DK149451B

DK149451B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ethere af substituerede hydroxymethylpyrazinderivater

Info

Publication number: DK149451B
Application number: DK542681A
Authority: DK
Inventors: Paolo Cozzi; Antonio Pillan; Leone Bertone; Pier Paolo Lovisolo
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1980-12-09
Filing date: 1981-12-08
Publication date: 1986-06-16
Also published as: FR2495615B1; GB2091725B; NL8105546A; JPH0354100B2; DE3146867C2; HK79186A; IT8125321A0; IL64267A0; FI73210B; ATA516581A; AU541143B2; AU7792181A; JPS57122069A; YU42742B; BE891393A; MY8600399A; FI813869L; DE3146867A1; IT1139861B; YU141483A

Description

i 149451 o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ethere af substituerede hydroxymethylpyrazinderivater.

De pågældende forbindelser, der fremstilles ved 5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har formlen 0 t

Rl\^’N'sr^ H

j I

10' CH2-0-R2 hvor R^ og R2, der kan være ens eller forskellige, er lige-kædet eller forgrenet C^^-alkyl.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også 15 fremstilles de eventuelle isomere af forbindelserne med formlen I eller disses blandinger.

En foretrukket klasse forbindelser er sådanne med formlen I, hvor R^ er methyl, og R2 er methyl eller ethyl.

20 Eksempler på særligt foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er: 2-methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid, 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid og 2-n-propyloxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid.

25

Fra dansk patentskrift nr. 138.796 og beskrivelsen til tilgængelig DK-ans. nr. 1188/79 kendes pyrazinderi-vater med nært beslægtet struktur, som har lipid-sænkende aktivitet. Imidlertid har de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser vist sig at have en 30 endnu bedre aktivitet, der navnlig består i en længere vedvarende effektivitet. Denne gunstige egenskab udgør et klart fremskridt, der må regnes for helt overraskende, jfr. de nedenfor anførte forsøgsdata i tabel I og II.

Forbindelserne med formlen I fremstilles ifølge 35 opfindelsen ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved (a) omsætning af en forbindelse med formlen

O

149451 2

O

H

i T 11

5 h>\n^xch2-X

med en forbindelse med formlen

Y-R2 III

10 hvor og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og en af grupperne X og Y er halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, og den anden er en gruppe -OM, hvor M er hydrogen eller en kation, eller (b) oxidering af en forbindelse med formlen 15 Η3γΝγΗ H CH2-0-R2 20 hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorved der fås en forbindelse med formlen I, hvor R^ er methyl, og R2 har den.ovenfor anførte betydning. Om ønsket kan en blanding af isomere af forbindelser med formlen I adskilles i de enekelte isomere.

25 Når et af symbolerne X og Y er halogen, er det for trinsvis chlor eller brom.

Når et af symbolerne X og Y er resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, ér det fortrinsvis -O-mesyl eller -O-tosyl.

30 Når et af symbolerne X og Y er en gruppe-OM, er M

fortrinsvis en kation, fortrinsvis en alkalimetalkation, f.eks. natrium eller kalium.

Når X således er halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, omsættes forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen III, hvor Y er en gruppe -OM* men, når X er en gruppe -OM, omsættes forbindel- 35 U 9451

O

3 sen med formlen II med en forbindelse med formlen III, hvor Y er halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol. Reaktionen mellem en forbindelse med formlen II og en forbindelse med formlen III kan f.eks. udføres ved at anven-5 de ækvimolære mængder af reagenserne i et opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid, fortrinsvis benzen, toluen eller xylen; eller dimethylformamid, dimethylacetamid, hexa-methylphosphortriamid, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dime-thoxyethan, ved temperaturer i reglen fra ca. 20°C til det 10 anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur, med reaktionstider, der i reglen ligger fra ca. 1 til rundt regnet 12 timer. Oxideringen af en forbindelse med formlen IV kan f.eks. udføres ved hjælp af organiske persyrer, f.eks. pereddikesyre, permaleinsyre, monoperphthalsyre eller m-chlorperben-15 zoesyre fremstillet in situ ved omsætning af hydrogenperoxid, f.eks. 30-36 vægt/volumen% hydrogenperoxid, med den tilsvarende syre ved temperaturer mellem ca. 20°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur med reaktionstider mellem ca. 1 time og op til ca. 12 timer.

20 Også adskillelsen af en blanding af isomere i de enkelte isomere kan ske ved hjælp af gængse metoder.

Forbindelser med formlen III er kendt.

