FI73210C

FI73210C - Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoximetylderivat av pyrazin-4-oxid.

Info

Publication number: FI73210C
Application number: FI813869A
Authority: FI
Inventors: Antonio Pillan; Paolo Cozzi; Pier Paolo Lovisolo; Leone Bertone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1980-12-09
Filing date: 1981-12-03
Publication date: 1987-09-10
Also published as: IT8125321A0; FR2495615B1; SE456579B; US4801711A; JPH0354100B2; ATA516581A; JPS57122069A; YU42742B; AU541143B2; IT1139861B; IE51729B1; DK149451C; YU141483A; SU1176837A3; AT382369B; FR2495615A1; ZA818446B; IL64267A; IL64267A0; DE3146867A1

Description

7321 O

MENETELMÄ PYRATS 11 NI-4-OKSIDI N 2-ALKOKS I METYYLIJOHDANNA I STE N VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLN ING AV 2-ALKOXI-METYLDERIVAT AV PYRAZIN-4-0XID

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien pyratsiini-4-oksidin 2-alkoksimetyylijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat yleisen kaavan (I) mukaisia 0 T , tr^V^'CH2-°-R3 jossa kaavassa ryhmä R, on C -C -a 1 kyy 1iryhmä, ja ryhmä R on C -C -a 1 kyy 1iryhmä.

1 O

Keksintö kattaa myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mahdolliset isomeerit ja niiden seokset sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit ja bioprekursorit. Alkyy1iryhmät voivat olla haara- tai suora-ketjuisia.

Ryhmä on mielellään C -C^-a1kyy 1iryhmä, erityisesti me- tyyliryhmä.

Ryhmä R^ on haara- tai suoraketjuinen tyydytetty alifaatti- nen C -C_-alkyyliryhmä, mielellään metyyli- tai etyyliryhmä.

1 o ; Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste O 2 73210

T

il- 1

CH"^- X

reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Y - R., UH) joissa kaavoissa R ^ ja R ^ ovat edellä määriteltyjä ja toinen ryhmistä X ja Y on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde ja toinen on ryhmä -OM, jossa M on vety tai ka -t ioni, tai b) hapetetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste

O

CH3^1- h | (IV) jossa R^ on edellä määritelty, niin, että saadaan kaavan (I) yhdiste, jossa on metyyli ja on edellä määritelty, ja haluttaessa näin valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.

Kun X tai Y on halogeeni, se on mielellään kloori tai bromi. Kun X tai Y on alkoholin reaktiivisen esterin tähde, se on mielelään -0-mesyyli tai -O-tosyyli.

Kun X tai Y on ryhmä -OM, M on mielellään kationi, edullisesti aikaiimetal 1 ikationi, esim. natrium tai kalium.

3 73210

Niinpä, kun X on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde, kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on ryhmä -OM ja ryhmän X ollessa ryhmä -OM, kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde. Kaavan (II) mukaisen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä ekvimolaarisia määriä reagensseja liuot timessa, joka voi olla esim. aromaattinen hiilivety, mielellään bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi, heksametyylifosfortriamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani tai 1,2 -dimetoksietaani, reaktiolämpötilassa, joka on yleensä noin 20°C:n ja käytetyn liuottimen palautus-jäähdy ty s 1 ämpö t i 1 an välillä, ja reaktioaika on yleensä alueella noin 1-12 tuntia. Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan hapettaa esim. orgaanisella perhapolla, kuten peretikkaha-polla, peromenahapo11a, monoperftaa1ihapo1la tai m-kloori-perbentso e hapolla, joka haluttaessa valmistetaan in situ saattamalla vetyperoksidi, esim. 30-36 % paino/tilav. vetyperoksidi, reagoimaan vastaavan hapon kanssa, tai käsittelemällä natriumwo1 framaa11idihydraati1la ja vetyperoksidilla reaktiolämpötilassa, joka on noin 20°C:n ja reaktioseoksen pa1autusjäähdytys 1ämpöti1an välillä, ja reaktioaika on alueella noin 1-12 tuntia. Kuten edellä mainittiin, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja tämä mahdollinen muuntaminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Myös isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavallisilla menetelmillä.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudessa.

; Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (V) mukaiset yhdisteet 4 73210 f <v) Λλ jossa on edellä määritelty ja Z on vapaa, suolan muodossa oleva tai esteröity karboksiryhmä.

Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä Z on suolan muodossa oleva karboksiryhmä, voi kyseessä olla joko orgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen kanssa muodostunut suola, mielellään alkalimetallisuola.

Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä Z on esteröity karboksiryhmä, esteri voi olla esim. a.lkyy 1 ies te ri , mielellään C -Cg-alkoksikarbonyy1iryhmä, varsinkin metoksi- tai etoksi-karbonyyliryhmä.

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on esteröity karboksyy-liryhmä, voidaan pelkistää kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on OH, esim. käyttämällä natriumboorihydridiä pelkistimena 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa tai näistä jonkun liuottimen ja veden seoksessa seossuhteen riippuessa lähtöaineen liukoisuudesta, ja mainittu pelkistys voidaan myös suorittaa esim. käyttämällä 1itiumalumiinihydridiä inertissä liuottimessa, kuten vedettömässä tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka kummassakin tapauksessa on noin 0°C:n ja liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilan välillä, reaktioajan ollessa alueella noin 30 minuuttia - 24 tuntia.

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on vapaa karboksyyli-ryhmä, voidaan pelkistää kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on OH, mielellään käyttämällä 1itiuma1umiinihydridiä liuottimessa, kuten vedettömässä etyylieetterissä, vedettö- 5 73210 massa diety1eenig lyko 1idimetyy1ieetterissä , vedettömässä tetrahydrofuraanissa tai näiden seoksessa, tai käyttämällä esivalmistettuja liuoksia, jotka sisältävät boorihydridiä edellämainitussa vedettömässä 1iuottimessa, tai boorihydri-dillä, joka on valmistettu in situ reaktio 1iuoksessa nat-riumboorihydridistä ja booritrifluoridista, mielellään di- ety1eeniglyko1idimetyy1iee11erissä , lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja liuottimen palautusjäähdytys 1ämpöti1an välillä, reaktioajan ollessa alueella noin 30 minuuttia - 12 tuntia.

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on suolan muodossa oleva karboksiryhma, voidaan pelkistää kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on OH, mielellään analogisesti niiden olosuhteiden kanssa, joita käytetään pelkistettäessä kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on vapaa karboksiryhmä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on -OM, jossa M on kationi, esim. a1kaiimeta 11 ikätioni, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa X on -OH, käsittelemällä sopivalla vahvalla emäksellä, esim. nat-riumamidilla tai ka 1iumamidi1la, tai käsittelemällä alkali-metalli hydr i d i 11 ä , mielellään natriumhydridi1lä, olosuhteissa, joita tavallisesti käytetään orgaanisessa kemiassa tämäntyyppisissä reaktioissa.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on halogeeni, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa X on -OH, tunnetuilla menetelmillä, esim. käsittelemällä tionyy1ik 1oridi1la (SOCl^) tavallisilla orgaanisen kemian menetelmillä, mahdollisesti sopivan katalyytin, kuten sinkkikloridin, läsnäollessa, tai käsittelemällä tionyyli-kloridilla tai oksaalihapon dikloridilla dimetyy1iformami-dissa Vi 1smeier-reagenssin muodostumisen kautta.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on alkoholin reak-: tiivisen esterin tähde, esim. -0-mesyyli tai -0-tosyyli, 73210 voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa X on -OH, tunnetuilla menetelmillä, esim. käsittelemällä sopivalla asyy1ihalogenidi11 a, mielellään kloridilla, esim. p-tolueenisulfonyy1ikloridi11a tai metaa-nisu1 fonyy1ikloridi1la, ja toimimalla esim. vedettömässä pyridiinissä huoneenlämpötilassa.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja [niitä on kuvattu esim. julkaisussa J.Org.Chem. 26 (3), 2 3 56 (1960 )J

ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä, esim. edellä mainitun viitteen mukaisesti.

Myös kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja [[niitä on kuvattu esim. julkaisussa European Journal Medicine Chemis-try-Chimica Therapeutica; 1_5, 157 (1980)1 ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. mainitun viitteen mukaisesti .

