MXPA04006887A - Sales solidas de compuestos de benzazepina y su uso en la preparacion de compuestos farmaceuticos. - Google Patents
Sales solidas de compuestos de benzazepina y su uso en la preparacion de compuestos farmaceuticos.Info
- Publication number
- MXPA04006887A MXPA04006887A MXPA04006887A MXPA04006887A MXPA04006887A MX PA04006887 A MXPA04006887 A MX PA04006887A MX PA04006887 A MXPA04006887 A MX PA04006887A MX PA04006887 A MXPA04006887 A MX PA04006887A MX PA04006887 A MXPA04006887 A MX PA04006887A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- salt
- salts
- compound
- preparation
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 7
- -1 salts benzazepine compounds Chemical class 0.000 title description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- VPSRQEHTHIMDQM-GZJHNZOKSA-N 2-[(3r)-3-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C(=O)OCC)N[C@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-GZJHNZOKSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical class CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La presente invencion describe un compuesto de la formula general (I) en donde:(ver formula I)R1 es seleccionado del grupo que consta de alcoxi(C1-C6)-alquilo (C1-C6) que puede ser sustituido por un alcoxi de (C1-C6), fenilalquilo de (C1-C6) y feniloxialquilo de (C1-C6) en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo de (C1-C6), alcoxi de (C1-C6) o halogeno, y naftilalquilo de (C1-C6), R2 y R3 ambos son independientemente hidrogeno o halogeno, R4 es un ester biolabil que forma grupos, tal como una sal de metal farmaceuticamente aceptable, caracterizado porque la sal se selecciona del grupo que consta de sal de litio y sales de ion metalico bivalente tal como sales de magnesio, calcio y zinc; la invencion ademas describe un metodo para la elaboracion de las sales anteriores, una composicion farmaceutica que comprende las sales de la invencion, el uso de estas sales en el tratamiento de trastornos del corazon o hipertension, en el mejoramiento de flujo sanguineo gastrointestinal o en el tratamiento y profilaxis de danos cardiacos inducidos por adriamicina y farmacos anti-cancer comparables y sales de S-a-metilbencilamina cristalina de los compuestos de formula (I) que son utiles como un intermedio en el produccion de las sales mencionadas anteriormente.
Description
SALES SOLIDAS DE COMPUESTOS DE BENZAZEPINA Y SU USO EN LA PREPARACION DE COMPUESTOS FARMACEUTICOS
MEMORIA DESCRIPTIVA
La invención se refiere a un grupo de sales novedosas de compuestos con la fórmula
y su uso en la preparación de compuestos farmacéuticos. Las benzazepinas con la fórmula anterior son conocidas de EP 0733642, EP 0830863, WO00/48601 y WO01/03699. EP 0733642 se refiere a los compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables como tales y al uso del compuesto en insuficiencia cardíaca. EP 0830863, WO00/48601 y WO01/03699 se refieren al uso de los compuestos anteriores en el mejoramiento de flujo sanguíneo gastrointestinal, en el tratamiento de hipertensión y en el tratamiento y profilaxis de daños cardíacos inducidos por adriamicina y fármacos anti-cáncer comparables, respectivamente. Las benzazepinas preferidas son los compuestos en donde Ri es un grupo feniletilo o un grupo 1-naftiletilo, R2 y R3 son ambos hidrógeno y en donde R4 es un grupo éster biolábil. Los grupos adecuados que forman esteres biolábiles incluyen grupos alquilo de (d-Ce), grupos fenilo o fenilalquilo de (?-?-?ß) que son opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo por alquilo de (C-i-C6) o por una cadena de alquileno de (C2-C6) unida a dos átomos de carbono adyacentes, grupos dioxolanilmetilo que son opcionalmente sustituidos en el anillo dioxolano por grupos alquilo de (C-i-C6) o grupos alcanoiloximetilo de (C2-C6) que son opcionalmente sustituidos en el grupo oximetilo por alquilo de (C C-6). En donde el grupo R es un alquilo de (CrC6), éste es preferiblemente un grupo alquilo de (C1 -C4) no ramificado. En los compuestos más preferidos R4 es etilo. Durante el desarrollo farmacéutico y clínico adicional parece ser que los compuestos más preferidos tienen la seria desventaja de que son una espuma sólida. A fin de asegurar una biodisponibilidad constante reproducible de un ingrediente activo a partir de una forma de dosificación farmacéutica, es importante que una modificación homogénea y reproducible del compuesto activo, se use. Por tanto existen siempre ciertas dudas con respecto a la reproducibilidad y continuidad de biodisponibilidad en compuestos que se originan del material que normalmente no es