Forbindelser med formlen II, hvor X er en hydroxy-gruppe, kan fremstilles ved reduktion af forbindelser med 25 formlen 0 n t 30 hvor har den ovenfor anførte betydning og Z er en fri carboxygruppe, eller denne er esterificeret eller omdannet til salt. Når Z i en forbindelse med formlen V er en 35 til salt omdannet carboxygruppe, kan saltet enten være et salt af en organisk base eller et salt af en uorganisk base, fortrinsvis et alkalimetalsalt.

O

149451 4 Når i en forbindelse med med formlen V Z er en ester-ificeret carboxygruppe, kan esteren f.eks. være en alkylester; fortrinsvis er det en C^_g-alkoxycarbonylgruppe, især methoxy-eller ethoxycarbonyl.

5 Reduktionen af en forbindelse med formlen V, hvor Z

er esterificeret carboxyl, til opnåelse af en forbindelse med formlen II, hvor x er OH, kan f.eks. ske ved anvendelse af na-triumborhydrid som reduktionsmiddel i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol eller isopropanol eller en blanding af 10 et af disse opløsningsmidler med vand i forhold, der varierer afhængigt af udgangsproduktets opløselighed; reduktionen kan også udføres ved f.eks. at anvende lihtiumaluminiumhydrid i inaktive opløsningsmidler såsom vandfri diethylether eller vandfrit tetrahydrofuran ved temperaturer, der i begge tilfæl-15 de ligger mellem ca. 0°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, med reaktionstider mellem ca. 30 minutter og ca.

24 timer.

Reduktionen af en forbindelse med formlen V, hvor Z er en fri carboxylgruppe, til opnåelse af en forbindelse 20 med formlen II, hvor X er OH, udføres fortrinsvis ved hjælp af aluminiumhydrid i inaktive opløsningsmider såsom vandfri ethylether, vandfri- diethylenglycoldimethylether, vandfrit tetrahydrofuran eller blandinger deraf eller ved hjælp af i forvejen fremstillede opløsninger af borhydrid i de ovennævn-25 te vandfri opløsningsmidler eller borhydrid fremstillet in situ i reaktionsmediet ud fra natriumborhydrid og bortrifluor-etherat, fortrinsvis i diethylenglycoldimethylether ved temperaturer, der ligger fra ca. 0°C til opløsningsmidlet tilbagesvalingstemperatur med reaktionstider mellem ca. 30 minut-30 ter og 12 timer.

Reduktionen af en forbindelse med formlen V, hvor Z er en til salt omdannet carboxygruppe, til opnåelse af en forbindelse med formlen II, hvor X er OH, sker fortrinsvis under betingelser, der er analoge med dem, der anvendes ved 35 reduktionen af en forbindelse med formlen V, hvor Z er en fri carboxygfuppe.

U 9451

O

5

Forbindelserne med formlen II, hvor X er -OM, hvor M er en kation, f.eks. en alkalimetalkation, kan opnås ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen II, hvor X er -OH, ved behandling med en passende stærk base, f.eks. natriumamid 5 eller kaliumamid, eller ved behandling med hydridet af et alkalimetal, fortrinsvis natriumhydrid, under betingelser, der i den organiske kemi almindeligvis anvendes til denne type saltdannelse.

Forbindelserne med formlen II, hvor X er halogen, 10 kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen II, hvor X er -OH, ved kendte metoder, f.eks. ved behandling med S0C12 ved gængse metoder inden for organisk kemi, e-ventuelt i nærvær af en passende katalysator, f.eks. ZnCl2, eller ved behandling med X0C12 eller oxalsyredichlorid i di-15 methylformamid via dannelsen af et Vilsmeier-reagens.

Forbindelserne med formlen II, hvor X er resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, f.eks. en -O-mesyl-eller -0-tosyl-gruppe, kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen II, hvor X er -OH, ved kendte metoder, 20 f.eks. ved behandling med et passende acylhalogenid, fortrinsvis chlorid, f.eks. med p-toluensulphonylchlorid eller methan-sulphonylchlorid, idet der f.eks. arbejdes i vandfrit pyridin ved stuetemperatur.

Forbindelserne med formlen IV er kendt (de er f.eks..

25 beskrevet i J. Org. Chem. 26 (3), 2356 (1960)) eller kan fremstilles ved kendte metoder ud fra kendte forbindelser, f.eks. som beskrevet i ovennævnte litteratursted.