Sekä US-patenttijulkaisussa 4 002 750, joka koskee karbok-syy1ipyratsiini-4-oksidijohdannais ia, että US-patenttijul- kaisussa 4 267 327, joka koskee pyratsiini-4-oksidin hydrok-simetyy1ijohdannaisia, on esitetty yhdisteitä, jotka vaikuttavat 1ipidipitoisuutta alentavasti vastaten tässä suhteessa keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä, kuten jäljempänä lähemmin selostetaan. Kuitenkaan mainituista julkaisuista tunnettujen yhdisteiden teho ei ole sitä luokkaa, mihin päästään keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä. Viimeksi mainitut muodostavat täten terapeuttisen vaikutuksensa suhteen selvän edistysaskeleen sekä pyratsii-ni-N-oksidijohdannaisten kehittelyn lähtökohtana olleiden, US-paten11iju1 kaisun 4 002 750 mukaisten yhdisteiden suhteen että niistä kehiteltyjen US-paten11ijulkais un 4 267 327 mukaisten yhdisteiden suhteen, kuten jäljempänä esitetyistä farmakologisista koetuloksista ilmenee.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä 1ipidipitoisuutta alentava vaikutus, varsinkin antilipolyyttinen vaikutus 7 73210 (plasman vapaiden rasvahappojen määrä laskee), triglyseridi-pitoisuutta, kolesterolipitoisuutta ja plasman fosfolipidi-pitoisuutta alentava vaikutus. Keksinnön mukaisten yhdisteiden edellä mainitut aktiivisuudet arvioitiin viiden, kuuden tai kahdentoista koiraspuo1isen OFA-Ico: SD (IOPS Caw)-rotan muodostamilla ryhmillä, joiden rotat painoivat keskimäärin 180 g, ja joiden oli annettu paastota 18 tuntia antamalla vain vettä ad libitum.

(r)

Kokeiltavat yhdisteet suspendoiti in Methoce r-'- liuoksen (0,5 % tislatussa vedessä) ja annettiin mahaputken kautta annoksina, joiden suuruus oli alueella 1-50 mg ruumiinpainon kiloa kohti ja tilavuus 0,5 ml ruumiinpainon 100 g kohti.

Eläimet surmattiin ajankohtina, jotka olivat alueella 1.-7. tuntia käsittelystä.

Jokaisena koeaikana oli tarjolla myös eläinryhmät (verrokit), joille oli'annettu vain suspendointiainetta. Mainittuina aikoina käsitellyt eläimet ja verrokit surmattiin ja veri kerättiin talteen.

Verinäytteistä sentrifugoimalla saadusta plasmasta, johon oli lisätty fysiologista suolaliuosta, jossa oli 1 % hepa-riinina, (0,1 mk/5 ml verta) mitattiin seuraavat aineet: a) Vapaat rasvahapot: menetelmällä, jonka Dole on modifioi nut Troutin menetelmästä; Dole, V.P., Clin.Invest. 35, 150 (1956); Trout, D.L., J.Lip.Res., 1, 199, (1960).

b) Triglyseridi t: menetelmällä Mendez, J., Clin.Chem., 2_1 N.6, 768, 1975).

c) Kokonaiskolesterolimäärä : menetelmällä Älläin, C. et ai., Clin.Chem., 20, 479 (1974).

d) Fosfolipidit: menetelmällä Takayama, M., C1in.Chim . Ac ta, 79, 93 (1977).

: Varsinkin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidin, koodi FCE 21990, vaikutusta tutkittiin vertaamalla 2-hydrok- 8

7321 O

s imetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksid in, koodi K 10603, vaikutukseen, joka on aktiivisin US-patenttijulkaisussa 4 267 327 (taulukko 1) kuvatuista yhdisteistä.

Mainittu aktiivisuus määritettiin edellä kuvatuilla menetelmillä. Tässä tutkimuksessa käytettiin 108 kpl PFA-Ico: SD

(I0PS Caw)-rottia (koiraspuolisiä).

Kumpaakin yhdistettä annettiin suun kautta yksi annos, jonka suuruus oli 50 mg/kg per os.

Eläimistä otettiin verinäytteet 120 minuutin, 180 minuutin, 300 minuutin ja 360 minuutin kuluttua tämän yhden annoksen antamisesta. Kuusi eläintä surmattiin kussakin käsittelyssä 120 minuutin ja 180 minuutin kohdalla ja 12 eläintä 300 ja 360 minuutin kohdalla. Vapaiden rasvahappojen pitoisuus (FFA) määritettiin p1asmanäytteistä.