homogéneo, tal como una espuma sólida. También es obvio que es muy difícil aislar una espuma sólida a escala comercial. Además el compuesto es escasamente soluble en agua y por tanto es muy difícil de preparar una formulación del compuesto que se pueda usar para la administración IV. Hasta la presente invención una formulación IV solo se puede preparar a partir del diácido correspondiente (véase por ejemplo II en EP 0733642). Esto significa que para una formulación IV otro compuesto se tiene que usar diferente a una formulación oral, lo que no es deseable para un compuesto farmacéutico. Durante el desarrollo adicional parece ser que la sal de sodio y potasio del monoácido son más solubles en agua, pero estas sales solo pueden ser aisladas como una espuma sólida. Es el objetivo de la presente invención proporcionar una sal del compuesto con la fórmula general (I) que pueda satisfacer los siguientes requerimientos: a) Un fácil aislamiento del compuesto sólido puro a través de la cristalización o precipitación a una escala de producción comercial. b) Solubilidad en el fluido fisiológico lo suficientemente alta para preparar una formulación IV. c) Propiedades en estado sólido que permitan la preparación de una formulación farmacéutica con compuestos auxiliares estándar y equipo estándar. d) Preferiblemente una preparación sin la pérdida sustancial de pureza quiral y química. Este objetivo se puede lograr al preparar la sal de metal de los compuestos con la fórmula general (I) como se mencionó anteriormente en donde el ión metálico es un ión de litio o un ión de metal bivalente. Las sales de metal bivalente preferidas son sales de calcio, magnesio y zinc. Más preferida es la sal de calcio. De manera sorprendente parece ser que estas sales, contrario a las sales de potasio y sodio mencionadas en EP 0733642 tienen propiedades altamente deseables, debido a que se pueden aislar en forma sólida (amorfa) y tienen una solubilidad en un fluido isotónico de pH 7.4 que por lo menos es un factor de 10 más alto al ácido correspondiente. Además las sales bivalentes se pueden preparar sin la racemisación. En otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para la preparación de sales metálicas, preferiblemente sales de Li+ o las sales bivalentes de Ca2+, Mg2+ o Zn2+. Sorprendentemente se ha encontrado que las sales de litio y las sales de metal bivalente del compuesto de fórmula I son muy solubles en solventes apróticos ligeramente polares a temperatura ambiente, tal como ciclohexano, tolueno, metil terciario butil éter y acetato de etilo. Las sales de la presente invención se pueden obtener fácilmente a través del mezclado de hidróxido o una sal adecuada del metal deseado con una solución o suspensión del compuesto de fórmula (I) en uno de los solventes apróticos ligeramente polares mencionados anteriormente. Altemativamenté, cuando el hidróxido o sal del metal deseado no es lo suficientemente soluble para iniciar la reacción, una pequeña cantidad de agua se puede añadir a la solución o suspensión en el solvente orgánico y el agua se puede remover mediante destilación azeotropica. En el caso que un solvente aprótico apolar forme un azeótropo con agua tiene que ser seleccionado. Para los metales que tiene un hidróxido altamente insoluble, el metal se puede añadir en la forma de un etóxido (por ejemplo, Mg(OEt)2) o como un hidróxido/carbonato mezclado (3Zn(OH)22ZnC03). El solvente preferido para el método anterior es metil terciario metil éter o acetato de etilo. Cuando la sal se ha obtenido en solución se puede aislar a través de primero remover el agua que continúa disponible para la destilación azeotrópica, seguido por el mezclado con un precipitante. Un precipitante se define como un segundo líquido que se añade a una solución para reducir la solubilidad del compuesto disuelto, provocando su precipitación/cristalización y maximizando el rendimiento del producto. Es necesario para los dos líquidos (el solvente original y el precipitante añadido) que sean completamente miscibles uno con otro en todas las proporciones. (Este método también se usa para reducir la solubilidad de una sal inorgánica en solución acuosa mediante la adición de un solvente orgánico miscible en agua (ALFASSI Z. B. et al., AIChE J. 1984, 30, 874-6; MYDLARZ J. et. al., J. Chem. Eng. Data 1989, 34, 124-6; MULLIN J. W. et al., Chem. Eng. Process. 