Også forbindelserne med formlen V er kendt (de er f.eks. beskrevet i European Journal Medicine Chemistry-Chimica 30 Therapeutica, 15, 157 (1980)) eller kan fremstilles ved kendte metoder, f.eks. som beskrevet i ovennævnte litteratursted.

Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er i besiddelse af en forøget lipid-sæn-kende aktivitet, især en anti-lipolytisk aktivitet (nedsættel-35 se af frie fedtsyrer i plasma), triglycerid-, cholesterol- og plasma-phospholipid-sænkende aktivitet. De ovennævnte akti-

O

149451 6 viteter hos forbindelserne med formlen I bedømmes på grupper af 5, 6 eller 12 han-OFA-Ico: SD (10PS Caw)-rotter med en gennemsnitsvægt på 180 g, der faster i 18 timer med vand ad libitum.

Forbindelserne, der skal afprøves, suspenderes i "Me-5 thocel'^'(0,5% i destilleret vand) og indgives via mavesonde og i doser mellem 1 og 50 mg/kg legemsvægt, hver i en mængde på 0,5 ml pr. 100 g legemsvægt.

Dyrene aflives efter tidsrum på 1. til 7. time efter behandling.

10 Grupper af dyr, der kun er behandlet med suspende ringsmidlet (kontrolgrupper), står til rådighed ved hvert afprøvningstidsrum. Ved de anførte tider aflives behandlede dyr og kontroldyr og blodet opsamles.

Plasma, der fås ved centrifugering af blodprøver 15 med tilsætning af 1% heparin i saltvandsopløsning (0,1 ml til 5 ml blod), undersøges med hensyn til følgende variable: a) Frie fedtsyrer: Ved hjælp af Dole's metode modificeret af Trout: V.P. Dole - Clin. Invest., 35, 150, 1965), D.L. Troud - J. Lip. Res., 1, 199 (1960).

20 b) Triglycerider: ved hjælp af Mendez' metode: J. Mendez, Clin. Chem., 21, N. 6, 768 (1975).

c) Total cholesterol: ved hjælp af Allain's metode: C. Allain m.fl. Clin. Chem., 20, 470 (1974).

d) Phospholipider: ved hjælp af Takayama's metode: 25 m. Takayama, Clin. Chim. Acta, 79, 93 (1977).

Især undersøges den antilipolytiske aktivitet for forbindelsen 2-methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid, kode nr.

FCE 21990, i sammenligning med forbindelsen 2-hydroxymethyl--5-methylpyrazin-4-Oxid, kodenr. K 10603, der er den mest ak-30 tive forbindelse blandt dem, der er beskrevet i USA patentskrift nr. 4.267.327 (tabel I), som svarer til tilgængelig DK-ansøgning nr. 1188/79.

Denne aktivitet bestemmes ifølge de ovenfor anførte metoder.

35 Til denne undersøgelse anvendes 108 OFA-Ico: SD

(10PS Caw) hanrotter.

O

149451 7

De to forbindelser indgives oralt med en enkelt dosis på 50 mg/kg per os.

Blodprøver indsamles fra dyrene ved 120 minutter, 180 minutter, 300 minutter og 360 minutter efter den ene ind-5 givelse. 6 dyr aflives for hver behandling med prøvetagnings-tiderne 120 minutter og 180 minutter, og 12 dyr ved prøvetag-ningstiderne 300 og 360 minutter. Bestemmelsen af frie fedtsyrer (FFA) foretages på plasmaprøveme.

FFA-værdierne for hvert tidspunkt og behandling ana-10 lyseres statistisk på følgende måde; gennemsnitlig og standard fejr beregnes ved variæsanalyse: B.J. Winner, "Statistical Principles in experimental design" - Hill Book Company (London,

San Frnacisco, Toronto, New York - 1962, side 56-62) med fuldstændig tilfældig eksperimentel plan, og endelig ved hjælp af 15 Dunnett's prøve; Biometrics, 20, 482 (1964) for hver sammenligning af kontrolgruppe versus de to behandlede grupper (tabel II).

Af hensyn til overskuelighed rapporteres ikke analysen af variansdata her. Resultaterne fremgår af tabel I og II nedenfor.

