KR20040089106A - 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 약제학적 화합물의제조에서 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염이 리튬염 및 2가 금속 이온, 예를 들어 마그네슘, 칼슘 및 아연 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것으로 특징지워지는, 약제학적으로 허용되는 금속 염으로서 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)-알킬[여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다]에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며,
R4는 생물불안정성 에스테르 형성 그룹이다.
본 발명은 추가로 상기 염의 제조 방법, 본 발명의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 심장 질환 또는 고혈압, 위장 혈류의 증진 또는 아드리아마이신 및 필적하는 항암 약제에 의해 유발된 심장 손상의 치료 및 예방에서 이들 염의 용도 및 상기 언급된 염의 생산에서 중간체로서 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정성 S-α메틸벤질아민 염에 대한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 신규한 염의 그룹 및 약제학적 조성물의 제조에서 이의 용도에 대한 것이다.
상기 화학식의 벤즈아제핀은 제EP 0733642호, 제EP 0830863호, 제WO 00/48601호 및 제WO 01/03699호에 공지되어 있다. 제EP 0733642호는 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 심장 기능부전에서 당해 화합물의 용도에 대한 것이다. 제EP 0830863호, 제WO 00/48601호 및 제WO 01/03699호는 위장 혈류의 증진, 고혈압의 치료 및 아드리아마이신 및 필적하는 항암 약제에 의해 유발되는 심장 손상의 치료 및 예방에서 각각 상기 화합물의 용도에 대한 것이다.
벤즈아제핀은 R1이 페닐에틸 그룹 또는 1-나프틸에틸 그룹이고, R2및 R3은 모두 수소이며 R4는 생물불안정성 에스테르 그룹인 화합물이 바람직하다. 적합한 생물불안정성 에스테르 형성 그룹은 (C1-C6)-알킬 그룹, (C1-C6)-알킬 또는 인접한 2개의 탄소 원자에 결합된 (C2-C6)-알킬렌 쇄에 의해 페닐 환에서 임의로 치환된 페닐 또는 페닐-(C1-C6)-알킬 그룹, (C1-C6)-알킬에 의해 디옥소란 환에서 임의로 치환된 디옥솔아닐메틸 그룹 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 옥시메틸 그룹상에 임의로 치환된 (C2-C6)-알카노일옥시메틸 그룹을 포함한다. 그룹 R4가 (C1-C6)-알킬인 경우, 이는 비측쇄 (C1-C4)-알킬 그룹이 바람직하다. 가장 바람직한 화합물에서 R4는 에틸이다.
추가로 약제학적으로 및 임상적으로 개발하는 동안 가장 바람직한 화합물은 고체 포말이 되는 심각한 단점을 가지는 것으로 나타났다.
고체의 약제학적 투여 형태로부터 활성 성분의 재생가능하고 일정한 생체이용률을 보증하기 위해서, 활성 화합물을 균일하고 재생가능하게 변형시키는 것이 중요하다. 그러므로 통상적으로 고체 포말과 같이 균일하지 않은 물질에서 유래한 화합물에서의 재생성 및 일정한 생체이용률에 관해 항상 특정한 의문이 존재한다.
또한 시판용 고체 포말을 분리하는 것이 상당히 어렵다는 것은 명백하다. 추가로 상기 화합물은 물에서 거의 용해되지 않기 때문에 IV 투여에 사용될 수 있는 화합물의 제형을 제조하는 것이 매우 어렵다. 본 발명에 이르기까지 IV 제형은 상응하는 이산(diacid)[참고: 제EP 0733642호의 실시예 II]으로부터만 제조될 수 있다. 이는 IV 제형에 대해, 약제학적 화합물로서 바람직하지 않은, 경구 제형용이 아닌 또 다른 화합물이 사용되어야 함을 의미한다. 추가적으로 개발하는 동안 단가산의 나트륨염 및 칼륨염이 물에 더 잘 용해되나, 이러한 염은 또한 고체 포말로서만 분리될 수 있는 것으로 나타났다.