Jokaisen ajankohdan ja käsittelyn FFA-arvot analysoitiin tilastollisesti seuraavasti: laskettiin keskimääräiset poik keamat ja keskipoikkeamat ja suoritettiin varianssianalyysi (Winner, B.J. "Statistical Principles in Experimental Design" - Hill Book Company, London, San Francisco, Toronto, New York - 1962, ss. 56-62) käyttämällä täysin satunnaisiksi suunniteltuja kokeita ja lopuksi suorittamalla Dunnett-koe (Biometrics, 20, 482, 1964)) jokaiselle verrokkiryhmän ja kahden käsittelyn ryhmän väliselle vertailulle (taulukko 2).

Suppeussyistä ei tässä esitetä varianssianalyysitu1oksia.

120 min. ja 180 min. koeyhdisteen antamisen jälkeen laskettujen FFA-keskiarvojen, jotka oli saatu ro11aryhmi11 e, joille oli annettu yhdistettä FCE 21990 tai yhdistettä K 10603, Dunnett-koe osoitti eroavan erittäin merkitsevässä määrin ( P = <0 ,01) vastaavista verrokkiryhmän arvoista niin, että edelliset ovat matalampia kuin jälkimmäiset.

7321 0

Ajankohtana 300 min. saadut kahden käsitellyn ryhmän keskiarvot erosivat taas kumpikin vastaavasta verrokkiryhmän keskiarvosta niin, että edelliset olivat matalampia kuin jälkimmäinen. Tämä ero on merkitsevä (p=^0,05) ryhmällä, jolle annettiin yhdistettä K 10603, ja erittäin merkitsevä (p=40,01) ryhmällä, jolle annettiin yhdistettä FCE 21990.

Ajankohtana 360 min. saadun ryhmän, jolle oli annettu yhdistettä FCE 21990, keskiarvo erosi jälleen erittäin merkitsevällä tavalla (p = 4.0,01) verrokkiryhmän keskiarvosta, joista edellinen oli matalampi kuin jälkimmäinen.

Sen ryhmän keskiarvo, jolle oli annettu yhdistettä K 10603, ei eronnut verrokkiryhmän keskiarvosta.

Näin ollen voidaan vetää se johtopäätös, että yhdisteen FCE 21990 antilipolyyttinen aktiivisuus pysyy korkeana ajankohtaan 360 min. asti, ja itse asiassa tänä näytteenottoai-kana on tällä yhdisteellä käsiteltyjen eläinten FFA-tasojen keskiarvo alempi kuin verrokkien vastaava arvo, merkitsevyystason ollessa p=^0,01.

Yhdisteen K 10603 antilipolyyttinen aktiivisuus kestää lyhyempään, sillä ajankohtana 300 min. on tämän yhdisteen antamisen jälkeen FFA-arvojen keskiarvo alempi kuin verrokkien keskiarvo, merkitsevyystason ollessa p=C0,05. Ajankohtana 360 min. saatu yhdisteen K 10603 antamisen jälkeinen FFA-arvojen keskiarvo ei eroa verrokkien keskiarvosta, mikä merkitsee sitä, että antilipolyyttinen vaikutus on lakannut.

Kun annetaan hoitoa antilipolyyttisi1lä aineilla, on erittäin tärkeätä, että niiden vaikutus ulottuu mahdollisimman pitkälle ajalle, ja edellä esitetyt koetulokset osoittavat selvästi edistyksen, joka yhdisteeseen FCE 21990 tässä suhteessa 1i i t tyy.

10 7321 0 TAULUKKO 1 - Plasman vapaiden rasvahappojen pitoisuudet (FFA mol %) rotissa eri ajankohtina (min) käsittelyn j aikeen.

.1 ------- ...........- ....... .......... ............ ..... 1 -~1 Käsittely Annos FFA umal % keskiarvo + keskipoikkeamat mg/kg per os 120 ' 180 '__300 1__360 '_ verrokit(X) - 57,5 + 5,9 62,8 + 4,4 66,6 + 3,2 71,7 + 5,2 FCE 21990 50 15,0_2,3 17,3_1,1 39,3_3,6 39,2_5,2 K 10603 50 13,7_1,2 17,7_2,6 50,9_6,2 77,5_6,9 n = 6__n =6_ n = 12__n = 1 2_ (X) Methocel, 0,5 % tislatussa vedessä, 5 ml/kg per os n = eläinten lukumäärä kussakin käsittelyssä.