149451 8 i

Ui Ό •r! μ φ

D

•H

rH

H

tu x 01 M β cm cm a\

0 -H CM

m g m in vd h +1 +1 +1 «id ο Γ" cm m ii

Pi · VO ** ** ** Η cn η σ\ r« β μ · c- co r— φ ω ί> +1 Ο

Μ +J β CM CO CM

•Η -Η - - - CM

01 β g CO CO ΙΟ Η Ο ω + +! +|

Ά g ο νο co σι II

Ο) Ο kW*.

— fi ΓΟ ΙΟ Λ ο β dp β ιο η ιη Η D! φ Ο β & · g ·Η 01 3-^Η ' β ^ Η ΰ VD Ο Ό <*> Ή - *· « g β Η g Η CM, II Μ ο φ ο + +1 +1 ω oiÆgoeocor- β' β, 0) β". CO - * * +J Λ Η CM Γ- Γ— Dl X < VO Η Η χ >ι Μ fe \ Μ 0) fe Η +1 +1 . g Ό ή β σι co cm Η 3 0) -η·'-«. in g in cm η ιο ι—I - — + +1 +1 - Φ < Μ ο m ο r- il 'd XI fe (1) CM «· - - β (0fe+> Η i- ιη ro β as ti w -i-) in Η Η > · 3 D> μ β -μ β Ο) -Η dl -ri

Mg ΜΗ >1 a) d

Oli ·Η 01 Η β -U —' Ο Η (8

Τ3 ·Η XS

0) Μ 01 Μ 4-1 CD

Ή φ -Η Φ 01 Λ -μ οι β I ο ο φ φ χ Ο in in 'd Μ •Η β α DI φ Μβ XS -Η > Ή W \ ή Λ D <χ> *μ S m ι σ* ^ Μ 3 ϊ Λ? - Ο Η «Γ* ο Ή ti — Ο ω ,lw 00 - Μ η ϋ° ij d ® & φ Dl ^ Η υ > β r-, Ο j, . Ο Η -η -Η * σ\ r 43(8 β Η Η σ co 3 2 4J+) (8 ιφΟΗΟββ Φβ g β Μ Μ ιο ® ? g § οι ι8 +> ο ο =

3 X β Η η II

Η Φ Ο U — ft ffl Μ fe Μ * β 9

O

149451

Tabel II

Resultater af Dunnett's prøve med værdierne af FFA i tabel I Prøveudtagnings- 5 tidspunkt, min._Sammenligning_Resultat

Kontroldyr PCE 21990 50 mg/kg per os HS

Kcntroldyr K 10603 50 mg/kg per os HS

Kcntroldyr PCE 21990 50 mg/kg per os HS

180

Kontroldyr K 10603 50 mgAg per os HS

10 2qq Kontrolur -> PCE 21990 50 mgAg per os HS

Kontroldyr K 10603 50 mg/kg per os S

36Q Kontroldyr -> PCE 21990 50 mg/kg per os HS

Kcntroldyr — K 10603 50 mg/kg per os NS

15 NS = ikke signifikant (p>0,05) S = signifikant (p^0,05) HS = stærkt signifikant (p^0,01)

Ved tiderne 120 og 180 minutter efter indgivelse 20 viser FFA-værdierne for grupper af rotter, der har fået FCE 21990 og K 10603, sig ved Dunnett's prøve af afvige på en højst signifikant måde (p·^ 0,001) fra de tilsvarende værdier for kontrolgruppen, idet førstnævnte er lavere end sidstnævnte.

25 Ved tiden 300 minutter er gennemsnitsværdierne for de to behandlede grupper igen begge forskellige fra den tilsvarende kontrolgruppes gennemsnit, idet førstnævnte er lavere end sidstnævnte. Denne forskel er signifikant (p $ 0,05) for den gruppe, der har fået K 10603, og stærkt signifikant (p 30 ^ 0,01) for den gruppe, der er behandlet med FCE 21990.

Ved tiden 360 minutter er gennemsnittet for den gruppe, der har fået FCE 21990 igen forskellig på en stærkt signifikant måde (p^0,01) fra gennemsnittet for kontrolgruppen, idet førstnævnte er lavere end sidstnævnte.

35 Gennemsnittet for den gruppe, der har fået K 10603, afviger ikke fra kontrolgruppens gennemsnit.

O

ίο 149451

Det kan derfore konkluderes, at forbindelsen FCE 21990's antilipolytiske aktivitet forbliver høj helt op til tiden 360 minutter: faktisk er gennemsnittet af FFA-niveauer på dette prøveudtagningstidpunkt hos dyr, der er behandlet med 5 denne forbindelse, lavere end kontroldyrenes, med et signifikansniveau på p 0,01.

