FR2495615A1 - Ethers d'hydroxymethylpyrazines substituees, leur preparation et leur utilisation therapeutique en tant qu'agents antilipolytiques, hypotriglyceridemiques et hypocholesterolemiques - Google Patents

Abstract

ETHERS D'HYDROXYMETHYLPYRAZINES SUBSTITUEES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE CHACUN DES SYMBOLES R, R ET R AYANT DES SIGNIFICATIONS IDENTIQUES OU DIFFERENTES, REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALCOXY EN C-C A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE ET R REPRESENTE UN GROUPE HYDROCARBONE ALIPHATIQUE SATURE OU INSATURE, A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE, EN C-C. CES COMPOSES ONT UNE ACTIVITE ANTILIPOLYTIQUE, HYPOTRIGLYCERIDEMIQUE ET HYPOCHOLESTEROLEMIQUE EXPLOITABLE EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente:.invention concerne de nouveaux éthers

d'hydroxyméthylpyrazines substituées, des procédés pour leur préparation et leur utilisation thérapeutique en tant qu'agents

anti-lipolytiques, hypotriglycéridémiques et hypocholestérolé-

miques. Les composés selon l'invention répondent a la formule générale: o TR R N CRi-0-R3 dans laquelle

chacun des symboles R, R1 et R2, identiques ou différents, reprd-

sente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy en C1-C6 ou alkyle en C1-C6 et R3 représente un groupe hydrocarboné aliphatique en C1-C8 a chaînée

droite ou ramifiée et saturé ou insatur4.

L'invention comprend également les isomres

possibles des composés de formule (I), leurs mélanges et les méta-

bolites et précurseurs métaboliques et bioprécurseurs des composée de formule (I). Les groupes alkyle et alcoxy peuvent étre à chatune

droite ou ramifiée.

Lorsqu'un des symboles R, R1 et R2 représente un groupe alcoxy en C1-C6, il s'agit de préférence d'un groupe

alcoxy en C1-C4 et plus spécialement d'un groupe méthoxy ou éthoxy.

Lorsqu'un des symboles R, R1 et R2 représente un groupe alkyle en 1-C6, il s'agit de préférence d'un groupe

alkyle en C1-C3 et plus spécialement d'un groupe méthyle.

R3 représente de préférence un groupe hydro-

carboné aliphatique saturé à chatne droite ou ramifiée en C1-C8, plus spécialement un groupe alkyle en C1-C6 et de préférence un

groupe méthyle ou éthyle.

Une classe préfdrde de composés consiste en ceux qui répondent à la formule (1) dans laquelle R et R2 représentent tous deux l'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R3 un

groupe alkyle en C1-C6.

On apprdcie tout spécialement les composes de formule (I) dans laquelle R et R2 représentent tous deux l'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle en C1-C3 et R3 un groupe alkyle en C-C4 et mieux encore les composés de formule (I) dans laquelle R et représentent tous deux l'hydrogène, R1 représente un groupe méthyle

et R3 un groupe méthyle ou éthyle.

On donne ci-après des exemples de composés selon l'invention qu'on apprécie tout spécialement: le 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5méthylpyrazine; le 4-oxyde de 2-éthoxyméthyl-5-méthylpyrazine; le 4-oxyde de 2-n-propyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; le 4-oxyde de 2isopropyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; le 4-oxyde de 2-n-butyloxymeéthyl-5méthylpyrazine; le 4-oxyde de 2-tert-butyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; le 4-oxyde de 2-n-pentyloxyméthyl-5-méthylpyrazine;

le 4-oxyde de 2-n-hexyloxyméthyl-5-méthylpyrasine.

Les eomposés selon l'invention peuvent être préparie par l'un des procèdEs ci-après: a) on fait réagir un composé de formule (II) R t R(I)

R N CH2----

avec un composé de formule (III)

Y-R3 (III)

dans les formules (II) et (III) ci-dessus, R, R1, R2 et R3 ont les significations déjà indiquées, l'un des symboles X et Y représente un halogène ou le reste d'un ester réactif d'uhi alcool et l'autre est un groupe -OH, M représentant l'hydrogène ou un cation, ou bien b) on oxyde un composé de formule (IV) Ri 9N vRI2 (IV)

R' N CH 0-R

dans laquelle chacun des symboles R', R'1 et R'2, identiques ou différents, repré- sente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 a la signification

indiquée ci-dessus.

Dans les deux cas, on obtient un composé de formule (I)

dans laquelle chacun des symboles R, R1 et R2, identiques ou diffé-

rents, représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 a la signi-

fication indiquée ci-dessus; si on le désire, on peut transformer un composé de formule (I) obtenu dans ces conditions en un autre composé

de formule (I) et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'iso-

mères de composés de vormule (1) en les isomères individuels.