TAULUKKO 2 - Dunnet-kokeen tulokset taulukossa 1 esitetyille FF A-arvoilie.

Näytteenotto- ajankohta Verrokit Tulos (min)_________

120' verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS

__verrokit K 10603 50 mg/kg per os HS

180' verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS

__verrokit K 10603 50 mg/kg per os HS

300’ verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS

_verrokit K 10603 50 mg/kg per os S

360’ verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS

_- verrokit K 10603 50 mg/kg per osj NS

NS = ei merkitsevä (p 0,05) S = merkitsevä (p 0,05) HS = erittäin merkitsevä (p 0,01)

Hyvän 1ipidipitoisuutta madaltavan vaikutuksensa vuoksi nämä uudet yhdisteet ovat hyödyllisiä primääristen ja sekundääristen hyperlipideemioiden hoidossa.

11

7321 O

Varsinkin anti1ipolyyttisen vaikutuksensa ansiosta ne voivat vähentää kammiorytmihäiriöitä infarktipotilailla (.Rowe H.J., 1975, Lancet 1, 295).

Ne voidaan antaa eri annosmuodoissa, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai kaivopäällys te isinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, peräaukon kautta peräpuikkoina, ruuansulatuskanavan u1kopuo1isesti esim. lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisinä injektioina tai infuusioila.

Annoksen suuruus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta ja antotavasta, ja esim. aikuisella suun kautta annettavaksi tarkoitettu annos voi olla noin 50-150 mg annos 1-3 kertaa vuorokaudessa, mielellään 50-100 mg annos 1-3 kertaa vuorokaudessa .

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys havaittiin niin vähäiseksi, että niitä voidaan käyttää turvallisesti hoitotarkoituksiin . Myrkyllisyys arvioitiin seuraaval-la tavalla ( suuntaa-antava akuutti toksisuus, so. LD^^). Hiirille, joita oli pidetty 9 tuntia ilman ravintoa, annettiin suun kautta määrältään nousevat annokset ja sen jälkeen niitä pidettiin häkeissä ja syötettiin normaalisti ja LD todettiin seitsemäntenä päivänä käsittelyn jälkeen.

Saatiin esim. seuraavat tulokset: 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi: LD 800 mg/kg

DU

2-etoksimetyyli-5metyy1ipyratsiini-4-oksidi: LD^ 800 mg/kg Tämä keksintö sisältää myös farmaseuttiset seokset, joissa on kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka voi haluttaessa olla missä tahansa isomeerisessä muodossa, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta (joka voi olla kantaja-aine tai laimennusaine ) .

12 7321 0

Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistetaan yleensä tavallisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.

Esimerkiksi suun kautta annettavat muodot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää 1 aimennusaineita, kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, mais sitärkkelys ta tai perunatärkkelystä, 1iukuaineita, kuten piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyety1eeniglyko1eja, sideaineita, kuten tärkkelyksiä, arabikumeja, liivatetta, metyyliselluioosaa, karboksi-metyy1ise11uloosaa tai polyvinyy1ipyrrolidonia, hajoitusai-neita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelysglykolaattia, poreiluseoksia, väriaineita, makeutusaineita, kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polyor-baatteja tai 1auryy1isulfaatteja, ja yleisesti ottaen my r k-kyvaikutuksettomia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa seoksissa. Mainittuja farmaseuttisia valmisteita voidaan tehdä tunnetulla tavalla esim. sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoi-malla, sokeripäällystys- tai ka 1vopäällystysmenete lmi11ä. Suun kautta annettavat nestemäiset dispersiot voivat olla esim. liuoksina, siirappeina, emulsioina tai suspensioina. Suun kautta annettaviksi tarkoitetut liuokset voivat sisältää kantaja-aineena vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi, tai jotka metaboloituvat vain pieniksi määriksi glukoosia, kuten sorbitoli.

Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantaja-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyy-1ise 1lu1oosaa , karboksimetyy1ise 11uloosaa tai po 1 yvinyy1ia 1-koholia.

Lihaksensisäisesti annettavat ruiskeet voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyyliole-aattia, glygoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa 7321 0 sopivan määrän 1idokaiinihydrokloridia. Laskimonsisäisinä ruiskeina tai infuusioina annettavat liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esim. steriiliä vettä tai ne voivat mielellään olla steriilejä isotoonisia veteen tehtyjä suolaliuoksia.

Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten kaakaovoi-ta, polyetyleeniglygolia, polyoksietyleenisorbitaanirasva-happoesteri pinta-aktiivista ainetta tai Lesitiiniä.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Yhdisteiden IR-spektri mitattiin kiinteässä faasissa (KBr) tai NujOlissa tai sopivaan liuottimeen, kuten CHCl^, liuotettuna käyttämällä Perkin-Elmer 125-spektrofotometriä.

NMR-spektrit mitattiin mieluimmin dimetyylisulfoksidi-d^:een o tai CDCl^een tehdyssä liuoksessa käyttämällä 90 Mhertsin Bunker HFX-1aitetta.

Rj.-arvot määritettiin ohutkerroskromatografisesti käyttövalmiilla si1ikagee1ilevyi1lä, joiden päällysteen paksuus oli 0,25 mm.

ESIMERKKI 1 2-metoksimetyyli-5-me tyy1ipyrats iini-4-oksidi

Liuokseen, jossa oli 2-hydroksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (2,1 g) vedettömässä dimetyy1iformamidissa (10 ml), lisättiin suspensio, jossa oli natriumhydridiä (0,4 g) vedettömässä dimetyy1iformamidissa (5 ml).

Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes ve-dynmuodostus lakkasi, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä liuos, jossa oli metyylijodidia (2,5 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (10 ml).

14 7321 0

Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, r e a k -tioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veteen (50 ml) ja uutettiin useaan kertaan dietyylieet-terillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kun jäännös käsiteltiin n-pentaanil-la, saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (1,6 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 69-72°C.

Analyysi: Löydetty; C 53.92; H 6.52; N 17.92

Laskettu C?H10N 02: C 54.53; H 6.54; N 13.17 T.L.C. (dietyyiieetteri : metanoli) - 180 : 20) 8^. = 0,31 I .R.(CHC1 ) ^3120 cm 1 (C-H aromaattisia) V3080 cm -^2940 cm-1 (C-H alifaattisia) 2900 cm'1 2830 cm-1 J1600 cm-1 (C = C, C = N) ^1520 cm-1 -31310 cm-1 (N—>0) n.M.R.(CDC1 ): ppm 2.48 (s; 3H; CH3-C=) 3.52 (s; 3H; -0-CH ) 4.58 (s; 2H; -CH2-0-CH3) 8.32 (s; 1H; =N-CH=) 8.44 (s; 1H; -CH=N~)

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla: 2-etoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi (puolikiinteä öljy)

Analyysi: Löydetty: C 56.54; H 7.06; N 16.21

Laskettu CoH.,„No0-: C 57.13; H 7.19; N 16.65 o 12 d d 15 7321 0 T.L.C.:(CDC13): p.p.m. 1.27 (t; 3H; -CH2~CH3) 2.47 (laaja s; 3H; CH3~C=) 3.65 (q; 2H; -CH2-CH3) 4.60 (laaja s; 2H; =C-CH-0-) 0 t 8.28 (laaja s; 1H, =N-CH=J 8.40 ( laaja s; 1H; CH=N-) I .R. (CHC1 ) : 4)2930 cm'1 -1 -52870 cm 4)1600 cm"1 (C = C, C = N) •41515 cm 1 -41 305 cm-1 (Ν-*0) -51110 cm-1 (C-O-C) 2-etoksimetyyli-5-n-propyylipyratsiini-4-oksidi (puolikiin-teä öljy)

Analyysi : Löydetty: C 60.59; H 8.07; N 14.11

Laskettu c10Hi6N2°2: C 61,20; H 8-21· N l4·27 I.R. (CHC1 ): *5 2940 cm-1 (C-H a 1 i f aa 11 i s i a ) : 3 -1 42900 cm •4 2830 cm-1 •41600 cm"*1 (C = C ; C = N) : -41515 cm_1 : -41305 cm-1 (N-*0) 2-n-propyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-isopropyy1ioksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi, 2-n-butyy1ioks i me tyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-tert.-butyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-pentyylioksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi ja 2-n-heksyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi.