'Forbindelsen K 10603’s antilipolytiske aktivitet er af kortere varighed: ved tiden 300 minutter er gennemsnittet for FFA-værdierne efter indgivelse af denne forbindelse lave-10 re end gennemsnitet for kontroldyrene, med et signifikans-niveau på ρ^Γ0,05. Ved tiden 360 minutter er gennemsnittet af FFA-værdierne efter indgivelse af K 10603 ikke forskelligt fra kontroldyrenes, hvilket betyder, at den antilipolytiske virkning er ophørt.

15 Da det har meget stor betydning inden for terapien med antilipolytiske midler, at deres aktivitet er protraheret over så lang tid som muligt, viser de ovenstående forsøgsdata klart det tekniske fremskridt, som fremstillingen af forforbindelsen FCE 21990 (dvs. 2-methoxymethyl-5-jnethylpyra-20 zin-4-oxid) udgør i forhold til den fra DK ans. 1188/79 kendte nærmest beslægtede forbindelse 2-hydroxymethyl-5--methylpyrazin-4-oxid. (K 10603).

I betragtning af deres stærkt lipid-sænkende aktivitet er de ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukend-25 te forbindelser anvendelige ved terapien af primære og sekundære hyperlipidæmier.

Især kan de på grund af deres antilipolytiske aktivitet reducere forekomsten af ventrikulær arrhytimi hos patienter med infarkt (H.'J. Rowe, 1975, Lancet 1, 295) .

30 De kan indgives i en lang række forskellige dose ringsformer, f.eks. oralt i form af tabletter, kapsler, sukker- og filmovertrukne tabletter, flydende opløsninger eller suspensioner, rectalt i form af suppositorier, parenteralt f.eks. intramuskulært eller ved intravenøs injektion eller 35 infusion.

o 11 14945 1

Doseringen afhænger af patientens alder, vægt og tilstand samt indgivelsesvejen; f.eks. ligger en dosering tilpasset oral indgivelse til voksne mellem ca. 50 og ca. 150 mg pr. dosis fra 1-3 gange daglig, fortrinsvis 50-100 mg pr. dosis 1-3 gange daglig.

5

Toksiciteten af forbindelserne, der fremstilles ved . fremgangsmåden ifølge opfindelsen, viser sig at være ganske forsvindende, og de kan derfor trygt anvendes i terapien. Bedømmelsen af toksiciteten (som orientativ akut toksicitet, 10 dvs. LD50) foretages f.eks. på følgende måde: mus, der har været berøvet føde i 9 timer, behandles oralt med en enkelt indgivelse af stigende doser, opbevares og fodres normalt; LD50 bedømmes på den 7. dag efter behandling.

Der opnås eksempelvis følgende data: 15 2-methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid: LDgQ3>800 mg/kg 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid: LD^q> 800 mg/kg.

Forbindelserne med formlen I kan indgå i en hvilken som helst isomer form i pharmaceutiske præparater, kombineret med et pharmaceutisk acceptabelt excipiens, .

20 der kan være af et bærestof eller et fortyndingsmiddel.

De pharmaceutiske præparater med indhold af forbindelserne med formlen I fremstilles ved gængse metoder og indgives i en pharmaceutisk passende form.

Således kan de faste orale former sammen med den ak-25 ti ve forbindelse indeholde fortyndingsmidlet, f.eks. lactose, dekstrose, saccharose, cellulose, majsstivelse eller kartoffelstivelse, smøremidler, f.eks. siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethyl-englycoler, bindemidler, f.eks. stivelser, gummi arabicum, ge-30 latine, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvi-. nylpyrrolidon; disaggregeringsmidler, f.eks. en stivelse, al-gininsyre, alginater eller natriumstivelseglycolat; bruseblandinger, farvestoffer, sødemidler, fugtemidler såsom lecithin, polysorbater og laurylsulphater, og i almindelighed ikke-tcksiske 35 og pharmakologisk inaktive stoffer, der almindeligvis anvendes til pharmaceutiske præparater. De pharmaceutiske præpa- 0 149451 12 rater kan. fremstilles på kendt måde, f.eks. ved hjælp af blande-, granulerings-, tabletterings-, sukkerovertræknings- eller filmovertrækningsmetoder. De flydende dispersioner til oral indgivelse kan f.eks. være opløsninger, sirupper, emulsioner 5 eller suspensioner. Opløsninger til oral indgivelse kan som bærer f.eks. indeholde vand med en passende mængde af et farvestof og/eller sødemidler. Sirupper kan som bærer f.eks. indeholde saccharose eller saccharose med glycerol og/eller mannitol og/eller sorbitol; især kan en sirup, der skål ind 10 gives til en diabetisk patient, som bærere kun indeholde produkter, der ikke metaboliserer til glucose eller kun i meget små mængder kan metabolisere til glucose, såsom sorbitol.