본 발명의 목적은 다음 요건을 만족시켜야 하는 화학식 I을 가진 화합물의 염을 제공하는 것이다:
a) 상업상 제조 규모에서 결정 또는 침전에 의해 순수한 고체 화합물의 용이한 분리
b) IV 제형을 제조하기에 충분한 생리학적 유액중에 높은 용해성
c) 표준 보조 화합물 및 표준 설비로 약제학적 제형을 제조하게 하는 고체상 특성
d) 키랄성 및 화학적 순도의 실질적인 손실 없는 바람직한 제조.
이러한 목적은 금속 이온이 리튬 이온 또는 2가 금속 이온으로 상기 기술된 바와 같이 화학식 I을 가진 화합물의 금속염을 제조함으로써 이루어질 수 있다. 바람직한 2가 금속염은 칼슘염, 마그네슘염 및 아연염이다. 칼슘염이 가장 바람직하다. 놀랍게도, 제EP0733642호에서 언급된 나트륨염 및 칼륨염과는 대조적으로, 이러한 염은 고체 (무정형) 형태로 분리될 수 있고 상응하는 산보다 적어도 10배 정도 높은 인자인 pH 7.4의 등장액중에서 용해되는 것으로 나타났다. 추가로 2가염은 라세미화(racemisation)없이 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 금속염, 바람직하게 Li+또는 2가의 Ca2+, Mg2+또는 Zn2+염의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물의 리튬염 및 2가 금속염이 실온에서 약한 극성의 비양자성 용매, 예를 들어 사이클로헥산, 톨루엔, 메틸 3급 부틸 에테르 및 에틸 아세테이트중에 잘 용해된다는 것은 놀라운 발견이었다.
본 발명의 염은 목적하는 금속의 적합한 염 또는 수산화물을 상기 언급된 약한 극성의 비양자성 용매의 하나중에 화학식 I의 화합물의 슬러리 또는 용액과 혼합함으로써 용이하게 수득될 수 있다. 또한, 목적하는 금속의 염 또는 수산화물이 반응을 개시하기에 충분한 정도로 용해하지 않는 경우, 소량의 물을 유기 용매중의 슬러리 또는 용액에 첨가할 수 있고 물을 공비 증류로 제거할 수 있다. 이러한 경우에 물과 함께 공비혼합물을 형성하는 무극성의 비양자성 용매를 선택해야 한다. 상당한 불용성 수산화물을 형성하는 금속에 대해, 이러한 금속을 에톡시드(e.g. Mg(OEt)2)의 형태 또는 혼합된 수산화물/탄산염(3Zn(OH)2.2ZnCO3)으로서 첨가할 수 있다. 상기 방법에서 바람직한 용매는 메틸 3급 메틸 에테르 또는 에틸 아세테이트이다. 염이 용액중에 수득되는 경우 우선 여전히 이용가능한 물을 공비 증류로 제거한 후 침전제와 혼합함으로써 이를 분리할 수 있다. 침전제는 용해된 화합물의 용해도를 감소시키기 위해 용액에 첨가되는 제2 액체로 정의되는데, 이는 침전/결정화를 야기하고 생성물의 수율을 극대화한다. 2개의 액체 (원래의 용매 및 첨가된 침전제)는 전체 비율로 서로 완전히 혼화되는 것이 필수적이다. (또한 이러한 접근법은 수-혼화성 유기 용매의 첨가에 의해 수용액 중에 무기염의 용해도를 감소시키는데 사용된다[참고: ALFASSI Z.B. et al., AIChE J. 1984,30, 874-6; MYDLARZ J. et al., J. Chem. Eng. Data 1989,34, 124-6; MULLIN J.W. et al., Chem. Eng. Process. 1989,26, 93-9].) 본 발명의 범위내에서 침전제의 예는 선형 탄화수소이다. 바람직한 침전제는 선형 C4-C10탄화수소이다. 가장 바람직한 침전제는 n-헥산이다.
