돈산으로부터 트롬복산 B₂및 6-케토 프로스타그란딘 F₁α에의 변환율을 계산하고, 생성한 트롬복산 및 6-케토 프로스타그란딘 F₁α의 양을 구하였다.

상기 조건하에서는 트롬복산 A₂및 프로스타그란딘 I₂는 각각 트롬복산 B₂및 6-케토 프로스타그란딘 F₁α으로 모두 변환된다고 생각할 수 있다. 따라서, 트롬복산 B₂와 6-케토 프로스타기란딘 F₁α의 양은 각각 반응계중에 생성한 트롬복산 A₂및 프로스타그란딘 I₂의 양과 같다고 간주할 수 있다.

그래서, 양자의 비율을 구하면 하기와 같다. 또, 최종 약물 농도는 모두 5×10^-4M으로 하였다.

[시험예 3]

샴 고양이(2내지 2.5kg)를 마취하, 뇌정립 고정장치에 배위를 고정하고, 목부를 절개하여 식도, 기관을 결재하고, 또 두개골을 결제하여 뇌저동맥을 노출시켰다. 여기에, 사전에 동일 고체의 고양이에서 채취하고 37℃에서 1주간 방치한 동맥피를 1ml살포하였다. 10분 후에 혈액을 흡인제거 후 연축되는 뇌저동맥에 각검체의 0.5mg/ml에 수용액(pH 7.5내지 8.0)을 살포하였다. 10분 후 약물 용액을 흡인 제거하여 연축된 혈관이 원래의 레벨에 대하여 몇 퍼센트 관해 되는가를 측정하였다.

그 결과, 화합물 I에서는 30%의 관해 만이 인정되지 않은 것에 대하여 본 발명 화합물은 82%라고 하는 우수한 관해 작용을 나타내었다.

[시험예 4]

1군 10마리의 ddY계 수컷 생쥐를 16시간 결식시키고, 알록산 수화물(水和物) 75mg/kg을 꼬리 정맥내에 투여하였다. 24시간 후 및 30시간 후의 2회, 본 발명 화합물 및 화합물 II를 각각 200mg/kg경구 투여하고 48시간 후에 채혈하여 혈장 중의 과산화 지질을 측정하였다. 측정은 팔목법(八木法, Lipoperoxide Test Wako)에 의해 행하고 TBA치를 구하여 각군의 평균치를 대조(약물 투여 안함)와 비교하면 화합물 II의 경우 20수%인 것에 대하여, 본 발명 화합물은 약 40%의 의미가 있는 저하율을 나타내었다.

본 발명의 화합물은 하기와 같이 하여 제조할 수 있다.

[제조예 1]

1,2-디아노프로판 4.7g, 피리딘 200ml 및 트리에틸아민 50m의 혼합물에 빙냉 교반하 염산 니코틴산 염화물 ℓ 25g을 첨가하고 1시간 교반한 후, 물 400ml를 가한 다음 감압농축하였다. 잔사에 물을 가하고, 이어서 중탄산 칼륨을 가하여 염석하면서 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 테트라히드로푸란층을 탄산칼륨으로 건조한 후 농축하고, 잔류하는 유상물을 실리카겔의 컬럼을 통과시켜 정제한 후, 초산에틸에서 재결정하여 융점 156내지 157℃의 1,2-비스(니코틴 아미드)프로판을 얻었다.

원소분석치 분자식 C₁₅H₁₆N₄O₂

이론치(%) C 63.4 H 5.7 N 19.7

실측치(%) 63.2 5.9 19.5

[제조예 2]

니코틴산 15.4g, 트리에틸아민 166g 및 테트라히드로푸란 500ml의 혼합물에 빙냉 교반하에서 클로로 개미산에스테르 1.5g을 직하하고 동 온도에서 30분간 교반한 후, 1,2-디아미노프로판 3.7g을 한꺼번에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물 300ml를 첨가하여 탄산칼륨으로 염석하면서 테트라히드로푸란으로 추출하였다.

이후 실시예 1과 똑같이 처리하여 목적물 10g을 얻었다. 이것은 실시예 1에서 얻은 것과 혼융하여도 강하를 나타내지 않고 원소 분석치로 일치하였다.

[제조예 3]

1,2-디아미노프로판 2g 및 니코틴산 메틸 12g의 혼합물을 100내지 120℃에서 생성되는 메탄올을 유거하면서 3내지 5시간 가열하였다. 방냉 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후 초산에틸에서 결정화하여 목적물 3g을 얻었다. 이것은 실시예 1에서 얻은 것과 혼융하여도 융점 강하를 나타내지 않고 분석치로 일치하였다.

본 발명의 화합물은 이를테면 하기와 같이 초래할 수 있다.

[조제예 1]

본 발명의 화합물 4g을 증류수에 용해하고 전량을 2ℓ로 한 후, 여지를 사용하여 0.45μ 박막 필터로 여과한 다음 갈색앰 푸울에 2ml씩 분주하여 공소(空所)를 질소가스로 치환하고 바로 용패(用閉)한 후 오오토클레이브 내 121℃에서 20분간 열하여 멸균하고 주사제로 사용하였다.

[조제예 2]

분쇄한 본 발명 화합물 60g, 유당 250g, 결정 셀룰로오스 72g, 옥수수 전분 14g 및 스테아린산 리그네슘 4g을 가하여 잘 혼합하고 타정기(打錠機)에서 직경 8mm, 중량 200mg의 정제로 타정하고 경구제로 사용하였다.

Claims

니코틴산 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 1,2-디아미노프로판과를 반응시킴을 특징으로하는 1,2-비스(니코틴 아미드)프로판을 제조하는 방법.