Suspensionerne og emulsionerne kan som bærer indeholde f.eks. en naturlig gummi, agar, natriumalginat, pectin, 15 methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylalko-hol.

Suspensioner eller opløsningerne til intramuskulære injektioner kan sammen med den aktive forbindelse indeholde en pharmaceutisk acceptabel bærer, f.eks. sterilt vand, oli-20 venolie, ethyloleat, glycoler, f.eks. propylenglycol og, om ønsket, en passende mængde lidocain-hydrochlorid. Opløsningerne til intravenøse injektioner eller infusioner kan som bærer f.eks. indeholde sterilt vand eller de kan fortrinsvis være i form af sterile, vandige, isotoniske saltopløsninger.

25 Suppositorierne kan sammen med den aktive forbindel se indeholde en pharmaceutisk acceptabel bærer, f.eks. kakaosmør, polyethylenglycol, en polyoxyethylensorbitanfedtsyree-ster som overfladeaktivt middel eller lecithin.

Opfindelsen belyses nedenfor nærmere ved hjælp af 30 eksempler. Forbindelsernes IR-spektre måles i fast fase (KBr) eller i "Nujol"-opløsning eller i en opløsning af et passende opløsningsmiddel såsom CHCl^ ved anvendelse af et "Perkin-El-mer" 125 spektrofotometer.

NMR-spektre måles fortrinsvis i en opløsning af di-35 methylsulphoxid-dg eller CDCl^, idet der anvendes et 90 M-Hertz "Bruker HFX"-apparat.

o 149451 13

Rf-værdierne bestemmes ved .tyndtlagschromatogra-fi på brugsfærdige silicagelplader med et overtræk, der er 0,25 mm tykt.

5 Eksempel 1

En opløsning af 2,1 g 2-hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid (der kan fås som angivet i DK-ans. 1188/79) i 10 ml vandfrit dimethylformamid behandles med en suspension af 0,4 g natriumhydrid i 5 ml vandfrit dimethyl-10 formamid.

Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur, indtil hydrogenproduktionen ophører, derefter tilsættes protions-vis en opløsning af 2,5 g methyliodid i 10 ml vandfrit dime-thylformamid. . ' 15 Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur inddam- pres reaktionsblandingen til tørhed under vakuum, og remanensen tages op med 50 ml vand og ekstraheres gentagne gange med diethylether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen behandles med n-pentan, hvil-20 ket giver 1,6 g 2-methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid som et hvidt faststof, smeltepunkt 69-72°C.

Analyse: Beregnet for C^H^N^C^: C 54,53, H 6,54, N 18,17

Fundet: C 53,92, H 6,52, N 17,92.

TLC (diethylether:methanol 180:20) Rf = 0,31.

25 IR (CHCl^)^ 3120 cm 1 (C-H aromatiske) ^ 3080 cm-1 ^2940 cm 1 (C-H aliphatiske) ^ 2900 cm”1 ^ 2830 cm"1 30 ^1600 cm-1 (C=C, C=N) ^1520 cm"1 ^1310 cm-1 (N-^O) NMR (CDC13): b ppm 2,48 (s, 3H, CH3-C=) 3,52 (s, 3H, -0-CH3) 35 4,58 (s, 2H, -CH2-0-CH3) l 8,32 (s, IH, =N-CH=) 8,44 (s, IH, -CH=N—).

O

14 149/>51 Følgende forbindelser fås på lignende måde: r 2-Ethoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid (halvfast olie). Analyse: Beregnet for C8Hi2N2°2: C 57,13, H 7,19, N 16,65.

Fundet: C 56,54, H 7,06, N 16,21.