Lorsque l'un des symboles X et Y représente un halo-

gène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome, Lorsqu'un des symboles X et Y représente le reste d'un ester réactif d'un alcool, il s'agit de préférence d'un reste

-0-méthane-sulfonyle ou -0-toluène-sulfonyle.

Lorsque l'un des symboles X et Y représente un groupe -OM, M représente de préférence un cation, plus spécialement un cation

de métal alcalin, par exemple le sodium ou le potassium.

Ainsi, lorsque X représente un halogène ou le reste d'un ester réactif d'un alcool, on fait réagir le composé de formule (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle Y représente un groupe -OM; cependant, lorsque X représente un groupe -OM, on fait réagir le composé de formule (Il) avec un composé de formule (III), dans laquelle Y représente un halogène ou le reste d'un ester réactif

d'un alcool, La réaction entre un composé de formule (II) et un com-

posé de formule (III) peut être effectuée par exemple avec des quan-

tit4s éte.im:Dléculaires des réactifs dans un solvant tel qu'un hydro-

_ bure aromatique, de préférence le benzène, le toluène ou le xylène

e.ncore dans le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexa-

mthylphosphorotriamide,!e tétrahydrofuranne. le dioxanne ou le :,2oiméthoxyéthane, à des températures qui vont en général d'envi- roa 20 C jusqu'à la température de reflux du solvant utilisé, avec

des durées de réaction qui vont en général d'environ 1 à 12 heures.

Pour oxyder un composé de formule (IV), on peut par exemple faire appei à des peracides organiques, par exemple l'acide peracétique,

:O l'a ide periialéique, l'acide mcnoperphtalique ou l'acide m-chloro-

perbernioque, préparés in situ par réaction du peroxyde d'hydrogène,

par exemple à une concentration de 300 à 360 g/l, avec l'acide corres-

pondant à une température allant d'environ 20 C jusqu'à la tempéra-

ture de reflux du mélange de réaction, pendant des durées allant

i5 d'environ 1 à 12 heures.

Comme on l'a dit plus haut, on peut convertirsi on le désAir, un composé de formule (I) en un autre composé de formule (1); cetee operation facultative peut être réalisée par des modes

opératoires connus en soi.

De même, la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères individuels p eu t être réalisée selon des modes opératoires classiques, - Las composés de formule (III) sont décrits dans la

[ittératuze technique.

Les composés répondant à la formule (II) dans laquelle repr.serite un groupe hydroxy peuvent être obtenus par réduction de composes ce formule (V)

R. N 2)

dans aquelle

f,!' t:%: R2 oot les significations indiquées ci-dessus et Z repré-

SÀ fntl un groupe carboxy libre, salifié ou estérifié.

Lorsque, dans un composé de formule (V), Z représente un groupe carboxy salifié, le sel peut consister en un sel d'une

base organique ou un sel d'une base minérale.; il s'agit de préfé-

rence d'un sel de métal alcalin.

Lorsque, dans un composé de formule (V), Z représente un groupe carboxy estérifié, l'ester peut consister par exemple en un ester alkylique; de préférence il s'agit d'un groupe (alcoxy en

Ci-C6)-carbonyle, en particulier méthoxy- ou éthoxy-carbonyle.

La réduction d'un composé de formule (V) dans laquelle Z représente un groupe carboxyle estérifié en un composé de formule (II) dans laquelle X représente un groupe OH peut être effectuée par exemple en utilisant comme agent réducteur le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ou un mélange de l'un de ces solvants avec de l'eau dans des proportions relatives qui varient selon la solubilité du produit de départ.; cette réduction peut également être effectuée par exemple à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans des solvants inertes tels que l'éther éthylique anhydre ou le tétrahydrofuranne anhydre à des températures qui, dans les deux cas, vont d'environ 00C jusqu'à la température de reflux du solvant, pendant des durées de réaction

qui vont d'environ 30 minutes à 24 heures.

La réduction d'un composé de formule (V) dans laquelle Z représente un groupe carboxyle libre en un composé de formule (I) dans laquelle X représente OH est de préférence effectuée à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium dans des solvants inertes tels

que l'éther éthylique anhydre, l'éther diméthylique du diéthylène-

glycol anhydre, le tétrahydrofuranne anhydre ou leurs mélanges, ou encore à l'aide de solutions formées au préalable d'hydrure de bore dans les solvants anhydres mentionnés ci-dessus, ou encore à l'aide d'hydrure de bore préparé in situ dans le milieu de réaction à partir du borohydrure de sodium et de l'éthérate du trifluorure de bore, de

préférence dans l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, à des tem-

pératures allant d'environ 00C jusqu'à la température de reflux du solvant, pendant des durées de réaction allant d'environ 30 minutes

à 12 heures.