1989, 26, 93-9). Ejemplos de precipitantes en la estructura de esta invención son los hidrocarburos lineales. El precipitante preferido son los hidrocarburos lineales de C4-C10. El precipitante más preferido es n-hexano. Como en todos los casos la sal es aislada en la forma de un precipitado no cristalino, el cual aparece en todos los casos como homogéneo, a veces es deseable tener una etapa de cristalización real a fin de mejorar la pureza del compuesto activo el cual tiene que satisfacer requerimientos estrictos. Sorprendentemente se ha encontrado que la sal de S-a metilbencilamina del compuesto de fórmula (I) es extremadamente adecuada en la purificación de estos compuestos, ya que la sal es cristalina y puede ser recristalizada con altos rendimientos a partir de solventes orgánicos, preferiblemente alcoholes tal como etanol o alcohol isopropílico. Por lo tanto la presente invención también se refiere a las sales de S-a metilbencilamina de los compuestos de fórmula (I). Las sales solamente son adecuadas como intermedios en una etapa de purificación, debido a que S- -metilbencilamina parece ser muy tóxica para usarse. Las sales de S-a-metilbencilamina de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar al añadir S-a-metilbencilamina a una solución del compuesto de fórmula (I) en etanol o isopropanol u otro alcohol adecuado. La sal cristalizará a partir de esta solución cuando se encuentra en reposo y en enfriamiento (depende de la concentración). Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden formular de acuerdo a los procedimientos de formulación del estado de la técnica. Las formulaciones habituales se pueden usar, tal como por ejemplo tabletas, cápsulas o supositorios. Estas formulaciones farmacéuticas se pueden producir a través de métodos conocidos tal como la compresión directa, granulación, extrusión, moldeado, usando excipientes sólidos convencionales tal como sustancias de relleno, por ejemplo, celulosas, lactosas y almidones, aglutinantes por ejemplo, celulosas y polivinilpirrolidona (pvp), agentes de desintegración, por ejemplo, almidones y pvp entrelazada, deslizantes como por ejemplo sílice coloidal, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio o excipientes líquidos convencionales y semisólidos tal como polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino, triglicéridos y parafinas. Se pueden añadir conservadores adicionales, por ejemplo, parabenos y emulsionantes, por ejemplo, polisorbatos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención son adecuadas como medicamentos para animales grandes, especialmente los seres humanos, en el tratamiento de deficiencias cardiacas y para promover la diuresis/natriuresis, especialmente en pacientes que padecen de deficiencias cardíacas, para el mejoramiento del flujo sanguíneo gastrointestinal, en el tratamiento de hipertensión y en el tratamiento y profilaxis de daños cardiacos inducidos por adriamicina y fármacos anti-cáncer comparables. Para este propósito los compuestos de la invención se pueden usar en forma medicinal que se pueden administrar parenteralmente, especialmente en forma intravenosa, oral o como un supositorio. Las dosis que se usan pueden variar individualmente y varían con la naturaleza de la condición que será tratada, la sustancia particular usada y el modo de administración. Las formas medicinales con un contenido de sustancia activa de 1 a 800 mg por dosis individuales generalmente son adecuadas para la administración a mamíferos grandes, especialmente el ser humano. Los siguientes ejemplos sólo tienen el propósito de ilustrar la invención, con mayor detalle, y por tanto estos ejemplos no deben considerarse que restringen el campo de la presente invención en cualquier forma.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Procedimiento general para la preparación de sales de metal de compuestos de fórmula 1
Cerca de 15 mmoles de la sustancia activa en la forma ácida se disuelven o suspenden en 40 mi de un solvente aprótico ligeramente polar. Una solución de cerca de 1.2 equivalentes del reactivo metálico en agua o en el mismo solvente como el compuesto activo, se añade. En algunos casos tiene que añadirse agua al inicio de la reacción. El agua es removida mediante destilación azeotrópica. Cuando el reactivo metálico no es un hidróxido o un etóxido, el solvente es totalmente removido, seguido por la redisolución en 40 a 160 mi del solvente aprótico original, ligeramente polar, seguido por la filtración a fin de remover el reactivo metálico sin reaccionar y opcionalmente otras sales formadas. La solución filtrada es dosificada a hexano y, cuando un producto sólido se forma, es recolectada en un filtro. Cuando se forma brea o aceite la mayor parte del solvente es decantada y el solvente restante es evaporado para producir una espuma sólida.