모든 경우에서와 같이 염은 비-결정성 침전물의 형태로 분리되며, 이는 모든 경우에 균질하고, 경우에 따라 엄격한 요구 조건을 만족시켜야 하는 활성 화합물의 순도를 증진시키기 위해 실제 결정화 단계를 거치는 것이 바람직하다. 놀랍게도 화학식 I의 화합물의 S-α-메틸벤질 아민염은 이러한 화합물의 정제에 특히 적합한데, 상기 염은 결정성이고 유기 용매, 바람직하게 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은 알코올로부터 높은 수율로 용이하게 재결정될 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 S-α-메틸벤질 아민염에 대한 것이다. 상기 염은 정제 단계에서 중간체로서만 적합한데, S-α-메틸벤질 아민이 사용하기에 너무 독성이기 때문이다.
화학식 I의 화합물의 S-α메틸벤질아민염은 에탄올 또는 이소프로판올 또는 또 다른 적합한 알코올중에 화학식 I의 화합물의 용액으로 S-α메틸벤질아민을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 계속해서 정치시키고 냉각시켜서 (농도에 좌우됨) 결정화될 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 최신식 제형 공정에 따라 제형화될 수 있다. 통상적인 제형은, 예를 들면, 정제, 캡슐 또는 좌약으로 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 제형은 통상적인 고체 부형제, 예를 들어 충전제(예. 셀룰로스, 락토스 및 전분), 결합제(예. 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (pvp)), 붕해제 (예. 전분 및 가교 pvp), 활탁제(예. 콜로이드성 실리카), 윤활제(예. 마그네슘 스테아레이트) 또는 통상적인 액체 및 반-고체 부형제, 예를 들어 폴리 에틸렌 글리콜, 피마자유 유도체, 트리글리세라이드 및 파라핀을 사용하여 직접 압축, 과립화, 압출화, 성형과 같은 공지된 방법으로 생성할 수 있다. 부가적 보존제, 예를 들어, 파라벤 또는 유화제, 예를 들어 폴리소르베이트를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 큰 포유동물, 특히 사람에게 심부전 치료 및 이뇨/나트륨뇨 촉진, 특히 심부전으로 고생하는 환자에서 위장 혈류 증진, 고혈압 치료 및 아드리아마이신 및 필적하는 항암 약제에 의해 유발된 심장 손상의 예방 및 치료를 위한 약제로서 적합하다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 비경구적으로, 특히 정맥내로, 경구 또는 좌약으로서 투여될 수 있는 약제 형태로 사용될 수 있다. 사용되는 투여량은 개별적으로 다양하고 치료되는 상태의 특성, 사용되는 특정 물질 및 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 개별 투여량 당 1 내지 800 mg의 활성 물질 함량의 약제 형태는 일반적으로 큰 포유동물, 특히 사람에 투여하기 적합하다.
다음의 실시예는 더욱 상세히 본 발명을 추가로 예시하는 것으로만 의도되므로, 이러한 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 판단되지 않는다.
실시예 1. 화학식 Ⅰ의 화합물의 금속염의 제조를 위한 일반적인 방법.
산성 형태중에 활성 물질 약 15 mmole을 약한 극성의 비양자성 용매 40 ml중에 용해시키거나 현탁시켰다. 수중 또는 동일한 용매중에 금속 시약 약 1.2 당량의 용액을 활성 화합물로서 첨가하였다. 일부 경우에는 물을 첨가해야만 반응이 개시되었다. 물을 공비 증류로 제거하였다. 금속 시약이 수산화물 또는 에톡시드가 아닌 경우, 용매를 완전히 제거한 후, 약한 극성의 비양자성의 원용매 40 내지 160 ml중에 재용해시키고, 반응하지 않는 금속 시약 및 형성된 임의의 다른 염을 제거하기 위해서 여과시켰다. 여과된 용액을 헥산에 투여하고, 고체 생성물이 형성된 경우, 필터상에서 수거하였다. 타르 또는 오일이 형성된 경우, 용매의 대부분을 제거하고 잔존하는 용매를 증발시켜서 고체 포말을 수득하였다.