La réduction d'un composd de formule (M),dans laquelle Z représente un groupe carboxy salifié en un composé de formule (II) dans laquelle X représente OH,est de préférence effectuée dans des

conditions analogues à celles observées pour la réduction d'un com-

posé de formule (V) dans laquelle Z représente un groupe carboxy libre. Les composés de formule (II) dans laquelle X représente -OM, M représentant un cation, par exemple un cation de métal alcalin, peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule (11) dans laquelle X représente -OH par traitement à l'aide d'une base forte appropriée, par exemple l'amidure de sodium ou l'amidure de potassium, ou par traitement a l'aide de l'hydrure d'un métal alcalin, de préférence l'hydrure de sodium, dans les conditions

observées en général en chimie organique pour ce type de salifica-

tion.

Les composes de formule (II) dans laquelle X représente un halogène peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule (II) dans laquelle X représente -OH par des procédés connus, par exemple en traitant par SO12 selon des techniques classiques de la chimie organique, facultativement en présence d'un catalyseur

approprié, par exemple ZnCl2, ou en traitant par SOC12 ou le dichlo-

rure de l'acide oxalique dans le diméthylformamide, passant par la

formation d'un réactif de Vilsmeier.

Les composés de formule (II) dans laquelle X représente le reste d'un ester réactif d'un alcool, par exemple un groupe -0-méthanesulfonyle ou O-toluènesulfonyle peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule (II) dans laquelle X représente -OH par des procédés connus, par exemple en traitant par l'halogénure d'acyle approprié, de préférence le chlorure, par

exemple le chlorure de p-toluène-sulfonyle ou le chlorure de méthane-

sulfonyle, dans la pyridine anhydre par exemple, à température ambiante. Les composés de formule (IV) sont connus [ils sont décrits par exemple dans J. Org. Chem. 26 (3), 2356, (1960)] ou peuvent être préparés par des procédés connus à partir de composés

connus, par exemple comme décrit dans la publication ci-dessus.

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De même les composés de formule (V) sont connus [ils

sont décrits par exemple dans European Journal Medicine Chemistry-

Chimica Therapeutica: 15, 157 (1980)] ou peuvent être préparés par des procédés connus, par exemple comme décrit dans la publication ci-dessus.

Les composés selon l'invention possèdentune forteacti-

vité d'abaissement des teneurs en lipide, et en particulier une acti-

vité anti-lipolytique (diminution de la teneur en acides gras libres

du plasma), et une activité d'abaissement de la teneur en triglycé-

rides, en cholestéroleten phospholipides du plasma.

Ces activités des composés de l'invention ont été mises en évidence sur des groupes de cinq, six ou douze rats mâles OFA-Ico: SD (IOPS Caw) d'un poids moyen de 180 g soumis au jeûne

pendant 18 heures avec de l'eau à volonté.

Les composés soumis aux essais ont été mis en suspen-

sion dans du Methocel (0,5% dans l'eau distillée) et administrés par

sonde oesophagienne à des doses allant de 1 à 50 mg/kg de poids cor-

porel, chacun dans un volume de 0,5 ml pour 100 g de poids corporel.

Les animaux ont été sacrifiés dans des délais allant

de la première heure à la septième heure après traitement.

Pour chaque prélèvement d'échantillon, on a disposé de groupes d'animaux traités uniquement par l'agent de suspension (groupes témoins). Aux moments indiqués, les animaux traités et les

animaux témoins ont été sacrifiés et leur sang a été recueilli.

Le plasma obtenu par centrifugation des échantillons de sang, avec addition de 1% d'héparine dans du sérum physiologique (0,1 ml pour 5 ml de sang), a été soumis aux analyses suivantes: a) Acides gras libres: méthode de Dole modifiée par Trout:

Dole V.P. - Clin. Invest., 35, 150, (1956); Trout D.L. - J. Lip.

Res., 1, 199, (1960).

b) Triglycérides: méthode de Mendez: Mendez J. - Clin. Chem.,

21, N. 6, 768, (1975).

c) Cholestérol total: méthode d'Allain: Allain C. et collabo-

rateurs - Clin. Chem., 20, 470, (1974).

d) Phospholipides: méthode de Takayama: Takayama M. - Clin.

Chem. Acta, 79, 93, (1977).

On a étudié en particulier l'activité anti-lipolytique du ccmposé 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthylpyrazine, désigné par le nc'm de code FCE 21990. comparativement au composé 4-oxyde de 2-hydroxy.éthyl-5méthylpyrazine, numéro de code K 10603, qui est

3 le)om3pDsé le plus actif parmi ceux décrit dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique nC 4 267 327 (cf. tableau I ci-après).

Cette activité a été déterminée selon les modes opé-

ratoires décrits ci-dessus.

Pour cette étude, on a utilisé 108 rats mâles

OFA-Ico: SD (IOPS Caw).

Les deux composés ont été administrés par voie orale

à une dose unique de 50 mg/kg per os.

On a recueilli des échantillons de sang des animaux

à 120 minutes, 180 minutes, 300 minutes, 360 minutes après l'adminis-

tration unique. Pour chaque traitement, on a sacrifié six animaux aux moments de prélèvement d'échantillons de 120 minutes et 180 minutes, et douze animaux aux moments de prélèvement d'échantillons de 300 et

360 minutes.

On a procédé A la détermination des acides gras libres

(AGL) sur les échantillons de plasma.

Les valeurs d'AGL obtenues pour chaque traitement et à chaque moment ont été soumises a analyse statistique de la manière suivante: calcul de l'erreur moyenne et de l'écart-type, analyse de la variance: Winner, B.J. "Statistical Principles in experimental

design" - Hill Book Company (London, San Francisco, Tcronto, New York-

1962, pages 56-62) avec un modèle expérimental entièrement statistique et finalement par le test de Dunnett: Biometrics, 20, 482, (1964)

pour chaque comparaison du groupe témoin avec les deux groupes trai-

lés (cf. tableau II ci-après).

^0 Pour éviter des lcngueurs, on n'a pas rapporté ici

l'analyse des résultats de variance.

Aux moments 120 minutes et 180 minutes après adminis-

tration, le test de Dunnett a montré que les valeurs moyennes d'AGL pour les groupes de rats auxquels on a administré FCE 21990 et K 10603 diffèrent avec mune haute signifiance (p < 0,01) des valeurs correspondantes pour le groupe témoin et sont plus basses que ces dernières. A 300 minutes, les moyennes des valeurs pour les deux groupes traités diffèrent encore de la moyenne correspondante pour

le groupe témoin et sont inférieures à cette dernière. Cette diffé-

rence est signifiante (p,< 0,05) pour le groupe traité par K 10603 et fortement signifiante (p,< 0,01) pour le groupe traité par

FCE 21990.

A 360 minutes, la moyenne pour le groupe traité par FCE 21990 diffère encore avec une haute signifiance (p< 0,01) de

la moyenne du groupe témoin, et elle est inférieure à cette dernière.

La moyenne pour le groupe traité par K 10603 ne

diffère pas de la moyenne trouvée pour le groupe témoin.

On peut donc en conclure que l'activité anti-lipoly-

tique du composé FOE 21990 reste forte jusqu'à 360 minutes; en fait, à ce moment de prélèvement d'échantillons, la moyenne des teneurs en AGL pour les animaux traités par ce composé est inférieure à celle trouvée pour les animaux témoins, avec un niveau de signifiance de

p< 0,01.

L'activité anti-lipolytique du composé K 10603 est de courte durée: à 300 minutes, les moyennes de valeurs d'AGL après administration du composé sont inférieures à la moyenne des témoins, avec un niveau de signifiance p< 0,05. A 360 minutes, la moyenne des valeurs d'AGL après administration de-K 10603 ne diffère pas de celle trouvée pour les animaux témoins, ce qui montre que l'activité

anti-lipolytique-a cessé.

Du fait qu'il existe une très grande importance en thérapeutique à ce que les agents anti-lipolytiques conservent

une activité prolongée autant que possible dans le temps, les résul-

tats expérimentaux rapportés ci-dessus mettent clairement en évidence

les progrès atteints avec le composé FCE 21990.

En raison de leur forte activité d'abaissement de la teneur en lipides, les nouveaux composés peuvent être utilisés dans

la thérapeutique des hyperlipémies primaires et secondaires.

En particulier, en raison de leur activité anti-lipo-

lytique, ils peuvent diminuer les risques d'arythmie ventriculaire chez les patients souffrant d'infarctus (Rowe H.J., 1975, Lancet 1, 295). Ils peuvent être administrés sous des formes de dosage variées, w 10 par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, de capsules,

de comprimés revêtus de sucre ou de pellicules, de solutions ou sus-

pensions liquides; par voie rectale sous forme de suppositoires;

par voie parentérale, par exemple par injection ou perfusion intra-

musculaire ou intraveineuse. Le dosage dépend de l'ge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration; ainsi par exemple, le dosage adopté pour l'administration orale a des adultes va d'environ 50 à mg par dose, de 1 à 3 fois par jour, et de préférence de 50

100 mg par dose, de 1 a 3 fois par jour.