5 TLC (Diethylether:methanol = 1.80:20) Rf<M),4.

NMR (CDC13):£ ppm 1,27 (t, 3H, -CH2-CH3) 2,47 (s stor, 3H, CH3-C= 3,65 (q, 2H, “CH2-CH3) 4,60 (s stor, 2H, =C-CH-0-) 10 ό 8,28 (s stor, IH, =N-CH=) 8,40 (s stor, IH, -CH=N-) IR (CHC13): 2930 cm-1 (C-H aliphatiske) } 2870 cm"1 15 ^ 1600 cm-1 (C=C, C-N) ^1515 cm”1 1305 cm"1 (N—X)) ^)1110 cm”1 (C-O-C) 20 2-Ethoxymethyl-5-n-propylpyrazin-4-oxid (halvfast olie). Analyse: Beregnet for cioH16N2°2: c 61'20' H 8,21, N 14,27.

Fundet: C 60,59, H 8,07, N 14,11.

IR (CHC13): } 2940 cm"1 (C-H aliphatiske) ^ 2900 cm”1 25 _i ^2830 cm }1600 cm”1 (C=C, C=N) \l1515 cm”1 }1305 cm”1 (N—XD) 30

Eksempel 2 3,5 g 2-hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid opløses under omrøring i en opløsning af 8 ml thionylchlorid i 20 ml tør benzen indeholdende 0,5 g ZnCl2, idet temperaturen 35 holdes under 30°C. Reakbionsblandingen opvarmes forsigtigt i 3 timer ved 60°C, afkøles derefter til stuetemperatur og fil-

O

149451 15 treres. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk.

Den olieagtige remanens opløses i en opløsning af natrium-methoxid i methylalkohol, der er fremstillet i forvejen ved at opløse 0,6 g natrium i 30 ml methylalkohol. Efter til-5 bagesvaling i 4 timer afkøles reaktionsopløsningen ved stuetemperatur, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen tages op med vand og ekstraheres gentagne gange med ethylether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres, og opløsningsmidlet åfdampes til tørhed; remanensen behandles med 10 pentan, hvilket giver 1,5 g 2-methoxymethyl-5-methylpyrazin--4-oxid, smeltepunkt 69-72°C.

Følgende forbindelser fremstilles på lignende måde: 2-Ethoxymethyl-5-n-propylpyrazin-4-oxid, og 2-ethoxymethyl-5-rnethylpyrazin-4-oxid, som har 15 samme data som anført i eks. 1.

Eksempel 3 1,0 g 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazin (J.O.C. 26 (3), 20 2356 (1960)) opvarmes med 0,7 ml 36 vægt/volumenprocent hydro- genperoxid i 2,15 ml iseddike i 5 timer ved 60°C, derefter til sættes 0,7 ml 36 vægt/volumenprocent hydrogenperoxid, og reaktionsblandingen opvarmes i 5 timer.

Opløsningen inddampes under formindsket tryk til ca.

25 en tredjedel af udgangsvoluminet og fortyndes med en lige så stor mængde koldt vand. Opløsningen gøres alkalisk med 20%'s natriuirihdroxid og ekstraheres med chloroform.

De forenede ekstrakter tørres, opløsningsmidlet af-dampes under formindsket tryk, og remanensen renses ved sø j-30 lechromatografi, idet der elueres med C^HgOH/CHgOH (190:5), hvilket giver 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid (halvfast olie).

Analyse: Beregnet for CgH12N202: C 57,13, H 7,19, N 16,65.

Fundet: C 56,80, H 6,95, N 16,35.

35 149451 16 o

Den følgende forbindelse fås på lignende måde: 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid, der har den i eks. 1 anførte data.

5 Eksempel 4 (Fremst. af udg.materiale)

Til en opløsning af 6,3 g 2-carbomethoxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid (der kan fås som angivet i DK-patentskrift nr. 138.796) i en blanding af 50 ml vand og 25 ml methyl-alkohol afkølet til en temperatur mellem 0°C og 5°C til-10 sættes 4,25 g natriumborhydrid portionsvis under omrøring, idet temperaturen holdes under 10°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, derefter afdampes opløsningsmidlet under vakuum, og remanensen ekstraheres flere gange med methanol under opvarmning. Efter inddamp-15 ning til tørhed tages remanensen op med CHClg og filtreres .

Ved først at dehydratisere chloroformekstrakteme og derefter inddampe til tørhed fås 4 g (76%) 2-hydroxymethyl--5-methylpyrazin-4-oxid, smeltepunkt 110-111°C.

20 Analyser Beregnet for CgHgNjCy. C 51,42, H 5,75, N 19,99.

Fundet: C 51,37, H 5,76, N 19,94.