CUADRO 1 Preparación de sales diferentes de dos sustancias activas
*Compuesto I = ácido 1 H-1 -Benzazepina-1 -acético, 3-[[[1 -[(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbon¡l]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-(3S)-. *Compuesto II = ácido 1 H-1 -Benzazepina-1 -acético, 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-(1 -naftalenil)butil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-oxo-,[S-(R*,S*)]-. Las propiedades de las sales preparadas son resumidas en el cuadro 2. El contenido del compuesto se determina con un método de HPLC (MACHEREY-NAGEL Nucleosil 100-5 Ci8-HD como una columna, usando un sistema de gradiente que inicia desde B al 5% y termina con B al 100%, con un regulador de ácido fosfórico de pH = 5.1 como el eluyente A y el eluyente B siendo acetonitrilo mezclado con 10% de eluyente A). El contenido metálico se determina mediante una titulación complejométrica con una solución de sal disódica de ácido etilenodiamina-tetra-acético para el calcio y con Espectroscopia de Emisión Atómica (AES) para todos los otros metales.
CUADRO 2 Propiedades de las sales preparadas de acuerdo al cuadro 1
*Compuesto I = ácido 1 H-1-Benzazepina-1 -acético, 3-[[[1-[(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-(3S)-. *Compuesto II = ácido 1 H-1-Benzazepina-1 -acético, 3-[[[1 -[2- (etoxicarbonil)-4-(1-naftalenil)butil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-oxo-,[S-(R*,S*)]-. n.d.= no determinado. A partir del cuadro 2, parece ser que las sales de Li, Ca, Mg, y Zn que se aislan como un polvo sólido son solubles en solventes apróticos ligeramente polares. Ejemplos de estos solventes son el acetato de etilo, tolueno, ciclohexano y metil terc-butil éter. Los compuestos también son solubles en solventes apróticos polares tal como THF, acetona, acetonitrilo, DMF y DMSO. Los contenidos de metal encontrados en la sal son de alguna manera más altos a las cantidades teóricas, pero esto es normal en estos tipos de preparaciones y análisis. Durante la formación de la sal con los hidróxidos monovalentes fuertemente básicos, se presenta la degradación de la sustancia activa, llevando a un contenido bajo del compuesto en la sal final.
EJEMPLO 2 Preparación de la sal S-a-metilbencilamina del ácido 1 H-1-benzapina-1- acético. 3-rrn -r(2R)-2-(etoxicarbonin-4-fen¡lbut¡n-ciclo- pentil1carboninamino1-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo. (3S)-.
18 g de ácido 1 H-1-benzazep¡na-1 -acético, 3-[[[1 -[(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]-ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo, (3S)- se disuelven en 90 mi de etanol absoluto. 4.1 g de S-metilbencil amina se añaden a 20-25°C. La suspensión cristalina formada de manera espontánea se calienta a 40°C y se agita durante 1 hora. Después del enfriamiento a 0-5°C y agitación adicional durante 4 horas, los cristales son recolectados por filtración, lavados con 40 mi de etanol absoluto enfriado y secados a 45°C en un horno de vacio. 19 g de la sal de S-metilbencil amina de ácido 1 H-1 -benzazepina-1 -acético, 3-[[[1-[(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutilJ-ciclopentiljcarboni^amino^.S^.S-tetrahidro^-oxo, (3S)- se producen como un primer cultivo.