7321 O

16 ESIMERKKI 2 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi 2-hydroksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (3,5 g) liuotettiin sekoituksen alaisena liuokseen, jossa oli 8 ml tio-nyylikloridia 20 ml:ssa kuivaa bentseeniä, joka sisälsi 0,5 g sinkkikloridia, ja lämpötila pidettiin alle 3 00 C:s s a. Reaktioseosta lämmitettiin varovasti 3 tuntia 60°C;ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, öljymäir.en jäännös liuotettiin natriummetoksidin metyylialkoholiliuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 0,6 g natriumia 30 ml:aan metyylialkoholia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 4 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin veteen ja pestiin useaan kertaan etyy1ieetteri1lä. Kun orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin pentaanilla, saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (1,5 g), sp. 69-72 0 C.

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla: 2-etoksimetyyli-5-n-propyylipyratsiini-4-oksidi, 2-etoksimetyyli-5-n-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-propyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-isopropyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-butyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-tert.-butyy1ioks ime tyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-pentyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, ja 2-n-heksyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi.

ESIMERKKI 3 2-etoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi

Seosta, jossa oli 2-etoksimetyy 1 i-5-metyy1ipyratsiin ia 17 73210 (1,0 g) (J.O.C. 26 (3), 2356 (1960)), 36 % w/v ( paino/ti1av) vetyperoksidia (0,7 ml) ja jääetikkaa (2,15 ml), kuumennettiin 5 tuntia 60°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin 0,7 ml 36 % (paino/tilav) vetyperoksidia ja reaktioseosta kuumennettiin 5 tuntia.

Liuos väkevöitiin noin kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan alipaineessa ja laimennettiin yhtä suurella määrällä kylmää vettä.

Liuos tehtiin emäksiseksi 20 % natriumhydroksidi1iuoks e 11 a ja uutettiin kloroformilla.

Kun yhdistetyt uutteet kuivattiin, liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin py1väskromatografises-ti käyttämällä eluenttina etanolin ja metanolin seosta (190:5), saatiin 2-etoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksi-dia (puolikiinteä öljy).

Analyys i: Löydetty: C 56.80; H 6.95; N 16.35

Laskettu CH.N O : C 57.13; H 7.19; N 16.65 o 1 2 2

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla: 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-propyy1i oks i me tyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-isopropyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-butyylioksimetyyli-5-me tyy1ipyratsiini-4-oksidi, 2-tert.-butyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-pentyylioks imetyy1i-5-metyy1ipyratsi ini-4-oksidi ja 2-n-heksyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi.

Esimerkissä 1 ja 2 käytettäviksi sopivat lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavien esimerkkien mukaisesti.

18 . Λ

7321 O

ESIMERKKI 4 2-hydroksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi

Liuos, jossa oli 2-karbometoksi-5-metyy1ipyratsiini-4-oksi-dia (6,3 g) veden (50 ml) ja metyylialkoholin (25 ml) seoksessa, jäähdytettiin alueelle 0-5°C, ja sekoituksen alaisena pitämällä lämpötilaa alle 10°C:ssa lisättiin pienissä erissä natriumboorihydridiä (4,25 g). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös uutettiin useita kertoja metano-lilia kuumennuksen alaisena. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitettiin kloroformiin ja suodatettiin.

Kun kloroformiuutteet ensin kuivattiin ja sitten haihdutettiin kuiviin, saatiin 4 g (76 %) 2-hydroksimetyy 1 i-5-metyyli pyratsiini-4-oksidia, sp. 110-111°C.

Analyysi: Löydetty: C 51.37; H 5.76; N 19.94

Laskettu C„HQN„0„: C 51.42; H 5,75; N 19.99 O o 2 2 T.L.C.: liikkuva faasi: CHC1 : CH OH = 170:30 O o

Rf = 0.38 N.M.R (CDC1 ) ppm: (2.42 3H s) (4.36 1H leveä kaista) (4.74 2H s) (8.3 1H s) (8.38 1H s) Lähtöaineena käytetty 2-karbometoksi-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi valmistettiin 83 % saannolla 2-karboksi-5-metyylipy-ratsiini-4-oksidista, jota palautusjäähdytettiin 12 tuntia vedettömässä metanolissa boorifluoridieetteraatin, sp. 146-148°C, läsnäollessa.