TLC: mobil fase: CHClg/CHgOH = 170:30, Rf = 0,38.

NMR (CDClg) £ ppm (2,42 3H, s) (4,36, IH, bredt bånd) 25 (4,74, 2H, s) (8,3, IH, s) (8,38, IH, s).

2-Carbomethoxy-5-methylpyrazin-4-oxid, der anven-30 des som udgangsmateriale, fremstilles med et udbytte på 83% ud fra 2-carboxy-5-methylpyrazin-4-oxid, der opvarmes ved tilbagesvaling i 12 timer i vandfri methanol i nærvær af bortrifluoridetherat, smeltepunkt 146-148°C.

Analyse: Beregnet for C^Hg^O^: C 50,00, H 4,80, N 16,65.

35 Fundet: C 49,91, H 4,82, N 16,58.

TLC mobil fase: CHCl3/CH3OH/NH2OH - 190:10:0,5,

Rf = 0,61.

O

149451 17

Eksempel 5 (Fremst. af udg.materiale)

Til en opløsning af 1,5 g 2-carboxy-5-methylpyra-zin-4-oxid (der kan fås som angivet i DK-patentskrift nr.

138.796) i 80 ml diethylenglycoldimethylether tilsættes 5 ved 0°C under nitrogenatmosfære en 1 molær opløsning af diboran i tetrafuran (30 ml). Reaktionsblandingen, der i 3 timer holdes ved 0°C og i en time ved stuetemperatur, tilsættes forsigtigt 50 ml ethanol og derefter 25 ml af en 0,5 molær opløsning af alkoholisk KOH. Den fremkomne 10 opløsning tages efter inddampning ved formindsket tryk op med chloroform, hvorved der efter inddampning til tørhed fås 1,2 g 2-hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid.

Eksempel 6 15 1,0 g 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin (J.O.C.

26 (3)m 2356, (1960)) opvarmes med 20 ml 36%'s (efter vægt/rumfang) hydrogenperoxid og 1 g maleinsyre ved 60°C i 5 timer.

Opløsningen gøres alkalisk med 20%'s natrium-20 hydroxid og ekstraheres med chloroform.

De kombinerede ekstrakter tørres, opløsningsmidlet afdrives under nedsat tryk, og remanensen renses ved søjlechromatografri efter eluering med diethylether/methanol (190:5), hvorved fås 2-methoxymethyl-5-methylpyrazin-25 -4-oxid med smeltepunkt 69-71°C.

Eksempel 7

En opløsning af 1 g 2-methoxymethyl-5-methylpyra-zin og 1,3 g monoperphthalsyre i 20 ml ethylacetat op-30 varmes til tilbagesvaling i 3 timer.

Opløsningen vaskes med en opløsning af 10%'s natriumcarbonat og tørres med Na2SO^.

Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen chroma-tograferes på silicagel, idet der elueres med diethy1-35 ether/methanol (95:5), hvilket giver 0,7 g 2-methoxy-methyl-5-methylpyrazin-4-oxid med smeltepunkt 69-72°C.

O

18 149451

Eksempel 8

En blanding af 1 g 2-methoxymethyl-5-methylpyrazin, 0,2 g natriumwolframat-dihydrat (Na2W04·2H20) og 8 ml 36%'s (efter vægt/rumfang) hydrogenperoxid opvarmes til 5 40°C i 5 timer.

Blandingen hældes i vand, sættes til natrium-carbonat og ekstraheres med methylenchlorid.

Den organiske opløsning tørres med Na2SC>4 og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres med 10 n-hexan, hvorved fås 0,5 g 2-methoxymethyl-5-methylpyra-zin-4-oxid med smeltepunkt 68-71°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ethere af substituerede hydroxymethylpyrazinderivater med formlen 0 Vr* H N CH2-0-R2 10 hvor og R2, der kan være ens eller forskellige, er ligekædet eller forgrenet C^_^-alkyl, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen 0

15 Ri\/®\/H XX 11 omsættes med en forbindelse med formlen 20 Y-R2 III hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og en af grupperne X og Y er halogen eller resten af én reaktions-25 dygtig ester af en alkohol og den anden er en gruppe -OM, hvor M er hydrogen eller en kation, eller b) en forbindelse med formlen H3S^N^H

30. IV h^\n^Ch2-o-r2 hvori R2 har den ovenfor anførte betydning, oxideres.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-35 net ved, at i formlen I er R^ methyl, og R2 er methyl eller ethyl.