On a constaté que la toxicité des composés selon l'invention était tout I fait négligeable et que par conséquent ils pouvaient être utilisés en toute sécurité en thérapeutique. On a

apprdcié la toxicité (sous la forme de la toxicité aiguë d'orienta-

tion, c'est-I-dire DL50) par exemple de la manière suivante: on a traité des souris privées de nourriture pendant 9 heures par vole orale par une seule administration de doses croissantes puis on les a maintenues en cage et nourries normalement; on a déterminé les valeurs de DL50 le septième jour après traitement. On a obtenu par exemple les résultats suivants: 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthylpyrazine; DL50 > 800 mg/kg

4-oxyde de 2-éthoxyméthyl-5-méthylpyrazine: DL50 > 800 mg/kg.

L'invention comprend également des compositions phar-

maceutiques qui comprennent un composé de formule (I), éventuellement, si on le désire, sous la forme d'un isomère quelconque en association avec un excipient acceptable pour l'usage pharmaceutique (qui peut

être un véhicule ou Vn diluant).

Les compositions pharmaceutiques contenant les composés

selon l'invention sont habituellement préparées par des modes opéra-

toires classiques et administrées sous une forme pharmaceutique appro-

priée. Ainsi par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, avec le composé actif, des diluants, par exemple du lactose, du dextrose, du saccharose, de la cellulose, de l'amidon de mats ou de la fécule de pommes de terre; des lubrifiants, par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium ou

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de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, de la gélatine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de la polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates ou des amidon-glycolates de sodium; des mélanges effer-

vescents; des colorants; des agents édulcorants; des agents mouil-

lants, par exemple la lécithine, des polysorbates ou laurylsulfates et d'une manière générale, les substances non toxiques et inactives du point de vue pharmacologique qu'on utilise habituellement dans les

compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peu-

vent être préparées de manière connue en soi, par exemple par mélange, mise en granulés, mise en comprimés, revêtement par du sucre ou

revêtement par des pellicules. Les dispersions liquides pour l'admi-

nistration orale peuvent consister par exemple en solutions, sirops, émulsions ou suspensions. Les solutions pour l'administration orale

peuvent contenir comme véhicule par exemple l'eau avec une propor-

tion appropriée de colorants et/ou d'agents édulcorants. Les sirops peuvent contenir comme véhicule par exemple du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou de mannitol et/ou du sorbitol

en particulier, un sirop à administrer à des diabétiques peut conte-

nir comme véhicule uniquement des produits non métabolisables sous la forme de glucose ou métabolisables en très faibles proportions

seulement sous la forme de glucose,comme le sorbitol.

Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme

véhicule par une exemple une gomme naturelle, de la gélose, de l'algi-

nate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose, de la carboxy-

méthylcellulose ou de l'alcool polyvinylique.

Les suspensions ou solutions pour injectionsintramus-

culaires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple de l'eau stérile, de l'huile

d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple du propylène-

glycol et, si on le désire, une proportion appropriée de chlorhydrate

de lidocaúne. Les solutions pour injections ou perfusions intravei-

neuses peuvent contenir comme véhicule par exemple de l'eau stérile ou consister de préférence en solutions aqueuses salines isoteniques stériles. Les suppositoires peuvent contenir, avec le composé acti!, un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple da beurre de cacao, du polyéthylèneglycol, un agent tensioactif du t:,p ester d'acides gras et de sorbitanne polyoxyéthyléné ou la !dcithine. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Le spectre infrarouge des composés a été mesuré en phase solide (KBr) ou en solution dans le Nujol ou dans un solvant

approprié comme CHC13, au moyen du spectrophotomètre Perkin-Elmer 125.

Le spectre de RMN a été mesuré de préférence sur une solution dans le diméthylsulfoxyde-d6 ou dans CDC13, au moyen d'un

appareil Bruker HFX à 90 M-hertz.

Les valeurs de Rf ont été déterminées par chromatogra-

phie sur couche mince à l'aide de plaques de gel de silice prêtes à

l'emploi dont le revêtement avait 0,25 mm d'épaisseur.

Exemple 1

On traite une solution de 2,1 g de 4-oxyde de 2-hydroxy-

méthyl-5-méthylpyrazine dans 10 ml de diméthylformamide anhydre par

une suspension de 0,4 g d'hydrure de sodium dans 5 ml de diméthylforma-

mide anhydre.

On agite le mélange de réaction à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse puis on ajoute par

portionsune solution de 2,5 g d'iodure de méthyledans lOmldediméthyl-

formamide anhydre.

Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on évapore le mélange de réaction à sec sous vide et on reprend le résidu

C, danrs 50 ml d'eau; on extrait à plusieurs reprises par l'éther dthy-

lique. Gn lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore à sec. Le résidu traité par le n-pentane donne 1,6 g de 4-oxyde de

-mthioxyméthyl-5-méthylpyrazine fondant à 69-72cC.

Analyse élémentaire: trov: C : 53,92 ; H: 6,52; N: 17,92%

C7Hio N 202 calculé: C: 54,53; H: 6,54; N: 18,17%.