*화합물 I = 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)-.
*화합물 II = 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-(1-나프탈에닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-옥소-,[S-(R*,S*)]-.
제조된 염의 특성은 표 2에 요약되어 있다. 화합물 함량을 HPLC- 방법으로(10% 용출액 A 와 혼합된 아세토니트릴인 용출액 A 및 용출액 B로서 pH=5.1의 인산 완충액과 함께 5% B에서 개시하여 100% B에서 종결되는 구배 시스템을 사용한, 칼럼으로서 Macherey-Nagel Nucleosil 100-5 C18-HD) 결정하였다. 금속 함량을 칼슘에 대한 에틸렌디아민-테트라-아세트산 이나트륨염 용액 및 모든 기타 금속에 대한 원자 발광 분광법(Atomic Emission Spectroscopy; AES)과 함께 착물화 적정(complexometric titration)에 의해 결정하였다.
*화합물 I = 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)-.
*화합물 II = 화합물 II = 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-(1-나프탈에닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-옥소-,[S-(R*,S*)]-.
n.d. = 측정 안됨
표 2로부터 고체 분말로 분리된 Li, Ca, Mg 및 Zn 염은 약한 극성의 비양자성 용매중에 용해되는 것으로 나타난다. 상기 용매의 예는 에틸 아세테이트, 톨루엔, 사이클로헥산 및 메틸 t-부틸 에테르이다. 화합물은 또한 극성의 비양자성 용매, 예를 들어 THF, 아세톤, 아세토니트릴, DMF 및 DMSO중에 용해된다. 염중에서 발견된 금속 함량은 이론적인 양보다 어느 정도 더 높으나, 이는 이러한 유형의 후처리 및 분석에서 정상적이다. 강염기성 1가 수산화물과의 염 형성 동안 활성 물질이 분해되어서 최종 염중에 화합물 함량이 낮아진다.
실시예 2. 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]-사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)-의 S-α-메틸벤질아민염의 제조.
1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐-부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)- 의 18 g을 무수 에탄올 90 ml중에 용해시켰다. S-메틸벤질 아민 4.1 g을 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 자발적으로 형성된 결정성 슬러리를 40℃로 가열시키고 1시간 동안 교반하였다. 0 내지 5℃로 냉각시키고 부가적으로 4시간 동안 교반한 후, 결정을여과로 수거하여, 냉각시킨 무수 에탄올 40 ml로 세척하고, 진공 오븐중에 45 ℃에서 건조시켰다. 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)- S-의 메틸벤질 아민염 19 g을 제1 생성물로서 수득하였다.
실시예 3. 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)-의 칼슘염의 제조.
30g의 용액에, 메틸 3급 부틸 에테르 (MTBE) 120 ml중에 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로페닐]카보닐]-아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)-의 S-α-메틸벤질 아민염 30g의 용액에 1M 염산 수용액 100 ml을 첨가하고 수득한 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상기 층을 분리하고 pH가 5 이상이 될 때까지 유기 층을 물 15 ml로 3회 이상 세척하였다. Ca(OH)295%의 2 g 양을 첨가하고 혼합물을 환류하에 55℃로 가열시켰다. 30분 후 현탁액의 양이 현저히 감소하지 않을 경우, 물 0.5 ml의 양을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 수분 제거기(Dean-Stark apparatus)를 통해 환류시켰다. 2시간 후 증류물을 완전히 제거하고 반응 혼합물은 약간 혼탁시켰다. 상기 혼합물을 30 내지 35oC로 냉각시키고 헥산 240 ml로 동일선 필터를 통해 30분내에 투여하였다. 고체 생성물을 여과로 분리한 후 헥산 50 ml로 세척하였다. 건조 후 회백색의 자유 유동 분말 25.6 g을 수득하였다.