EJEMPLO 3 Preparación de la sal de calcio del ácido 1H-1-benzazepina-1 -acético, 3-ríf1-r(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil1ciclopentillcarbonil1am¡no1-2,3,4.5- tetrahidro-2-???·. (3S)-
A una solución de 30 g de la sal S-a-metilbencilamina del ácido 1 H-benzazepin-1 -acético, 3-[[[1 -[(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-, (3S)- en 120 mi de metil terciario butil éter (MTBE), 100 mi de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, se añaden y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada al menos tres veces con 15 mi de agua hasta que el pH es mayor de 5. Una cantidad de 2 g Ca(OH)2 95% se añaden y la mezcla es calentada a 55°C bajo reflujo. Cuando la cantidad de suspensión no es significativamente disminuida después de 30 minutos, una cantidad de 0.5 mi de agua se añade. La mezcla es refluida a través de una trampa de agua (aparato Dean-Stark) durante 2 horas. Después de 2 horas, el destilado es totalmente claro y la mezcla de reacción tiene un aspecto un poco turbio. La mezcla es enfriada a 30-35°C y dosificada en 30 minutos a través de un filtro en línea a 240 mi de hexano. El producto sólido es aislado a través de filtración y lavado con 50 mi de hexano. Después del secado de 25.6 g se obtiene un polvo que fluye libremente blancuzco. 1H RMN: d 7.29 (1 H, dd, J = 2.2 y 8.1), 7.28 (1 H, ddd, J = 2.0, 6.6, 8.1 ), 7.25 (1 H, dd, J = 2.0 y 7.6), 7.19 (1 H, ddd, J = 2.2, 6.6, 7.6), 7.19 (2H, dddd, J = 0.6, 1 .7, 7.5, 7.8), 7.13 (1 H, dd, J = 1.3 y 7.5), 7.10 (2H, ddd, J = 1.3, 2.1 , 7.8), 4.39 (1 H, d, J = 16.9), 4.28 (1 H, dd, J = 8.1 y 11.7), 4.28 (1 H, d, J = 16.9), 4.07 (1 H, dd, J = 7.2 y 10.8), 4.01 (1 H, dd, J = 7.1 y 10.8), 3.33 (1 H, ddd, J = 8.0, 13.2, 13.7), 2.57 (1 H, ddd, J = 1 .2, 7.1 , 13.7), 2.52 (1 H, dd, J = 5.9 y 9.6), 2.49 (1 H, dd, J = 6.7 y 9.4), 2.31 (1 H, dddd, J = 3.3, 5.1 , 9.2, 9.3), 2.29 (1 H, dddd, J = 7.1 , 8.1 , 13.1 , 13.2), 2.03 (1 H, dddd, J = 1 .2, 8.0, 11.7, 13.1 ), 2.0 (1 H, dd, J = 9.3 y 14.2), 1.92 (1 H, dd, J = 3.3, y 14.2), 1 .82 (1 H, ddd, J = 5.9, 9.4, 13.6), 1.70 (1 H, ddd, J = 6.7, 9.6, 13.6), 2.02-1 .42 (8H, m), 1.21 (3H, dd, J = 7.1 y 7.2).
EJEMPLO 4 Preparación de la sal de S-a-metilbencilamina del compuesto II = ácido 1H-1-benzazepina-1-acético, 3-[[[1-[-2-(etoxicarbonil)-4-(1-naftalenil)- butinciclopentincarboninamino1-2.3.4,5-tetrahidro-oxo-. [S-(R*,S*)]-.
21 g del compuesto II = ácido 1 H-1-benzazepin-1 -acético, 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-(1 -naftalenil)butil]ciclopentil]carbonil]amino]-2, 3,4,5-tetrahidro-oxo-, [S-(R*,S*)]-, se disuelven en 190 mi de MTBE. 45 mi de etanol y 4.5 g de S-a-metilbencil amina se añaden. Después del almacenamiento durante 4 días a 4°C y la agitación una vez por día, los cristales son recolectados a través de filtración, lavados con 80 mi de MTBE y secados a 45°C en un horno de vacío. 19 g de sal de S-metilbencil amina del compuesto II = ácido 1 H-1-benzazepina-1 -acético, 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4- (1 -naftalen¡l)butil]c¡clopentil]carbon¡l]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-oxo-, [S-(R*,S*)]-se obtienen como un primer cultivo.