2) 2 Chromatographie sur couche mince (éther éthylique/méthanol = 180:20)

R = 0,31

IR (CHC13) 3 3120 cm (C-H aromatiques) 3080 cm-1 2940 cm (C-H aliphatiques, -1

q 2900 cm.

-1 2830 cm 1600 cm1 (C = C, C N) -1-

1520 cm-

1310 cm-1 (N - O)

RMN (CDC13): S ppm 2,48 (s; 3H; CH_3-C-

3,52 (s; 3H; -O-CH.

4,58 (s; 2H;-CH2-( :=) 3) o-CH3) 8,32 (s; 1H; -N-CH--) 8,44 (s; 1H; -CH-N) On a obtenu de manière analogue les composés suivants: 4-oxyde de 2éthoxyméthyl-5-mèthylpyrazine (huile semi-solide) Analyse élémentaire: trouvé C8H12N2 22 calcul: Chromatographie sur Rf''_ 0,4 RMN (CDC13): 9 ppm IR (CHCl3):

C: 56,54; H: 7,06; N: 16,217.

C: 57,13; H: 7,19; N: 16,65%.

couche mince (éther dthylique/méthanol = 180:20) 1,27 2,47 3,65 4,6C 8,2E 8,40 J 2930 cm'1 2870 cm1 1600 cm1 1515 cm1 1305 cm-1 1110 cm-1 7 (t; 3H; -CH2-CH3) (s large; 3H; CH3-C=) (q; 2H; -CH2-CH3) (s large; 2H; =C-CH-O-) (s large; 1H; =N-CH=) (s large; 1H; -CH=N-) (C-H aliphatiques)

(C = C, C = N)

(N--) 0)

(C-O-C)

) 4-oxyde de 2-éthoxyméthyl-5-n-propylpyrazine (huile semi-solide) Analyse élémentaire: trouvé Clo0H16N2

IR (CHC1

4-oxyde 4-oxyde 4-oxyde 4-oxyde 4-oxyde 4-oxyde

Exemple

: C: 60,59; H: 8,07; N: 14,1]

02 calculé: C: 61,20; H: 8,21; N: 14,27 13): 4 2940 cm1 (C-H aliphatiques) 2900 cm1 2830 cm 1 16600 cm1 (CC; c N) 1515 cm1 si1305 cm1- goO 1305 cml (N--4 0) de 2-n-propyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; de 2-isopropyloxyméthyl5-méthylpyrazine de 2-n-butyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; de 2-ter:butyloxyméthyl-5-mdthylpyrazine; de 2-n-pentyloxyméthyl-5-mithylpyrazine et

* de 2-n-hexyloxyméthyl-5-mfithypyrazine.

2 1yaie

On dissout 3,5 g de 4-oxyde de 2-hydroxyméthyl-5-méthyl-

pyrazine sous agitation dans une solution de 3 ml de chlorure de

thionyle dans 20 mi de benzène sec contenant 0,5 g de ZnC12 en mainte-

nant la température au-dessous de 3OC. On chauffe le mélange de réac-

tion avec précaution pendant 3 heures à 60 C puis on refroidit b

température ambiante et on filtre. On évapore le solvant sous vide.

Or. redîssout le résidu huileux dans une solution de méthylate de sodium dans l'alcool méthylique préparée au préalable en dissolvent

0,6 g de sodium dans 30 ml d'alcool méthylique.

Apres 4 heures de reflux, on refroidit la solution de réaction à température ambiante, on filtre et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'eau et on extrait à plusieurs reprises par l'éther éthylique. On lave la phase organique a l'eau, on la sèche et on évapore le solvant à sec; on traite le résidu par le pentane

on obtient 1,5 g du 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthylpyrazine fon-

dant a 69-72 C.

On a obtenu de manière analogue les composds ci-après: 4-oxyde de 2méthoxyéthyl-5-n-propylpyrazine; 4-oxyde de 2-éthoxyméthyl-5méthylpyrazine; L'Y. M. 4-oxyde de 2-n-propyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-isopropyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-n-butyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-tert-butyloxyméthyl-5méthylpyrazine; S 4-oxyde de 2-n-pentyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; et

4-oxyde de 2-n-hexyloxyméthyl-5-méthylpyrazine.

Exemple 3

On chauffe 1,0 g de 2-éthoxyméthyl-5-méthylpyrazine [J.O.C. 26 (3), 2356, (1960)] avec 0,7 ml de peroxyde d'hydrogène à 360 g/l dans 2,15 ml d'acide acétique glacial pendant 5 heures à C puis on ajoute 0,7 ml de peroxyde d'hydrogène à 360 g/l et on

chauffe le mélange de réaction pendant 5 heures.

On concentre la solution sous vide au tiers environ

du volume initial et on dilue par une quantité égale d'eau froide.

On alcalinise la solution par l'hydroxyde de sodium à 20% et on

extrait par le chloroforme.

On sèche les extraits combinés, on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant par un mélange C2H50H/CH30H = 190:5; on obtient le 4-oxyde

de 2-éthoxyméthyl-5-méthylpyrazine (huile semi-solide).

Analyse élémentaire; trouvé: C : 56,80; H: 6,95; N: 16,35%

C8H12N202 calculé: C: 57,13; H:7,19; N: 16,65%.

On a obtenu de manière analogue les composés suivants: 4-oxyde de 2méthoxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-n-propyloxyméthyl-5méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-isopropyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-n-butyloxyméthyl-5-mêthylpyrazine; 4-oxyde de 2-tert-butyloxyméthyl5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-n-pentyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; et

4-oxyde de 2-n-hexyloxyméthyl-5-méthylpyrazine.

Les produits de départ utilisés dans les exemples 1 et 2 peuvent être préparés comme décrit dans les exemples 4 et 5 ci-après.

Exemple 4

A une solution de 6,3 g de 4-oxyde de 2-carbométhoxy-

-méthylpyrazine dans un mélange de 50 ml d'eau et 25 ml d'alcool méthylique refroidi entre O et 5 C, on ajoute par portions4,25 g de borohydrure de sodium sous agitation et en maintenant la température audessous de 10 C. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à température ambiante, on évapore le solvant sous vide et on extrait le résidu à plusieurs reprises par le méthanol à chaud. Après évapo-

ration à sec, on reprend le résidu par CHC13 et on filtre.

On sèche les extraits chloroformiques et on les évapore

à sec; on obtient 4 g (76%) de 4-oxyde de 2-hydroxyméthyl-5-méthyl-

pyrazine fondant à 110-111 C.

Analyse élémentaire: trouvé: C: 51,37; H: 5,76; N: 19,94% C6H8N202 calculé: C: 51,42; H: 5,75; N: 19,99%

Chromatographie sur couche mince: phase mobile: CHC13/CH30H = 170:30.

Rf = 0,38.

RMN (CDC!3- ppm (2,42 3H s) (4,36 1H bande large) (4,74 2H s) (8,3 1H s)

(8,38 1H s).

Le 4-oxyde de 2-carbométhoxy-5-méthylpyrazine utilisé comme produit de départ a été préparé avec un rendement de 83% à partir du 4-oxyde de 2carboxy-5-méthylpyrazine par ébullition au reflux pendant 12 heures dans le méthanol anhydre en présence de

l'étharate du trifluorure de bore; il fond à 146-148 C.

Analyse élémentaire: trouvé: C : 49,91; H: 4,82; N: 16,58%

C7H8N203 calculé: C: 50,00; H: 4,80; N: 16,65%.

Chromatographie sur couche mince: phase mobile: CHC 13/CH30H/NH20H =

:10:0,5.

Rf = 0,61.

Exemple 5

A une solution de 1,5 g de 4-oxyde de 2-carboxy-5-

méthylpyrazine dans 80 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol, on ajoute à 0 C en atmosphère d'azote 30 ml d'une solution M de diborane dans le tétrahydrofuranne. Au mélange de réaction maintenu pendant 3 heures à 0 C et pendant 1 heure à températura ambiante, on ajoute avec précaution 50 ml d'éthanol puis 25 ml d'une solution 0,5M de potasse alcoolique. Après évaporation de la solution sous vide, on reprend par le chloroforme; l'évaporation à sec donne 1,2 g de

4-oxyde de 2-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazine.

Exemples de compositions thérapeutiques.

Composition I: comprimé.

On prépare des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 100 mg de la substance active de la manière suivante: composition (pour 10 000 comprimes) 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthylpyrazine 1 000 g lactose 1 420 g amidon de mats 475 g talc en poudre 75 g stéarate de magnésium 30 g

On mélange le 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthyl-

pyrazine, le lactose et la moitié de l'amidon de mats; on refoule

le mnlange au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0,5 mm.

On met en suspension 18 g d'amidon de mats dans 180 ml d'eau chaude.

On utilise la p8te obtenue pour mettre la poudre à l'état de granulés.

On sèche les granules, on les passe sur un tamis & ouverture de 1,4 mm, on ajoute le restant d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium,

on mélange avec soin et on met en comprimés à la presse avec des poin-

çons de 10 mm de diamètre.

Composition II: solution pour injection intramusculaire.

On prépare une composition pharmaceutique injectable

en dissolvant de 50 à 100 mg de 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthyl-

pyrazine dans l'eau stérile ou dans une solution aqueuse saline nor-

male stérile (1 à 2 ml).

Composition III: capsules.

Par des techniques pharmaceutiques habituelles, on prépare des capsules à la composition suivante: 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthylpyrazine 50 mg lactose 298 mg amidon de mats 50 mg stearate de magnésium 2 mg

Composition IV: suppositoires.