19 7321 0

Analyysi : Löydetty: C 49.91; H 4.82; 16.58

Laskettu C_H_Nn0o: C 50.00; H 4.80; 16.65 / o d 3 T.L.C.: liikkuva faasi: CHC13: CH30H: NH^OH = 190:10:0.5 R f = 0.61 ESIMERKKI 5 2-hydroksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi

Liuokseen, jossa oli 2-karboksi-5-metyylipyratsiini-4-oksi-dia (1,5 g) di etyyliglyko1idimetyylieetterissä (80 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä 0°C:ssa 30 ml diboraanin 1 M tet-rahydrofuraaniliuosta. Reaktioseokseen, jota oli pidetty 3 tuntia 0°C:ssa ja 1 tunti huoneenlämpötilassa, lisättiin varovaisesti etanolia (50 ml) ja sen jälkeen ka1iumhydroksi-din 0,5 M alkohol i 1 iuosta (25 ml). Kun näin saatu liuos haihdutettiin alipaineessa, jäännös sekoitettiin kloroformiin ja ja haihdutettiin kuiviin, saatiin 1,2 g 2-hydroksi-metyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidia ESIMERKKI 6 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiinia [j.0.C. 26 (3), 2356, (1960)J (1,0 g) lämmitettiin yhdessä 36 % w/v vetyperoksidin (20 ml) ja malei inihapon (1 g) kanssa 60°C:ssa 5 tunnin ajan.

Liuos tehtiin emäksiseksi 20 % natriumhydroksidi11 a ja uutettiin kloroformilla.

Toisiinsa yhdistetyt uutteet kuivattiin, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografiapyl-väässä käyttäen eluenttina seosta Et30:M'60H = 190:5, jolloin 20 7321 0 saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi a , sp. 69-71° C .

ESIMERKKI 7 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsi ini-4-oksidi

Liuosta, joka sisälsi 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiinia (1 g) ja monoperftaalihappoa (1,3 g) etyyliasetaatissa (20 ml), kuumennettiin 3 tunnin ajan palautus jäähdytystä käyttäen.

Liuos pestiin 10 % natriumkarbonaatti 1iuokse1la ja kuivattiin Na^SO^:11a.

Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografi-sesti si 1ikageelissä (eluenttina seos Et^O:MeOH = 95:5), jolloin saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (0,7 g), sp. 69-72 0 C.

ESIMERKKI 8 2-metoks imetyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiinin (1 g), natriumvolfra-maattidihydraatin (Na^WO^. 2^0) (0,2 g) ja 36 % w/v vetype roksidin (8 ml) seosta lämmitettiin 40°C:ssa 5 tunnin ajan.

Seos kaadettiin veteen, siihen lisättiin natriumkarbonaattia ja se uutettiin mety1eenikloridi 11 a.

Orgaaninen liuos, joka oli kuivattu Na^O^illa haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin N-heksaanista kiteyttämällä 0,5 g 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksid ia, sp.

68-71°C.

Claims

21 7321 0
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien pyratsiini-4-oksidin 2-alkoksimetyylijohdannaisten valmistamiseksi O T I (i) H ^N^ CH2-0-R3 jossa kaavassa ryhmä R. on C -C -alkyyliryhmä, ja ryhmä R Ilo 3 on C -C -alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että 1 6 a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan 0 : ΤΎ c H 2-x kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Y - r3 (III) joissa kaavoissa ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja toinen ryhmistä X ja Y on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde ja toinen on ryhmä -OM, jossa M on vety tai kationi , tai b) hapetetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste O 22 7 3 2 1 0 (IV) H « CH2-0-R3 jossa Rg on edellä määritelty, niin, että saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R^ on metyyli ja R3 on edellä määritelty .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 2-metoksimetyyli-5-me-tyylipyratsiini-4-oksidi. 23 7321 0
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande pyrazin-4-oxid-2-alkoximetylderivat enligt formeln (1) O T I (I) CH2-0-R3 i vilken formel grupp R, är C -C -alkylgrupp och grupp R_ är 116 3 C,-C -alkylgrupp, kännetecknat därav att 1 o a) en förening enligt formeln (II) O ΤΎ -X bringas att reagera med en förening enligt formeln (III) Y - R3 (III) i vilka formler R och R3 är de ovan anförda och en av grup-perna X och Y är halogen eller en rest av reaktiv ester av en alkohol och den andra är gruppen -OM, väri M är väte eller en katjon, eller b) en förening enligt formeln (IV)