EJEMPLO 5 Preparación de la sal de calcio del ácido de 1 H-1-benzazepina-1 -acético. 3-[rri-[2-(etoxicarbonin-4-(1-naftalenil)-butin-ciclopentil]carbon¡namino1- 2.3.4.5-tetrahidro-2-oxo-. rS-(R*.S*)1-
A una mezcla heterogénea de 10 g de la sal de S-metilbencilamina del ácido H-1 -benzazepina-1 -acético, 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-(1 -naftalenil)-butil]-ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-oxo-, [S-(R*,S*)]- en 80 mi de metil terciario butiléter (MTBE) y 60 mi de agua, 4.4 mi de una solución acuosa al 36% de ácido clorhídrico se añaden en 15 minutos bajo agitación y la mezcla resultante se agita durante 1 .5 horas a temperatura ambiente. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada dos veces con 50 mi de agua. La capa orgánica es concentrada a un aceite, 15 mi de acetato de etilo se añaden y la solución obtenida se vuelve a concentrar a un aceite. El aceite nuevamente es disuelto en 80 mi de acetato de etilo y se añaden 2 mi de agua. Una cantidad de 0.56 g de Ca(OH)2 95% se añaden y la mezcla es refluida durante 4 horas a través de una trampa de agua (aparato Dean-Stark). La solución es filtrada y reducida a un volumen de 40 mi. La solución es enfriada a 30-35°C y dosificada en 30 minutos a 250 mi de hexano frío (10°C) y agitada durante 30 minutos adicionales a 10°C. El producto sólido es aislado a través de filtración y lavado dos veces con 10 mi de hexano. Después del secado bajo vacío (18 horas, 50°C, 0.122 kg/cm2) se obtienen 7.4 g de un polvo que fluye libremente. 1H RMN d 7.99 (1H, doblete amplio, J = 8), 7.88 (1H, dd, J = 1.5 y 8), 7.73 (1H, doblete amplio, J = 8), 7.56-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 8), -7.36 (NH, d, J = 8), 7.31 (1H, dd, J = 1.5 y 8), 7.29 (1H, d, J = 8), 7.24 (1H, doblete triple, J = 1.5, 8, 8), 7.21 (1H, dd, J = 1.5 y 8), 7.13 (1H, doblete triple, J = 1.5, 8, 8), 4.48 (1H, d, J=16), 4.23 (1H, triplete doble, J = 8, 8, 12), 4.14-3.99 (3H, m), 3.56 (1H, doblete triple, J = 8, 13, 13), 3.02-2.96 (2H, m), 2.5-2.34 (2H, m), 2.2-1.74 (8H, m), 1.6-1.24 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 6).
Claims (10)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una sal del compuesto de la fórmula general en donde: Ri es un grupo fenil-alquilo de (CrC-6) o un grupo 1 -naftil-alquilo de (C1-C6); 2 es un grupo de formación de éster biolábil, como una sal de metal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la sal es seleccionada del grupo que consta de la sal de litio, sal de calcio, sal de magnesio y la sal de zinc. 2.- La sal del compuesto con la fórmula general (I ) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 tiene el mismo significado al proporcionado en la reivindicación 1 , y en donde R1 es un grupo fenil etilo o un grupo -naftiletilo. 3. - La sal del compuesto con la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque R2 es un grupo etilo. 4. - La sal de calcio de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3. 5. - Un método de preparación de una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque una solución o suspensión del hidróxido del metal, se mezcla con una solución o suspensión del compuesto de fórmula (I) en un solvente aprótico ligeramente polar para producir una solución homogénea de la sal en el solvente aprótico ligeramente polar. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el solvente aprótico ligeramente polar es un metil terciario butiléter o acetato de etilo. 7. - El método de conformidad con las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado además porque la sal es aislada en forma sólida mediante i) remoción opcionalmente azeotrópica del agua, seguido por ii) cristalización o precipitación de la sal al mezclar la solución en un solvente aprótico ligeramente polar con un precipitante. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el precipitante es un hidrocarburo lineal de (C4- C10). 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el precipitante es n-hexano. 10. - Una composición farmacéutica que contiene por lo menos una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 como un componente activo. 1 1. - Un método de preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 se lleva a una forma adecuada para su administración. 12. - El uso de una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, para la elaboración de una composición para el tratamiento de trastornos del corazón. 13. - El uso de una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, para la elaboración de una composición para el mejoramiento de flujo sanguíneo gastrointestinal. 14. - El uso de una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, para la elaboración de una composición para el tratamiento de hipertensión. 15. - El uso de una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, para la elaboración de una composición para el tratamiento y profilaxis de daños cardiacos inducidos por adriamicina y fármacos anti-cáncer comparables.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075621 | 2002-01-16 | ||
| NL1019762 | 2002-01-17 | ||
| PCT/EP2003/000515 WO2003059939A1 (en) | 2002-01-16 | 2003-01-15 | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA04006887A true MXPA04006887A (es) | 2004-12-06 |
Family