On prépare par des techniques pharmaceutiques habi-

tuelles des suppositoires a la composition ci-après: 4-oxyde de 2méthoxymêthyl-5-méthylpyrazine 0,05 g lecithine 0,07 g beurre de cacao 0, 88 g

* TABLEAU I

Teneurs en acides gras libres du plasma (AGL, exprimé en/umoles %) de rats à des délais variés (en min)

après traitement.

(*) Méthocel à 0,5 % dans l'eau distillée, 5 ml/kg per os nr = nombre d'animaux pour chaque traitement r4 tn U> 0.s

Dose, AGL;umolcs % Moyennes + E.T.X.

Traitement n Tt/kg peos, 120 min 180 min 300 min 360 min Témoins (*) 57, 5+5,9 62,844,4 66,6+3,2 71,7-+5,2

(CE 21990 50 15,0+2,3 17,8+1,1 39,3+3,6 39,2+5,2

K 10603 50 13,7+1,2 17,7+2,6 50,9+6,2 77,5+6,9

_ _:._n = n6 n 6 n = 12 n - 12 %- o

TABLEAU

I I Résultats du test Dunnett sur les valeurs d'AGL rapportées dans le tableau I. NS non signifiant (p > 0,05) ' S = signifiant (p e-0,05) FS = fortement signifiant (p 4 0,01)

Moment du prélè-

vement d'échan- Comparaisons tat tillon, minutes tat Témoins; FCE 21990 50 mg/kg per os FS rain Téon n Témoins ---- K 10603 50 mg/kg per os FS Témoins - FCE 21990 50 mg/kg per os FS min mn Témoins: K 10603 50 mg/kg per os FS Témoins - FCE 21990 50 mg/kg per os FS 300 rain Témoins - K 10603 50 mg/kg per os S 360 m Témoins b; FCE 21990 50 mg/kg per os FS 360 rain Témoins ' K 10603 50 mg/kg per os NS ____. _______j _I

Claims (11)

1. R E V E N D I C A T I 0 N S

   mm.....mmmmmmm.mm..mmm--m---m 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent A la formule t

   R. N R2(I)

   R N CH-O-R

   dans laquelle chacun des symboles R, R1 et R2, ayant des significations identiques ou différentes, représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy en Cl-C6 à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe alkyle en C 1-C6 a chaîne droite ou ramifiée et R3 représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite-ou ramifiée, en C1-C,#
2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R et R2 représentent tous deux l'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle en C 1C6 a chaîne droite ou ramifiée et R3 représente un groupe

   alkyle en C1-C6 à chaîne droite ou ramifiée.
3. 3. Composés selon la revendication 1, caractérises en ce que R et R représentent tous deux l'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C3 et R3 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4
4. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R2 représentent tous deux l'hydrogène, R1 représente le groupe

   méthyle et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle.
5. 5. Le 4-oxyde de 2-méthoxyméthyl-5-méthylpyrazine.
6. 6. Le 4-oxyde de 2-éthoxyméthyl-5-méthylpyrazine.
7. 7, Composé choisi dans le groupe formé par les suivants: 4-oxyde de 2-npropyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-isopropyloxyméthyl-5mDéthylpyrazine; 4-oxyde de 2-n-butyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-tert-butyloxyméthyl-5-méthylpyrazine; 4-oxyde de 2-n-pentyloxyméthyl5-méthylpyrazine;

   4-oxyde de 2-n-hexyloxyméthyl-5-méthylpyrazine.
8. 8. Procédé de préparation des composés selon la reven-

   dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) O

   R N R (II)

   1 N 2

   R CHR -X

   avec un composé de formule (III)

   Y-R3 (III)

   R, R1, R2 et R3 ayant, dans les formules (II) et (III) ci-dessus les significations indiquées dans la revendication 1, et l'un des symboles X et Y représente un halogène ou le reste d'un ester réactif d'un alcool et l'autre un groupe -OM, M représentant l'hydrogène ou un cation.
9. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendi-

   cation 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (IV) R' (Iv

   R' N CH 0-R

   dans laquelle

   chacun des symboles R', R'1 et R'2, ayant des significations identi-

   ques ou différentes, représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 a la signification indiquée dans la revendication 1, la réaction donnant un composé de formule (I) dans laquelle chacun des symboles R. RIet R2, ayant des significations identiques ou différentes,

   représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R a les significa-

   tions indiquées dans la revendication 1.
10. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule (I) obtenu en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères individuels,
11. 11. Nouveaux médicaments utiles notamment en raison

    de leur activité anti-lipolytique, hypotriglycéridémique et hypo-

    cholestérolémique, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme pro-

    duit actif au moins un des composés selon la revendication 1.