1H-NMR: δ= 7.29 (1H, dd, J=2.2 및 8.1), 7.28 (1H, ddd, J=2.0, 6.6, 8.1), 7.25 (1H, dd, J=2.0 및 7.6), 7.19 (1H, ddd, J==2.2, 6.6, 7.6), 7.19 (2H, dddd, J=0.6, 1.7, 7.5, 7.8), 7.13 (1H, dd, J=1.3 및 7.5), 7.10 (2H, ddd, J=1.3, 2.1, 7.8), 4.39 (1H, d, J=16.9), 4.28 (1H, dd, J=8.1 및 11.7), 4.28 (1H, d, J=16.9), 4.07 (1H, dd, J=7.2 및 10,8), 4.01 (1H, dd, J=7.1 및 10.8), 3.33 (1H, ddd, J=8.0, 13.2, 13.7), 2.57 (1H, ddd, J=1.2, 7.1, 13.7), 2.52 (1H, dd, J=5.9 및 9.6), 2.49 (1H, dd, J=6.7 및 9.4), 2.31 (1H, dddd, J=3.3, 5.1, 9.2, 9.3), 2.29 (1H, dddd, J=7.1, 8.1, 13.1, 13.2), 2.03 (1H, dddd, J=1.2, 8.0, 11.7, 13.1), 2.0 (1H, dd, J=9.3 및 14.2), 1.82 (1H, dd, J=3.3 및 14.2), 1.82 (1H, ddd, J=5.9, 9.4, 13.6), 1.70 (1H, ddd, J=6.7, 9.6, 13.6), 2.02-1.42 (8H, m), 1.21 (3H, dd, J=7.1 및 7.2)
실시예4. 화합물 II = 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-(1-나프탈에닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-옥소-,[S-(R*,S*)]-의 S-α-메틸벤질 아민염의 제조.
화합물 II = 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-(1-나프탈에닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-옥소-,[S-(R*,S*)]-의 21 g을 MTBE 190 ml중에 용해시켰다. 에탄올 45 ml 및 S-α메틸벤질 아민 4.5 g을 첨가하였다. 4℃에서 4일간 저장하고 하루에 1회 교반한 후 결정을여과로 수거하고, MTBE 80 ml로 세척한 후, 진공 오븐중에 45 ℃에서 건조시켰다. 화합물 II = 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-(1-나프탈에닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-옥소-,[S-(R*,S*)]-. S-메틸벤질 아민염 19 g을 제1 생성물로서 수득하였다.
실시예 5. 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-(1-나프탈에닐)-부틸]사이클로펜틸]카보닐]-아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-옥소-,[S-(R*,S*)]-의 칼슘염의 제조.
메틸 3급 부틸 에테르 (MTBE) 80 ml 및 물 60 ml중에 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-(1-나프탈에닐)-부틸]-사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-옥소-,[S-(R*,S*)]- 의 S-α메틸벤질 아민염의 10 g의 이종성 혼합물에, 36% 염산 수용액 4.4 ml를 15분 내에 교반하에 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층을 물 50 ml로 2회 세척하였다. 유기 층을 오일로 농축시키고, 에틸 아세테이트 15 ml를 첨가하여, 수득된 용액을 다시 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 다시 에틸 아세테이트 80 ml중에 용해시키고 물 2 ml를 첨가하였다. Ca(OH)295%의 0.56 g 의 양을 첨가하고 당해 혼합물을 4시간 동안 수분 제거기(Dean-Stark apparatus)를 통해 환류시켰다. 상기 용액을 여가하고 40 ml의 용적으로 감소시켰다. 용액을 30 내지 35oC로 냉각시키고 차가운 (10oC) 헥산 250 ml에 30분 내에 투여하여 10oC에서 추가 30분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과로 분리하고 헥산 10 ml로 2회 세척하였다. 진공하에서 건조시킨 후 (18 hours, 50oC, 120 mbar) 자유 유동 분말 7.4 g을 수득하였다.
1H-NMR: δ= 7.99 (1H, 넓은 이중항, J=8), 7.88 (1H, dd, J=1.5 및 8), 7.73 (1H, 넓은 이중항, J=8), 7.56-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, t, J=8), ~7.36 (NH, d, J=8), 7.31 (1H, dd, J=1.5 및 8), 7.29 (1H, d, J=8), 7.24 (1H, 삼중 이중항, J=1.5, 8, 8), 7.21 (1H, dd, J=1.5 및 8), 7.13 (1H, 삼중 이중항, J=1.5, 8, 8), 4.48(1H, d, J=16), 4.23 (1H, 이중 삼중항, J=8, 8, 12), 4.14-3.99 (3H, m), 3.56 (1H, 삼중 이중항, J=8, 13, 13), 3.02-2.96 (2H, m), 2.5-2.34 (2H, m), 2.2-1.74 (8H, m), 1.6-1.24 (6H, m), 1.20 (3H, t, J=6).
Claims (19)
- 염이 리튬염 및 2가 금속 이온 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것으로 특징지워지는, 약제학적으로 허용되는 금속 염으로서 화학식 I의 화합물;화학식 I상기식에서,R1은 (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)-알킬[여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다]에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며,R4는 생물불안정성 에스테르 형성 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 2가 금속 이온 염이 칼슘염, 마그네슘염 및 아연염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R4는 제1항에서와 같은 의미이고, R2및 R3은 모두 수소인 화학식 I의 화합물의 염.
- 제3항에 있어서, R2, R3및 R4는 제2항에서와 같은 의미이고, R1은 페닐-(C1-C6)-알킬 그룹 또는 1-나프틸-(C1-C6)-알킬 그룹인 화학식 I의 화합물의 염.
- 제4항에 있어서, R2, R3및 R4는 제3항에서와 같은 의미이고, R1은 페닐에틸 그룹 또는 1-나프틸에틸 그룹인 화학식 I의 화합물의 염.
- 제5항에 있어서, R1, R2및 R3은 제4항에서와 같은 의미이고, R4는 에틸 그룹인 화학식 I의 화합물의 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘염인 화학식 I의 화합물의 염.
- 금속의 수산화물의 용액 또는 슬러리를 약한 극성의 비양자성 용매중에 화학식 I의 화합물의 용액 또는 슬러리와 혼합하여 상기 약한 극성의 비양자성 용매중에 염의 균일 용액을 수득하는 것으로 특징지워지는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 염을 제조하는 방법.
- 제8항에 있어서, 약한 극성의 비양자성 용매가 메틸 3급 부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트인 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 염을, i) 물을 임의적으로 공비 제거한 후 ii) 약한 극성의 비양자성 용매중에 용액과 침전제를 혼합함으로써 염을 결정화 또는 침전시킴에 의해 고체 형태로 분리하는 방법.
- 제10항에 있어서, 침전제가 선형 (C4-C10)-탄화수소인 방법.
- 제11항에 있어서, 침전제가 n-헥산인 방법.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항에서 청구된 하나 이상의 염을 함유하는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 제1항 내지 제7항에서 청구된 염을 투여에 적합한 형태로제조하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제조하는 방법.
- 심장 질환의 치료용 조성물의 제조에서 제1항 내지 제7항에서 청구된 바와 같은 염의 용도.
- 위장 혈류의 증진을 위한 조성물의 제조에서 제1항 내지 제7항에서 청구된 바와 같은 염의 용도.
- 고혈압 치료용 조성물의 제조에서 제1항 내지 제7항에서 청구된 바와 같은 염의 용도.
- 아드리아마이신 및 필적하는 항암 약제에 의해 유발된 심장 손상의 치료 및 예방용 조성물의 제조에서 제1항 내지 제7항에서 청구된 바와 같은 염의 용도.
- S-α-메틸벤질아민염으로서 화학식 I의 화합물;화학식 I상기식에서,R1은 (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)-알킬[여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다]에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R2및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이며,R4는 생물불안정성 에스테르 형성 그룹이다.
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