ID=26077601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA04006887A MXPA04006887A (es) | 2002-01-16 | 2003-01-15 | Sales solidas de compuestos de benzazepina y su uso en la preparacion de compuestos farmaceuticos. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6998398B2 (es) |
| EP (1) | EP1468010A1 (es) |
| JP (1) | JP4384495B2 (es) |
| KR (1) | KR100979077B1 (es) |
| CN (1) | CN100591689C (es) |
| AU (1) | AU2003206755B2 (es) |
| BR (1) | BR0306701A (es) |
| CA (1) | CA2473447A1 (es) |
| HK (1) | HK1072946A1 (es) |
| HR (1) | HRP20040560A2 (es) |
| IL (1) | IL162645A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04006887A (es) |
| NO (1) | NO330528B1 (es) |
| PL (1) | PL371511A1 (es) |
| RU (1) | RU2303041C2 (es) |
| WO (1) | WO2003059939A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050009031A (ko) * | 2003-07-15 | 2005-01-24 | 엘지전자 주식회사 | 1회 기록 가능한 광디스크 및 광디스크의 관리정보 기록방법 |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| AU2004290925B2 (en) * | 2003-11-18 | 2010-07-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| CA2590278A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US20060159748A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-20 | Rajesh Jain | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| WO2007054975A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Panacea Biotec Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders |
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| PL424452A1 (pl) | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
| DE19750002A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Solvay Pharm Gmbh | Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
-
2003
- 2003-01-15 KR KR1020047010938A patent/KR100979077B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 BR BR0306701-7A patent/BR0306701A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-15 MX MXPA04006887A patent/MXPA04006887A/es active IP Right Grant
- 2003-01-15 RU RU2004124840/04A patent/RU2303041C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 PL PL03371511A patent/PL371511A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-15 JP JP2003560041A patent/JP4384495B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-15 EP EP03704436A patent/EP1468010A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-15 CN CN03802391A patent/CN100591689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-15 CA CA002473447A patent/CA2473447A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-15 WO PCT/EP2003/000515 patent/WO2003059939A1/en active Application Filing
- 2003-01-15 IL IL16264503A patent/IL162645A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 AU AU2003206755A patent/AU2003206755B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-17 HR HR20040560A patent/HRP20040560A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-14 US US10/890,392 patent/US6998398B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-06 NO NO20043295A patent/NO330528B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-29 HK HK05105507.0A patent/HK1072946A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20043295L (no) | 2004-08-06 |
| RU2004124840A (ru) | 2006-01-20 |
| EP1468010A1 (en) | 2004-10-20 |
| JP2005520809A (ja) | 2005-07-14 |
| CA2473447A1 (en) | 2003-07-24 |
| US6998398B2 (en) | 2006-02-14 |
| HRP20040560A2 (en) | 2004-10-31 |
| BR0306701A (pt) | 2004-12-28 |
| WO2003059939A1 (en) | 2003-07-24 |
| CN1617883A (zh) | 2005-05-18 |
| CN100591689C (zh) | 2010-02-24 |
| HK1072946A1 (en) | 2005-09-16 |
| AU2003206755B2 (en) | 2008-07-17 |
| NO330528B1 (no) | 2011-05-09 |
| JP4384495B2 (ja) | 2009-12-16 |
| KR20040089106A (ko) | 2004-10-20 |
| IL162645A0 (en) | 2005-11-20 |
| RU2303041C2 (ru) | 2007-07-20 |
| AU2003206755A1 (en) | 2003-07-30 |
| US20050038012A1 (en) | 2005-02-17 |
| KR100979077B1 (ko) | 2010-08-31 |
| PL371511A1 (en) | 2005-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA04006887A (es) | Sales solidas de compuestos de benzazepina y su uso en la preparacion de compuestos farmaceuticos. | |
| JP2007056026A (ja) | ジペプチド類 | |
| NZ280745A (en) | 1,2,4,5-tetrahydro-4-alkyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepine derivatives; intermediates | |
| JP2921124B2 (ja) | 酸化型グルタチオンアルキルエステル | |
| AU725440B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing 4-oxobutanoic acids | |
| EP1732932B1 (en) | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same | |
| US5708024A (en) | Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations | |
| WO1998023606A1 (fr) | Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| ZA200405263B (en) | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceutical compounds. | |
| JPH08208672A (ja) | ホスホノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤 | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| JP2839955B2 (ja) | クラブラン酸のジアミン塩 | |
| JPH024593B2 (es) | ||
| KR20200024145A (ko) | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법 | |
| JPH09506856A (ja) | 新規な複素環式アシルジペプチド、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 | |
| TW200302099A (en) | Solid salts of benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceutical compounds | |
| MXPA98001665A (es) | Polimorfos del profarmaco de 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos | |
| EP0120304A2 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2459407A1 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |